全 文 ：肿瘤细胞多药耐药性与中药的逆转作用
丰俊东 3 o徐晓玉
k重庆医科大学 中医药学院 o重庆 wsssxsl
≈摘要  肿瘤细胞多药耐药k ⁄• l是化疗失败的主要原因 o近年来逆转肿瘤多药耐药的研究越来越受到重
视 ∀ ⁄• 的机制涉及 °2ª³o • °t o细胞凋亡 o⁄‘„修复异常 o器官微环境等 o作者总结了 ⁄• 机制研究的新进展 o
同时总结了中药逆转 ⁄• 的研究进展 o并讨论它们的主要特点和作用机理 ∀
≈关键词  肿瘤 ~多药耐药 ~机制研究 ~中药
≈中图分类号  • u{x qx ≈文献标识码  „ ≈文章编号  tsst2xvsukusswls|2s{u{2sv
肿瘤细胞的耐药性限制了化学药物治疗效果 o是化疗失
败的主要原因 ∀据统计 |s h 以上化疗的肿瘤患者死亡都与
耐药有关≈t  ∀根据肿瘤细胞的耐药特点 o耐药可分为原药耐
药k°⁄• l和多药耐药k⁄• l两大类 ∀前者指仅对诱导药物产
生耐药性而对其他药物不产生交叉耐药性 ~后者指肿瘤细胞
对某种化疗药物产生耐药性 o对其他结构上无关 !作用机理各
异的化疗药物也产生交叉耐药性 ∀有关 ⁄• 形成机制近年
来已成为国内外学者研究的热点之一 ∀并相继开发各种逆转
剂 o如·¤µ¬´∏¬§¤µ÷• |xzy o½²¶∏´ ∏¬§¤µ≠vvx|z|等 o但这类药毒副
作用明显≈u  ∀因此 o人们开始从天然药物中草药中寻求有效
成分或复方以逆转 ⁄• o并已初见成果 ∀作者就肿瘤细胞多
药耐药机制及中药的逆转作用综述如下 ∀
1 肿瘤细胞多药耐药k⁄• l机制
1 q1 °2糖蛋白k°2ª¯¼¦²³µ²·¨¬±o°2ª³l与  • °tk多药耐药相关蛋
白l
°2ª³≈v 由 °§µ基因编码 ∀ °2ª³在耐药细胞中高表达 o作
为药物外排泵 o依赖 „×°将药物泵出细胞 o降低细胞内药物浓
度 o介导 ⁄• ∀该泵的活性由 °Ž≤k蛋白激酶 ≤l调节≈w  ∀研
究表明抑制 °Ž≤2Α!°Ž≤2Β的 °• ‘„的表达 o可有效逆转 ⁄• ∀
°2ª³的功能还依赖 °Ž≤ 的磷酸化 ∀近来有学者提出 °2ª³不
直接将药物泵出 o而是与细胞内 ³‹ 值 !细胞膜电位 !细胞内
环境稳定性一起改变药物在细胞内的聚集和分布 o介导
⁄• ∀最近研究发现 o°2ª³除经典的药物排除泵功能外 o尚具
有对半胱氨酸蛋白水解酶依赖的凋亡途径保护的作用 ∀其抗
凋亡的机制可能是 °2ª³使细胞内碱化 o诱导一种新的 ‘¤n和
≤¯ p依赖跨膜 ‹ n转运 o导致细胞内 °‹ 值增加≈x  o使半胱肽酶
处于失活状态 o从而对半胱肽酶依赖的细胞凋亡具有保护作
用 ∀  • °t蛋白与 °2ª³同为 „×°结合的盒式膜转运蛋白家族
成员 ∀  • °t 高 表 达 是 肿 瘤 细 胞 出 现 ⁄• 的 原 因
≈收稿日期  ussv2tu2t{
≈基金项目  国家自然科学基金资助项目kv|vssstzv ~v|wzssx{l
≈通讯作者  3 丰俊东 o ר¯ }ksuvl {|stwvvt o∞2°¤¬¯}©¨ ±ª­∏±2
§²±ªusst ƒ ¶²«∏q¦²°
之一≈y  ∀加快抗癌药物从靶细胞中排出是  • °t 介导 ⁄•
的主要作用机制 ∀近期实验表明 Š≥‹k还原型谷胱甘肽l解毒
系统与  • °t介导的 ⁄• 密切相关 ∀  • °t与 °2ª³介导的
⁄• 有所不同≈z  o如仅  • °t能介导位于细胞囊泡中药物的
