全 文 ：#药事管理#
新旧法规中有关中药新药药理毒理方面要求之比较
黄芳华t 3 o李建荣u
kt q国家食品药品监督管理局 药品审评中心 o北京 tsssv{ ~
u q中国中医研究院 中药研究所 o北京 tsszssl
≈摘要 结合中药新药审评的工作实际 o浅谈个人工作体会 o比较新 !旧药品注册管理法规在中药新药药理和
毒理学研究方面的变化 ∀
≈关键词 新法规 ~中药新药 ~药理 ~毒理
≈中图分类号 u{{ ~ u{x ≈文献标识码 ≈文章编号 tsst2xvsukusswlsv2su{w2sw
5药品注册管理办法6k试行l已于 ussu年 tu月 t日开始
实施 o新法规的实施对新药的审评人员和研究人员都提出了
新的要求 o如何理解法规的精神实质 o对我们的工作有着重
要的意义 ∀现就正文和附件中有关中药药理毒理方面的内
容 o结合新旧法规的变化 o谈一下个人的认识和体会 ∀
1 正文部分对药理毒理方面的要求
新办法在原新药审批办法k规定 / 从事安全性研究的实
验室应符合国家药品监督管理局 °的相应要求 o实验动物
应符合国家药品监督管理局的有关要求 o以保证各项实验的
科学性和实验结果的可靠性0l 的基础上 o对临床前安全性
评价再次进行了规范 ∀新办法第 tz条要求 / 药物临床前研
究必须执行有关管理规定 o其中安全性评价必须执行5药物
非临床研究质量管理规范60 ∀从目前新药申报资料中可看
出 o现在从事中药新药药理毒理试验研究单位的水平参差不
齐 ∀为最大限度的保障药品的安全和有效 o提高试验单位的
研究水平至关重要 ∀只有通过科学 !规范的试验 o才能客观 !
真实地说明药品的安全性和有效性 o才能提高我国中药新药
的研制水平 ∀
第 uu条中规定 }国家药监局和省 !自治区 !直辖市药监
局根据需要对研究情况进行核查 o可要求申请人或者承担试
验的药物研究机构按照其申报资料的项目 !方法和数据进行
重复试验 o并派员现场考察试验过程 ~也可以委托药品检验
所或者其他药物研究机构进行重复试验 ∀此条规定明确了
可要求对申报品种进行重复试验 o对药品的安全 !有效 !质量
可控提供了进一步的保障 ∀
2 附件k一l新旧法规中药理毒理方面的比较
2 q1 申报资料项目的变化
与原新药审批办法比 o新的注册管理办法k以下简称新
办法l中增加了药理毒理综述资料 o并在长期毒性资料后增
加了依赖性资料 o增加了过敏性 !溶血性 !局部刺激性等及与
局部 !全身给药的特殊安全性资料 !药代动力学资料等的资
料要求k表 tl ∀
表 t 申报资料项目的比较
新药审批办法 药品注册管理办法
t|药理毒理研究资料综述
tv主要药效学试验资料及文献资料 us主要药效学试验资料及文献资料
tw一般药理学试验资料及文献资料 ut一般药理学试验资料及文献资料
tx急性毒性试验资料及文献资料 uu急性毒性试验资料及文献资料
ty长期毒性试验资料及文献资料 uv长期毒性试验资料及文献资料 ~依赖性试验资料及文献资料
uw过敏性k局部 !全身和光敏毒性l !溶血性和局部k血管 !皮肤 !黏膜 !肌肉等l刺激性等主要
与局部 !全身给药的特殊安全性试验资料和文献资料
tz致突变试验资料及文献资料 ux致突变试验资料及文献资料
t{生殖毒性试验资料及文献资料 uy生殖毒性试验资料及文献资料
t|致癌试验资料及文献资料 uz致癌试验资料及文献资料
u{药代动力学试验资料及文献资料
≈收稿日期 ussv2tu2sw
≈通讯作者 3 黄芳华 oר¯ }kstsly{x{xxyy o ∞2°¤¬¯}«©«u ¶¬±¤q
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2 q2 对不同申报类别的药理毒理资料要求
原新药审评办法将新药分为 x类 o新办法将中药 !天然
药物的要求进行了统一 o并将已有国家标准的药品亦放入其
中 o将中药 !天然药物分为了 tt项 o其中注册分类 t ∗ ts的品
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第 u|卷第 v期
ussw年 v月
中 国 中 药 杂 志
Χηινα ϑουρναλ οφ Χηινεσε Ματερια Μεδιχα
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种为新药 o注册分类 tt的品种为已有国家标准的药品 ∀
原办法中将中药材及中药制剂分开 o有不同的要求 o新
注册办法将两者的要求统一 ∀现结合新旧法规类别的变化 o
对药理毒理方面的要求对比如下 }
2 q2 q1 注册分类第 t项/未在国内上市销售的中药 !天然药
物中提取的有效成分及其制剂0
相当于原新药第一类中的/中药材中提取的有效成分及
其制剂 !复方中提取的有效成分0 ∀药理毒理方面要求基本
未变 o需提供所有的资料项目 ∀作为中药一类新药 o因其有
效成分基本清楚 o已达到相当纯度k单一成分的含量应当占
总提取物的 |s h以上l o药理毒理基本要求同化学一类药的
要求 o需提供主要药效学 !一般药理学 !急性毒性 !长期毒性 !
