全 文 ：大黄治疗糖尿病肾病的分子细胞机制研究进展
顾刘宝t o万毅刚u o万 铭u
kt q南京中医药大学 第一临床医学院 o江苏 南京 utsss|
u q南京大学 医学院 附属鼓楼医院 o江苏 南京 utsss{l
≈摘要 大黄对肾脏有保护作用的主要有效成分为大黄素和大黄酸 o能明显改善糖尿病患者肾功能 o减轻肾
小球高滤过 o抑制肾脏肥大 o减少蛋白尿 ∀其作用途径主要通过作用于相关细胞因子 o改善糖尿病肾病的糖 !脂代
谢紊乱 o影响肾内血流动力学 o减轻肾脂质过氧化损伤 o调节肾成纤维细胞增殖与凋亡等 ∀最新的分子细胞机制研
究主要围绕细胞因子展开 o目前已发现大黄提取物可通过转化生长因子2Β!肿瘤坏死因子2Α!白细胞介素2y等发挥
其改善肾功能的作用 ∀
≈关键词 大黄 ~糖尿病肾病 ~细胞生物学 ~分子生物学 ~作用机制
≈中图分类号 u{x qx ≈文献标识码 ≈文章编号 tsst2xvsukussvls{2szsv2sv
自从 us世纪 {s年代日本学者首先开展中药大黄对糖
尿病患者肾损害的药理作用研究以来 o大黄及其活性成分对
肾脏的保护作用越来越多地被人们所认识 ∀大黄 o又名将
军 !锦纹大黄 !川军等 o大黄的提取物可分为蒽醌类 !二苯乙
烯苷类 !色酮类 !萘酚苷类 !苯丁酮类以及鞣质等几大类 ∀研
究发现 o对肾脏有保护作用的主要为蒽醌类中的大黄素k 2¨
°²§¬±l !大黄酸kµ«¨¬±l ∀有日本学者≈t 报道鞣质亦有肾保护
作用 ∀中药治疗糖尿病肾病k⁄l历史悠久 o临床实践表明 o
无论是中药复方 o还是单味中药提取物都在 ⁄各期发挥着
多靶点 o多层次的治疗作用 ∀ ⁄在中医学中既属消渴病 o又
属肾病 ∀ 5外台秘要6引5古今录验6云 }/渴而饮水不能多 o但
腿肿 o脚先瘦小 o阴痿弱 o数小便者 o此为肾消病也0 o即消渴
病肾病 ∀本文将近年来有关大黄对糖尿病肾病作用的分子
药理学研究成果综述如下 ∀
1 对细胞因子的调节作用
肾小球系膜细胞可分泌多种细胞因子如白细胞介素
kl !肿瘤坏死因子k× ƒl !转化生长因子k× ƒl等 ∀这些
细胞因子可通过自分泌或旁分泌作用促使系膜细胞和血管
内皮细胞增殖 o细胞外基质合成增加 !降解减少等一系列病
理改变 o最终导致肾小球硬化≈u ∀
1 q1 对转化生长因子2Β k× ƒ2Βl的影响
× ƒ2Β是 ⁄复杂的细胞因子网络中的核心因子 ∀它
除了介导高血糖所引起的病理效应之外 o同时也介导了血流
动力学 !非酶糖基化 !血管紧张素及内皮素等途径的病理生
理改变≈v ∀ × ƒ2Β不但可以促使肾脏固有细胞肥大 !细胞外
基质k∞≤ l沉积 o最终造成肾小球硬化和间质纤维化≈w ~还
可以上调系膜细胞葡萄糖转运蛋白 tk×tl的表达 o促进
≈收稿日期 ussu2sx2tz
≈通讯作者 ר¯ }ksuxl yz|{wts ∞2°¤¬¯}¤¥²¥pµ¨± ·¨¤±ªq¦²°
细胞对葡萄糖的摄入 o引起细胞内糖代谢紊乱 o导致 ∞≤ 合
成增加≈x ∀
据报道≈y o大黄酸可以抑制 × ƒ2Β诱导的肾小球系膜细
胞的增生 !肥大以及 ∞≤ 的产生 o还可以明显抑制 × ƒ2Β所
介导的系膜细胞 ×t表达与细胞对葡萄糖的异常摄入 ∀
进一步研究≈z 还发现 o大黄酸可逆转 × ƒ2Β诱导的近端肾小
管细胞肥大 o抑制 × ƒ2Β刺激的 ∞≤ 合成 o明显降低细胞外
基质中胶原 · !纤维连接蛋白kƒl ° 表达水平 ∀这些
研究结论提示大黄酸可以阻断 × ƒ2Β的下游作用途径 ∀远
期动物实验≈{ 发现 o经大黄酸处理的大鼠 o其肾小球中 × ƒ2
Β ° 表达明显降低 ∀这进一步提示 o大黄酸除了影响
× ƒ2Β的下游途径 o还可能直接通过作用于 × ƒ2Β的上游途
径来抑制 × ƒ2Β生成 o最终达到延缓肾损伤的作用 ∀
1 q2 对白细胞介素2yk2yl的影响
系膜细胞分泌的 2y 可促进系膜细胞增生 o还可使
细胞转化为抗体分泌细胞 ~近期研究≈| 证实 o2y与 ´型糖
尿病的发病密切相关 ∀国内亦有学者≈ts 发现 µ型糖尿病患
者 2y水平明显高于正常人 ∀因此 o2y 在糖尿病患者肾
脏损害中起重要作用 ∀王谦等≈tt 在体外实验中运用 ²µ·«2
µ¨±杂交技术 o观察大黄素对脂多糖刺激下大鼠系膜细胞 2
y表达的影响 ∀结果证实 o大黄素可以显著抑制系膜细胞中