排出 o并且 Š≥‹ 在  • °t介导的 ⁄• 中起着重要作用 ~耐药
谱不同 }过表达  • °t的耐药株对紫杉醇 !烷化剂等不产生耐
药 o而 °2ª³基因转染的耐药细胞株对上述两种抗癌药耐受 ∀
1 q2 凋亡耐药
肿瘤细胞对凋亡的耐受是 ⁄• 的重要机制之一 o大部分
抗肿瘤药物引起细胞死亡是通过细胞凋亡 o由凋亡调节基因
调控的凋亡是肿瘤细胞死亡的主要形式 ∀半胱氨酸蛋白水解
酶在细胞凋亡的发生中起重要作用 ∀线粒体通透性改变k°×l
是调节细胞凋亡的中心环节 o°× 含有多种重要感受器 o通过
°×的开放释放促凋亡因子细胞色素 ≤k¦¼·2≤l和凋亡诱导因子
k„Œƒl ∀线粒体释放 ¦¼·2≤ 通过两种方式杀死细胞 }≠ 少量释
放 ¦¼·2≤ o并且通过 „³¤©2t激活半胱肽酶2v引起细胞凋亡 ~
大量释放 ¦¼·2≤ o使线粒体磷酸化受阻 o„×°耗尽及 • ’≥增加
等使细胞坏死 ∀半胱肽酶激活和能量摧毁的相对平衡是决定
细胞凋亡和坏死的关键因素 ∀
促凋亡基因的缺失或抗凋亡基因的过度表达都将导致肿
瘤细胞对化疗药物产生耐药性 ∀杨小葵等人≈{ 的研究显示 o
在人卵巢癌耐药细胞株 ≤’≤tr⁄⁄°中 o凋亡抑制蛋白 ¥¦¯2u和
¥¦¯2¬的表达较非耐药细胞株高 o表明 ¥¦¯2u和 ¥¦¯2¬可能参
与卵巢癌细胞的顺铂耐药 ∀同时发现 ≤¤¶³¤¶¨2v活性降低 o提
示 ≤¤¶³¤¶¨2v凋亡途径受抑制 ∀ ¨¥¨ §¨ √¤Œ等≈| 研究表明将表
达 ¥¦¯2¬的质粒导入对顺铂敏感的肿瘤细胞中可使之获得对
顺铂的耐药 o¥¦¯2¬反义结构可以部分阻断化学耐药的发生 o
恢复细胞对化疗药物的敏感性 ∀有关研究≈ts 发现阿霉素处
理胃癌 ≥Š≤z|st 细胞和耐药细胞 ≥Š≤z|str∂ ≤• 均可引起
³v{„°Ž活性变化 o且发生不同反应 o提示 ³v{ „°Ž信号转
导途径与胃癌耐药密切相关 o具体机制尚待进一步研究 ∀
1 q3 ⁄‘„修复异常与耐药
⁄‘„作为多种抗癌药物攻击的靶分子 o其损伤修复能力
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第 u|卷第 |期
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中 国 中 药 杂 志
Χηινα ϑουρναλ οφ Χηινεσε Ματερια Μεδιχα
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异常与肿瘤耐药性的形成有密切关系 ∀ ≠   • k错配修复l系
统缺陷使细胞识别 ⁄‘„损伤的能力减弱 o不能产生触发细胞
凋亡的信号 ~  • 功能丧失导致基因组不稳定性增加 o产生
对抗癌药耐受的突变体 ∀  ‘∞• k核苷酸切除修复l系统识别
修复化疗产生的 ⁄‘„加合物 ∀陈中平等≈tt 的研究显示 }肿瘤
细胞的 ÷°⁄蛋白k‘∞• 蛋白之一l表达与烷化剂类抗癌药的
耐药相关 o提示 ÷°⁄在肿瘤细胞耐药过程中起重要作用 ∀ ≈
 Š×k’y2甲基鸟嘌呤2⁄‘„ 甲基转移酶l通过修复烷化剂对
细胞 ⁄‘„的损伤使细胞产生耐药性 ∀同时  Š× 基因编码
’y2烷基鸟嘌呤2⁄‘„烷基转移酶k„Š×l o„Š×也可引起肿瘤细
胞对烷化剂的耐药 ∀
1 q4 器官微环境与耐药及其他 ⁄• 机制
宿主微环境对肿瘤细胞的多药耐药≈tu 有重要影响 ∀耐