特殊毒性k致突变 !生殖毒性 !致癌试验l !药代动力学试验资
料及文献资料 ∀
随着科技水平的发展 o现代生产工艺如提取 !分离 !纯
化 !分析检测手段和设备的不断进步 o由有效成分组成的制
剂日趋成为新药研究的热点 ∀在此种情况下 o我们应日益完
善对该类药的相关技术要求 o为该类药物的研发和审评提供
相应的依据 ∀另外 o该类药物的正确发展方向也极其重要 o
这是我们和各研发机构需要共同关注和探讨的问题 ∀因为
该类药物需耗费较大量的中药资源 o而且成本较其他类中药
新药昂贵 o因而如何开发出确实安全有效 o并具有治疗特色
的一类新药是首先应考虑的问题 o因此 o该类新药的开发应
综合考虑多方面的因素 ∀
2 q2 q2 注册分类第 u项/未在国内上市销售的来源于植物 !
动物 !矿物等药用物质制成的制剂0
由原新药第一类 / 新发现的中药材及其制剂0而来 ∀制
剂方面药理毒理要求基本未变 o需提供所有的资料项目k与
第 t项有效成分及其制剂不同之处是无需提供药代动力学
资料l ∀
2 q2 q3 注册分类第 v项/中药材的代用品0
由原第一类第一项 /中药材的人工制成品0与原新药第
二类中第三项/中药材以人工方法在动物体内的制取物及其
制剂0归并改变而成 ∀
原/中药材的人工制成品0按原一类药的要求 o需提供主
要药效 !一般药理 !急毒 !长毒 !三致试验资料及文献资料 o而
/中药材以人工方法在动物体内的制取物及其制剂0按原二
类药的要求 o需提供主要药效 !一般药理 !急毒 !长毒资料 o无
须提供三致试验资料 ∀
新办法将其统一为 }若该代用品未被法定标准收载 o则
按注册分类第 u项的要求提供申报资料k药理毒理全套资料
即包括三致试验资料l外 o还应当与被替代药材进行药效 !毒
理的对比试验 o并通过相关制剂进行临床等效性研究 ~中药
材的代用品如果已被法定标准收载 o应当通过相关制剂进行
临床等效性研究 ∀中药材的代用品获得批准后 o申请使用该
代用品的制剂应当按补充申请办理 o但应严格限定在被批准
的可替代的功能范围内 ∀如果代用品为单一成分 o应当提供
动物药代动力学试验资料及文献资料 ∀
现方法中对代用品的使用范围进行了限定 o仅可用于被
批准的可替代的功能范围 ∀另一方面 o对来源进行了限定 o
若未被法定标准进行收载 o则药理毒理方面要求相应提高 o
需按注册分类第 u项的要求提供申报资料k以下有效部位制
成的制剂及复方制剂亦有同类要求l o加强了对无法定标准
的药材的管理 ∀
2 q2 q4 注册分类第 w项/未在国内上市销售的中药材新的药
用部位制成的制剂0
相当于原新药第二类中的/中药材新的药用部位及其制
剂0 ∀前者是指具有法定标准的中药材原动 !植物新的药用
部位制成的制剂 ∀原办法要求提供主要药效学 !一般药理
学 !急毒 !长毒试验资料 o现新办法除以上四项外 o还需提供
三致试验资料及文献资料 ∀
2 q2 q5 注册分类第 x项/未在国内上市销售的从中药 !天然
药物中提取的有效部位制成的制剂0
由原新药第二类中的 /中药材 !天然药物中提取的有效
部位及其制剂0 !/复方中提取的有效部位群0归并而来 ∀药
理毒理方面基本要求未变 o要求提供主要药效学 !一般药理
学 !急毒 !长毒试验资料 o但若其中有没有法定标准的中药
材 !天然药物 o则还需提供三致试验资料及文献资料 ∀
2 q2 q6 注册分类第 y项/未在国内上市销售的由中药 !天然
药物制成的复方制剂0
由原新药第三类中的 /新的中药复方制剂0 !/ 以中药疗
效为主的中药和化学药品的复方制剂0改变而来 ∀现法规中
将复方制剂分为三种情况 }传统中药复方制剂 !现代中药复
方制剂 !天然药物复方制剂 ∀
根据不同的情况 o如处方的来源 !方中药材的应用情况 !