2y基因表达 ∀宋海翔等≈tu 在临床研究中也发现 o经大黄
治疗的慢性肾功能衰竭患者血中 2y 显著下降 o肾功能指
标好转 o提示大黄可通过抑制 2y分泌 o减轻肾脏免疫性炎
症反应 o改善肾功能 ∀
1 q3 对肿瘤坏死因子2Αk× ƒ2Αl的影响
× ƒ2Α主要由单核r巨噬细胞和内皮细胞产生 o具有广
泛的生物学效应 o包括活化多种炎症细胞 !减低血管张力 !增
加血管通透性等≈tv ∀ × ƒ2Α能改变 ⁄患者肾小球基底膜
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第 u{卷第 {期
ussv年 {月
中 国 中 药 杂 志
Χηινα ϑουρναλ οφ Χηινεσε Ματερια Μεδιχα
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通透性 o并且可参于调节胰岛素信号传递和细胞凋亡 ≈tw ∀陈
德昌等≈tx 采用大鼠烫伤和内毒素二次打击模型 o运用原位
杂交法检测肠粘膜上皮细胞 × ƒ t和 × ƒ u的基因表达
情况 ∀结果发现大黄可以抑制烫伤大鼠肠粘膜上皮细胞
× ƒ t o× ƒ u表达 o显著降低血浆内 × ƒ2Α浓度 ∀王军
等≈ty 用链脲佐菌素k≥×l腹腔注射建立糖尿病大鼠模型 o随
机分为糖尿病模型组 !大黄素治疗组 !苯那普利治疗组及正
常对照组 o并用放免法观察各组大鼠血和尿 × ƒ2Α浓度 ~结
果 o大黄素治疗组血 !尿 × ƒ2Α的增高均较糖尿病模型组低 o
其作用与苯那普利类似 ∀作者推断 o大黄素能抑制 × ƒ2Α的
肾内合成与释放 o阻断其降低血管张力作用 o减轻肾小球高
滤过 o防治糖尿病大鼠早期肾损伤 ∀
2 对糖 !脂质代谢的影响
在 ⁄病变过程中 o糖 !脂质代谢异常既是主要的病理
变化之一 o也是引起各种继发病变的重要因素 ∀糖 !脂质代
谢异常以糖代谢为核心 ∀
2 q1 对糖代谢的影响
糖尿病时血糖水平升高是 ⁄产生的最重要原因≈tz ∀
在高糖条件下 o细胞内醛糖还原酶k l被激活 o导致葡萄糖
大量转换为山梨醇 o即多元醇代谢通路 ~高血糖还可激活蛋
白激酶 ≤k°≤l o继而激活细胞内一些转录因子 o启动和增强
细胞外基质 ° 的转录水平 o使细胞外基质合成增加 ~另
外 o高血糖也是糖基化终产物生成的必要条件≈t{ ∀很多学
者报道了大黄有降低糖尿病大鼠以及早期糖尿病患者血糖
的作用 ∀戴春笋等≈{ 采用小剂量链脲佐菌素k≥×l腹腔内
多次注射法建立糖尿病大鼠模型 o继而经口给予大黄酸治疗
t年 ∀结果治疗 v个月时血糖水平较未治疗组有所降低 oy
个月时高剂量ktss °ª#®ªp t#§p tl大黄治疗组的血糖降低幅
度最大 ∀作者认为 o对血糖的影响是大黄提取物产生疗效的
重要因素 o但是其降低血糖的确切机制尚不清楚 ∀在介导糖
代谢紊乱过程中还存在着一些独立于血糖浓度的因素 ∀肾
小球系膜细胞上的 ×t为调控细胞内葡萄糖摄入及代谢
的关键蛋白≈t| o其过度表达可增加细胞内葡萄糖摄取 o引起
葡萄糖代谢的紊乱 ∀ ×t功能亢进的状态下 o即使血糖
水平得到控制 o仍会导致细胞内葡萄糖的堆积和相应的病理
改变≈us ∀据报道≈y out o大黄酸能显著抑制系膜细胞 ×t
的 ° 表达上调 o通过抑制 ×t异常增多 o进而抑制
细胞内葡萄糖的高摄入和调节细胞内糖代谢紊乱 ~但大黄酸
对正常浓度糖培养下的小鼠系膜细胞的葡萄糖摄入没有明
显影响 ∀上述作用不同于一般降糖药物的药理机制 ∀
2 q2 对脂质代谢的影响
糖尿病k⁄ l又称糖脂病 o多种脂质异常代谢产物参与
影响了 ⁄的进程≈uu ∀其中氧化低密度脂蛋白k²¬⁄l发
挥了最为重要的作用 ∀ ⁄免疫复合物k⁄2≤l可刺激单
核r巨噬细胞向泡沫细胞转化 o而后者是肾小球动脉硬化的
关键 ∀远期动物实验≈{ 证实大黄可改善脂代谢的紊乱 ∀以
往的研究也发现大黄可控制 ⁄大鼠血脂代谢紊乱 o表现为
血甘油三酯和胆固醇的降低 o高密度脂蛋白k ⁄l升高 o低
密度脂蛋白k⁄l降低 ∀
3 对成纤维细胞的作用
肾间质纤维化是 ⁄向终末期肾病发展的主要原因 o而
成纤维细胞作为肾间质的主要重构细胞 o其异常增生和凋亡
与肾间质纤维化密切相关 ∀大黄素能以剂量依赖方式降低
体外培养人肾成纤维细胞v 2ק 掺入率 o抑制细胞 ⁄ 合