药的恶性肿瘤离开特定的器官微环境后 o肿瘤细胞的 °2ª³表
达水平及其对化疗药物的敏感性均会发生变化 ∀近来有关研
究显示由粘合素k¬±·¨ªµ¬±l介导的细胞与细胞外基质蛋白的黏
附可以导致肿瘤细胞对多种不同机制抗癌药耐受 ∀ ≠¤±ª 
等≈tv 的研究表明细胞外基质金属蛋白酶诱导剂k∞ °•Œ‘l
的抗体能有效抑制耐药肿瘤细胞在体外繁殖 ∀近年研究发现
微量元素如硒≈tw  !铁≈tx  !锌 !钙 !镁 !铋 !铜等与肿瘤耐药有关 ∀
改善微量元素水平可降低或提高肿瘤细胞的耐药性 o影响肿
瘤的治疗效果 ∀此外 ג°’ µ水平下降 !⁄‹ƒ• 基因选择性扩
增和突变 !Š≥‹解毒系统活性增强 !神经酰胺代谢障碍等亦与
⁄• 形成相关 ∀
2 逆转 ⁄• 的中药
2 q1 钙通道阻滞作用
一些中药如川芎 !丹参 !赤芍 !大黄 !桃仁 !补骨脂 !人参等
具有钙通道阻滞作用 o我国学者受到钙通道阻滞剂异搏定抗
多药耐药作用的启发 o作了大量中药逆转 ⁄• 的研究 ∀中药
钙离子通道阻滞剂人参皂苷单体k• ¥tl可以逆转白血病多药
耐药细胞系kŽ2xyur‹‹×l的多药耐药性 o并呈剂量依赖性≈ty  ∀
双苄基异喹啉类生物碱≈tz 是具有钙通道阻滞作用的中药单
体 o在体外实验中有 ⁄• 逆转活性 o其作用机理与异搏定相
似 o均有膜调节作用 ∀汉防己甲素是一种类钙拮抗剂 o许文林
等发现它在体外能提高柔红霉素 !长春新碱等杀灭白血病细
胞的能力 o抑制细胞的 ⁄• 特性 ∀并且在临床实验中证明汉
防己甲素具有对化疗药物的增效作用 o其作用机理可能是逆
转 ⁄• o并能降低化疗药物引起的毒副作用≈t{  ∀此外 o有报
道显示汉防己甲素逆转 ⁄• 也与 °2ª³有关≈t|  ∀
2 q2 对 °2ª³和 °§µ¯k编码 °2ª³的基因l表达水平的影响
中药方剂k由川芎 !莪术 !鸡血藤等活血化瘀药组成l提取
液具有抑制细胞增殖效应 o可使耐药细胞的 °2ª³减少 o胞内
药物浓度增加 o克服肿瘤细胞对阿霉素的耐受 ∀体外实验研
究发现 Β2榄香烯乳剂可逆转 ≤ƒ2zr„⁄ 对阿霉素的耐受 o对
°§µ¯ °• ‘„高表达的耐药细胞株有较强杀伤作用≈us  ∀田韧等
观察 wu例晚期胃癌患者 o均被临床判断为对化疗药物不敏
感 ∀将这些患者随机分为 v组 o单纯化疗组 o榄香烯乳联合化
疗组及单纯榄香烯乳治疗组 ∀结果 v组的缓解率不同 o并且
有显著性差异 o提示榄香烯乳能逆转肿瘤的 ⁄• ∀胡凯文等
证明浙贝母中的主要活性成分贝母乙素的盐酸盐在无细胞毒
剂量下 o能使阿霉素对 °2ª³过度表达 ! • °t过度表达的多药
耐药细胞株的杀伤活性提高 x倍 o能降低细胞膜上 °2ª³的表
达 o增加胞内化疗药浓度 ∀而且其化学结构完全不同于异搏
定等≈ut  ∀李旭芬等的研究表明≈uu 苦参碱能下调 Žxyur√¬±的
°2ª³表达 ∀中药合剂 • t的无细胞毒浓度可完全逆转 ≤ƒ2
z¤§µ的 ⁄• ∀补骨脂抽提剂 • v的无细胞毒浓度可增加 ≤ƒ2
z¤§µ对阿霉素的敏感性 o且与异搏定有协同作用 o可完全抑制
°2ª³的表达 o呈时间依赖性 ∀提示 • v可能通过抑制 °2ª³功
能 o增加 „⁄• 在 ≤ƒ2z¤§µ细胞中的浓度调控  ≤ƒ2z¤§µ的耐
药性≈uv  ∀杨国旺等的研究表明轮环藤碱 !蝙蝠葛碱等也具有
抑制细胞膜 °2ª³表达的作用≈uw  ∀
2 q3 其他
胡艳平等证实川芎嗪kא°l具有逆转肿瘤细胞 ⁄• 的