处方的理论基础 !适应症的不同 o药理毒理方面有不同的要
求k表 ul ∀
传统中药复方制剂 o处方 !工艺 !功能主治都是传统的 o
而且处方中药材必须具有法定标准 o并且该主治病证在国家
中成药标准中没有收载 ∀
现代中药复方制剂的药理毒理要求与原来的中药三类
新药的要求有着相似之处 ∀一般情况下 o需进行主要药效
学 !急性毒性试验和长期毒性试验 o但若处方中有无法定标
准的药用物质或含天然药物 !有效成分 !化学药品 o药理毒理
方面要求相应提高 ∀
较之旧法规 o复方制剂中加入了天然药物复方制剂一
项 o这类药与前二种中药复方制剂相比 o脱离了中医药的理
论基础 o故药理毒理方面要求相对较高 o需提供药理毒理相
互影响研究 o即拆方研究 ∀故若方中药味较多 o相互影响研
究则是一个比较繁杂的过程 ∀
2 q2 q7 注册分类第 z项/未在国内上市销售的由中药 !天然
药物制成的制剂0
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第 u|卷第 v期
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表 u 注册分类第 y项技术要求的比较
传统中药复方制剂 现代中药复方制剂 天然药物复方制剂
处方来 传统处方 传统处方 非传统处方
源或基础
工艺 传统工艺 传统或非传统工艺 非传统工艺
功能主治 传统功能主治 传统功能主治或西医病症 西医病症
药理毒
理要求
一般情况下可免做药效 !毒理研
究 o但是若方中含有法定标准中标
示有毒性k剧毒或有毒l及现代毒
理学证明有毒性的药材 o或含有十
八反 !十九畏的配伍禁忌者 o需进
行毒理试验
需进行主要药效学 !急性毒性试验和长期毒性试
验 ∀若处方中含有无法定标准的药用物质 o应当参照
注册分类第 u项的要求提供临床前的相应申报资料 o
即需另报送一般药理 !三致试验资料及文献资料 ∀若
处方中含有天然药物 !有效成分或化学药品 o则应当
对上述物质在药理 !毒理方面的相互作用k增效 !减毒
或互补作用l进行相应的研究
药理毒理方面应当提供多组
分药效 !毒理相互影响的试验资
料及文献资料 ∀同现代中药复
方制剂 o若处方中含有无法定标
准的药用物质 o应当参照注册分
类第 u项的要求提供临床前的
相应申报资料 o即需另报送一般
药理 !三致试验资料及文献资料
因中药注射剂的特殊性 o在现分类项目中仍单列一项 ∀
但现该项范围有一些变化 o除原新药第二类的/中药注射剂0
外 o包括水针 !粉针 !大输液之间的相互改变k原四类范畴l及
其他剂型改成的注射液 o药理毒理方面需提供主要药效 !一
般药理 !急毒 !长毒 !制剂安全性试验资料 ∀若其中含有非法
定标准的中药材 !天然药物者 o还需提供三致试验资料及文
献资料 ∀
因为中药 !天然药物注射剂安全性和质量控制的复杂
性 o对其相关的技术要求另行制定 ∀中药注射剂的安全性问
题是大家重点关注的问题 o尤其是过敏反应 o故中药注射剂
的制剂安全性试验要求较高 o除全身主动皮肤过敏试验外 o
需进行被动皮肤过敏反应及根据药物的特点选择相关其他
过敏反应的试验方法 ∀
2 q2 q8 注册分类第 {项/改变国内已上市销售药品给药途径
的制剂0 !第 |项 /改变国内已上市销售药品剂型的制剂0和
注册分类第 ts项 /改变国内已上市销售药品工艺的制剂0其
中第 {项和第 |项
由原新药第四类中 /改变剂型或改变给药途径的制剂0
改变而来 o第 ts项属这次注册管理办法所新加入 ∀
原新药四类药理毒理方面主要药效学 !急性毒性试验和
长期毒性试验资料方面可以用文献综述代替试验研究的资
料 ∀现要求考虑到了实际的各种情况 o而有不同的要求 ∀
如第 {项中改变给药途径的制剂 o需提供主要药效学 !