成 o从而抑制成纤维细胞增殖≈uv ∀进一步研究≈uw 发现 o大黄
素不仅可以抑制成纤维细胞的分裂增殖 o还可以通过促使 ≤2
°¼¦蛋白高水平表达 o诱导细胞发生凋亡 ∀作者认为 o大黄
素是治疗各种慢性肾病k包括 ⁄l肾间质纤维化的有效药物
之一 ∀
4 对血流动力学的影响
肾内血流动力学的改变直接导致 ⁄的发生 ∀造成 ⁄
血流动力学改变的因素主要有体循环血压 !肾小球灌注压 !
一些血管活性物质的释放等 ∀其中 o肾小球高滤过起关键作
用 ∀大黄提取物对 ⁄肾脏组织微循环的血流动力学是否
有影响 o目前尚无直接证据 ∀但是 o动物实验研究≈{ 发现 o大
黄酸对大鼠平均动脉压并无影响 ∀以往的研究表明 o大黄对
血液流变学具有双向调节功能 ∀大黄素能抑制血浆中血栓
素
uk× ÷
ul的合成 o而使 y2酮2前列腺素tky2¨·²2°ƒtl合
成增加 o× ÷
ury2¨·²2°ƒt 比值下降 o血小板最大聚集率和
聚集速度均显著降低 ∀作者推测大黄素可能通过改善微循
环 !抗凝 !抗血栓等作用来调节肾组织血流动力学 o而达到保
护肾功能的作用 ∀
5 对活性氧的作用
自由基生成过多在 ⁄发病过程中也有一定作用 ∀糖
尿病患者不仅自由基生成过多 o而且体内自由基清除系统如
超氧化物歧化酶k≥⁄l o过氧化物酶k°⁄l及过氧化物酶活
性也降低 ∀自由基积聚过多使肾固有细胞过氧化损伤 o血管
通透性增加 o肾小球基底膜增厚 ∀陈季武等≈ux 用化学发光
体系检验大黄清除多种活性氧的作用 o结果显示 o大黄能清
除 u p ou u p和其他活性氧 o抑制脂质过氧化 ∀大黄是一
种有效的抗氧化剂 ∀日本学者发现大黄抑制活性氧 xs h活
性的浓度为 s qsvt ª# p t o换算成 ≥⁄单位为 uw qt #
°ªp t≈uy ∀
综上所述 o大黄提取物治疗糖尿病肾病的分子细胞机制
包括/作用于相关细胞因子 o改善 ⁄的糖 !脂代谢紊乱 o调
节肾成纤维细胞增殖和凋亡 o影响肾内血流动力学 o减轻肾
脂质过氧化损伤等0 ∀有关大黄提取物治疗 ⁄的研究已深
入至分子层次 o诸如/ ⁄探针 !°≤ 0等技术已被广泛应用 ∀
但是 o目前的研究方向往往局限于中药对血管活性因子 !生
长因子 !细胞因子的干预作用 o鲜有揭示药物直接或间接对
⁄肾固有细胞生物学效应k增殖 !凋亡l的研究 ∀另外 o针对
大黄提取物发挥作用的关键性肾前因素 o如降血糖作用的研
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第 u{卷第 {期
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中 国 中 药 杂 志
Χηινα ϑουρναλ οφ Χηινεσε Ματερια Μεδιχα
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究 o尚待在更深层次进一步开展 ∀
≈参考文献
≈t 大浦彦吉 q鞣质的药理 q国外医学#中医中药分册 ot||t otv
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≈u 朱明德 q现代临床生物化学 q上海 }上海医科大学出版社 o
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管上皮细胞肥大及细胞外基质产生 q肾脏病与透析肾移植杂
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生物学行为的影响 q中国中西医结合杂志 ousss ouskvl }t|y q
≈ux 陈季武 o胡天喜 q大黄清除活性氧的作用 q中国药学杂志 o
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≈uy 高桥周史 q多种生药去除活性氧活性的探讨 q日本东洋医学杂
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≈责任编辑 方文贤
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第 u{卷第 {期
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