作用 ∀在建立阿霉素k„⁄• l小鼠艾氏腹水癌k∞„≤l产生 ⁄•
的体内模型基础上 o观察到 א°和维拉帕米k∂°l改变谷胱甘
肽2≥2转移酶kŠ≥×l活性 o纠正 ⁄• ∀并不影响对化疗敏感的
细胞活性 ∀用 x oxχ2二硫对硝基苯甲酸k⁄ב…l直接法测定谷
胱甘肽过氧化物酶kŠ≥×2°¬l活性 o结果显示 א°与 „⁄• 合用
能显著降低 ∞„≤2r„§µ内 Š≥×2°¬活性 o并具有剂量依赖性 ∀
梁蓉≈ux 等发现在非细胞毒性范围内 oא°能增加肿瘤 ⁄•
细胞对多种化疗药物的敏感性 ∀其逆转效果与化疗药物种类
有关 ∀并推测 א°逆转 ⁄• 机制主要是通过降低细胞凋亡
相关基因 ¥¦¯2u水平而促进耐药细胞凋亡 ~通过下调 °2ª³蛋白
表达以增加细胞内化疗药物浓度 ∀雄黄对早幼粒白血病复发
的耐药细胞株 Žxyu有明显诱导细胞凋亡作用 o且在 w{ «后其
细胞表面 °2ª³表达下调 ∀潘启超等对粉防己碱 !蝙蝠葛碱等
进行研究发现 o它们均能增加 „⁄• 对耐药  ≤ƒ2zr„⁄• 细胞
的细胞毒作用 o增加 „⁄• 在 ≤ƒ2zr„⁄• 细胞内的积累 o而对
敏感的 ≤ƒ2z细胞无影响 ∀王金华等≈uy 研究发现粉防己碱
可逆转 ≤ƒ2z多药耐药细胞的抗凋亡作用 ∀
综上所述 o中药有效 !低毒 o在逆转肿瘤多药耐药性方面
已取得成果 ∀从事中药逆转 ⁄• 的课题具有重要的理论与
实用价值 ∀抗肿瘤药物多药耐药涉及基础和临床研究多方
面 o其机制十分复杂 ∀目前证明具有逆转 ⁄• 作用的中药大
多为单体成分 o需要进一步研究复方在这方面的作用 ~大多数
研究均为体外实验 o需要动物和临床实验予以验证 ~对于中药
逆转剂的剂量 o需进一步结合毒理实验进行研究 ∀在结合临
床资料基础上 o更广范围地筛选逆转 ⁄• 的中药 o具有广阔
的开发与应用前景 ∀
≈参考文献 
≈t  杨纯正 q肿瘤耐药研究的若干问题 q中华医学杂志 ousst o{t
kuwl }twzx q
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Χηινα ϑουρναλ οφ Χηινεσε Ματερια Μεδιχα
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药耐药细胞的抗凋亡作用 q中国中药杂志 oussu ouzktl }wy q
Τυµ ορ µ υλτιδρυγ2ρεσιστανχε ανδ ρεϖερσινγ αχτιονσ
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( Χολλεγε οφ Τραδιτιοναλ Χηινεσε Μεδιχινε , Χηονγθινγ Μεδιχαλ Υνιϖερσιτψ, Χηονγθινγ , wsssxs , Χηινα)
[ Αβστραχτ] ×∏°²µ°∏¯·¬§µ∏ª2µ¨¶¬¶·¤±¦¨k⁄• l ¬¶¤ °¤­²µ©¤¦·²µ¬± ¦«¨ °²·«¨µ¤³¨ ∏·¬¦©¤¬¯∏µ¨ qŒ± µ¨¦¨±·¼¨ ¤µ¶o·«¨ §¨√¨¯²³° ±¨·²©¤±·¬2
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≈责任编辑 方文贤 
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