急性毒性试验 !长期毒性试验资料及文献资料 ∀因给药途径
已经发生改变 o原给药途径的药理毒理资料参考意义不大 o
故应提供新给药途径的药理毒理资料 ∀
而第 | 项中改变剂型者 o应当说明新制剂的优势和特
点 ∀新制剂的适应症原则上应当同于原制剂 ∀其中某些适
应症疗效不明显或无法通过药效或临床试验证实的 o应当提
供相应的研究资料 ∀
第 | ots项改变剂型或生产工艺者 o则相对复杂 o根据工
艺变化的不同有不同要求 ∀第一 o如果生产工艺有质的改
变 o申报资料应当提供新制剂和原制剂在制备工艺 !剂型 !质
量标准 !稳定性 !药效学 !临床等方面的对比试验及毒理学研
究资料 ∀第二 o如果生产工艺无质的改变 o可减免药理 !毒理
和临床的申报资料 ∀改变后的要求更科学 !规范 o考虑到了
物质基础变化的大小 ∀而且对第 ts项改变工艺的制剂的申
报单位资格有了限定 o仅限于有该品种批准文号的生产企业
申报 o其中工艺无质的改变者 o按照补充申报办理 ∀
2 q2 q9 注册分类第 tt项/已有国家标准的中成药或天然制
剂0
是指我国已上市销售的中药或天然药物制剂的注册申
请 o相当于原来的仿制药 ∀一般情况下 o在药理毒理方面不
作要求 ∀
但在特殊的情况下会有所要求 o如中药仿制注射剂问
题 o因对中药注射剂的特殊性 o我们中心于 ussv年召开了已
有国家标准注射液的专题讨论会 o经讨论后认为 o出于对中
药注射剂安全性的关心 o一般仿制注射剂应进行制剂安全性
试验 o包括较全面的过敏试验 !溶血试验 !刺激性试验等 ∀已
有国家标准的中药注射剂 o如未曾按5新药审批办法65药品
注册管理办法6进行评价和审批 o在申请仿制生产时 o建议根
据适应症 !疗程等具体情况提供一般药理 !急性毒性 !长期毒
性研究资料 ∀应提供已有国家标准品种的安全性 !有效性的
文献综述 o建议提供国家药品不良反应监测中心的检索报
告 o应根据不良反应情况进行相应的安全性研究 ∀
2 q2 q10 其他
2 q2 q10 q1 原新药第三类中/从国外引种或引进养殖的习用
进口药材及其制剂0和原新药第四类的 /国内异地引种或野
生变家养的动 !植物药材0 o因现在的国家标准中药材无产地
项 o不严谨 o现行的分类中已将其去除 ∀
2 q2 q10 q2 原新药第五类/增加新主治病证的药品0现归为补
充申请第 v项/增加药品新的适应症或者功能主治0 o不再属
新药申请的范畴 o而归至补充申请之列 o而且根据正文第九
章第 ts{条/补充申请的申请人 o应当是药品批准证明文件的
持有人或者药品注册申请人0 o对申请人的资格进行了限定 ∀
其药理毒理研究应按下列进行 }k附件四/补充申请0l增加新
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的适应症或者功能主治 o需延长用药周期或者增加剂量者 o
应当提供主要药效学试验资料及文献资料 !一般药理研究的
试验资料或者文献资料 !急性毒性试验资料或者文献资料 !
长期毒性试验资料或者文献资料 o局部用药者应当提供有关
试验资料 ∀
增加新的适应症 o国外已有同品种获得使用此适应症
者 o应当提供主要药效学试验或者文献资料 ∀笔者认为 o目
前这一条是针对化学药 o因为中药 !天然药物类属于这种情
况较少 o但随着以后中药 !天然药物的日益全球化 o这种情况
也会随之增多 ∀
2 q2 q10 q3 补充申请中第 y项改变生产工艺者 o其生产工艺
的改变不应导致药用物质基础的改变 o中药 !生物制品必要
时应当提供药效 !急性毒性试验的对比资料 ∀
2 q2 q10 q4 补充申请中第 us项补充完善说明书的安全性试
验内容者 o可提供毒理研究的试验资料或者文献资料 ∀
2 q2 q10 q5 附件一中说明/由于新药品种的多样性和复杂性 o
在申报时 o应当结合具体品种的特点进行必要的相应研究 ∀
如果申请减免试验 o应当充分说明理由 ∀0此条要求充分地考
虑到了具体问题具体分析的原则 o因中药的复杂性和个体化
性 o没有任何一个法规或技术要求能把各方面涵盖 o而且新
药的开发是一个研究的过程 o在开发的过程中应鼓励其 / 创
新性0 !/研究性0 o充分发挥研究单位的主观能动性 ∀同样 o
在新药的审评中应充分地体现¦¤¶¨ ¥¼¦¤¶¨ !综合评价的原则 ∀
3 结语
新的注册管理办法较之旧法规 o更加规范化 !合理化 o更
讲究时效性 ∀如何使新旧法规合理地衔接 o更深刻地理解法
规的变化 o更有效地进行新药审评r研发工作 o是我们面临的
重要任务 ∀新药研制的最终目的是开发出安全 !有效的药
品 o服务于人类的健康 ∀中药新药有着自己的独特之处 o如
何发挥中药的优势 o开发出更多安全 !有效的中药新药 o促进
中药事业的健康发展 o期待着大家的共同努力 d
≈责任编辑 方文贤
关于中药新药类同方问题的一点思考
刘炳林
k国家食品药品监督管理局 药品审评中心 o北京 tsssv{l
中药低水平重复问题 o近年来越来越引起人们的重视 o
从药品的政策和技术上加以管理和引导 o已经成为多数人的
共识 o但由于问题的复杂性 o不同的人对此也有不同的看法
和认识 o这里仅就其中争论较多的关于中药处方的类同方
k处方的低水平重复l问题提一些个人看法 ∀
1 关于中药处方的类同方k处方的低水平重复l问题的几种
认识
1 q1 市场淘汰说 有人认为 o现在是市场经济 o药物作为一
种市场流通的商品 o其淘汰应该完全由市场来决定 o通过市
场的机制来淘汰 o而不要人为地去限制和引导 o这种观点看
似符合市场规律 o但个人认为 o公正 !公平 !自由的市场机制
确实是商品优胜劣汰的重要方法 o主要是通过同类商品的质
量 !性能 !价格 !售后服务等因素的优劣竞争来实现的 o在经
济发展中起着不可替代的作用 o但不是万能的 o并且有时付
出的代价是很大的 o药品作为一种特殊商品 o一方面其用于
人体治疗疾病或改善人体机能的特殊性 o另一方面其市场流
通的特殊性 o其直接使用的患者不能直接选择 o我国现在的
市场经济刚刚开始 o公正 !公平 !自由的市场机制尚未完善 o
因此 o完全的市场机制尚难于解决 ∀
≈收稿日期 ussv2s{2us
≈通讯作者 刘柄林 oר¯ }kstsly{x{xxyy2wx{
1 q2 传统经验说 很多从事中医药临床和基础研究的人提
出 o处方的加减变化是中医的治疗传统 o如张仲景的经方 o很
多都是在原来处方的基础上加减而成 o有些古代的名方也是
仅仅进行剂量的改变 o而药味并未改变 o其作用则完全不同 o
并且 o现在中医临床上 o仍然存在着一个大夫用一两个方加
减同治多种疾病的情况 ∀因此 o这种提法也是有其临床基础
的 ∀但我们应该看到 o以上的用药组方多数是建立在针对个
体的治疗基础上的 o其剂型也多数为汤或散剂 o这也是中医
传统的主要治病方式 ∀而中成药作为群体用药 o必须是针对
一类患者 o不可能是只针对某个患者的单独用药 o因此 o需要
有一定的代表性 o代表一类患者的共用治法和主要药物 ∀
1 q3 加强管理说 由于中药的处方类同k低水平重复l问题
在目前中药新药的开发中 o已经明显存在 o无论从有利于患
者用药 o保证患者的权益来看 o还是有利于我国医药产业的
健康发展来看 o从根本上限制和管理中药的处方类同k低水
平重复l的开发 o有其现实的意义 ∀并且 o针对中药新药的处
方类同问题 o很早就引起了人们的重视 o原卫生部药政管理
局和现在的国家食品药品监督管理局对此也十分重视 o曾经
多次召开专门的会议讨论类同方和处方的低水平重复问题 o
对其加强管理已经被越来越多的人接受 ∀
2 对加强中药处方的类同方k处方的低水平重复l管理的意
义
#z{u#
第 u|卷第 v期
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中 国 中 药 杂 志
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