全 文 ：#专论#
方剂的复杂性与中药新药开发
衷敬柏t o王 阶t o王永炎u
kt q中国中医研究院 西苑医院 o北京 tsss|t ~u q中国中医研究院 o北京 tsszssl
加入 • × 以后 o在众多国际性制药公司面前 o我国的
制药企业面临巨大的竞争压力 o由于多数西药制药企业与国
际大企业相比规模小 !资金不足 !新药开发能力低 o希望中成
药能走向国际 o在世界医药市场占据应有的地位 ∀然而以西
药开发模式研究与开发中药新药 o已经遇到极大困难 ∀为使
中药新药安全 !高效 !质量可控 !携带与服用方便 o不仅需要
技术 !设备的创新 o更需要理念与思想的创新 ∀本文拟对方
剂的复杂性及其中药新药开发有关问题做一探讨 ∀
1 关于方剂复杂性
方剂的复杂性取决于组成方剂的药物k饮片l的成分k组
分l的复杂性及各成分k组分l相互关系的复杂性 o也取决于
方剂与人体相互关系的复杂性 o方剂作用不仅在于方剂组成
本身 o而且与证候有关 ∀
1 q1 方剂组成的复杂性
方剂由药物k饮片l组成 o每味药物k饮片l的成分有数十
种甚至上百种 o其间往往存在相互拮抗 !相互协同等复杂关
系 o因而药物成分k组分l间的相互作用是复杂的 o药物成分
的复杂性决定了方剂组成的复杂性 ∀药物通过配伍形成方
剂 o君臣佐使为方剂配伍的结构框架 ∀单味药物组成的方剂
所占比例极小 o大多数为复方 ∀药味众多的复杂方剂的君臣
佐使药可由方剂 !药队 !药对担当 o而方剂 !药队或药对本身
也存在君臣佐使的等级关系 o可见方剂的结构 !方剂中各药
物间的关系也是复杂的 o如黄连与吴萸的不同比例配比变化
影响煎煮过程中黄连素的溶出≈t o川芎与丹参配伍后 o可明
显减少川芎嗪的吸收 !分布与生物利用度≈u ∀
1 q2 方剂行为的复杂性
方剂在人体内的作用过程为方剂行为 o药物在人体内的
作用过程为药物行为 o方剂k药物l对患病的人的干预结果则
为方剂k药物l的疗效 o方剂以整体干预人体发挥临床治疗作
用 o药物行为体现为方剂的行为 o方剂行为与药物行为/ 似合
而实离0≈v o如气味配伍等就是方药离合的实例 ∀组成方剂
的各药物行为或疗效之和不等于方剂行为或疗效 o即药物通
过配伍 o/ 既可使药各全其性 o亦能使药各失其性0≈v o方剂作
≈收稿日期 ussu2sv2st
≈基 金 项 目 国 家 重 点 基 础 研 究 发 展 规 划 资 助 项 目
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≈通讯作者 电话 }kstslyyu{zxx||2ysxv
用存在整体突现k非加和l性 ∀
实验研究也证实了方剂整体突现性 ∀在桂枝汤全方 !药
对与单味药物对低 !高温实验动物模型的体温的影响研究中
发现 o桂枝 !芍药 !炙甘草对体温呈现不同程度的双向调节 o
生姜单向升温 o大枣有一定单向解热作用 ∀对高温动物 o桂
枝分别配芍药 !生姜 !甘草 o可拮抗或降低其解热作用 o芍药
配伍甘草 !大枣后解热作用亦有所下降 ~对低温动物模型 o桂
枝配生姜 !甘草后 o升温作用下降 o而芍药配甘草 !大枣后 o也
使升温作用下降 o桂枝配芍药只有升温作用 o而芍药配甘草
只有解热作用≈w ∀桂枝汤全方既可使低温动物模型的体温
升高 o又可使发热动物模型的体温下降 o呈现对不同生理病
理状态的双向调节作用≈x ∀
1 q3 方剂行为的影响因素
组成方剂的药物的产地 !采集加工的差异既是导致药物
行为与疗效差异的基础 o也是导致方剂行为与疗效差异的内
部因素 o方剂的药味加减与剂量配比的变化是导致方剂行为
与疗效变化的外部因素 ∀但是方剂的复杂性 o使它能在一定
范围内对抗加减变化而保持方剂行为与疗效的基本稳定k自
稳定l o药材的道地性差别并不改变方剂行为的特征 o只引起
量变而不引起质变 ∀加减变化又使方剂中的药物或组分重
新组合k自组织l并导致方剂的某些行为特征变化 o从而使中
医辨证论治 o个体化诊疗发挥作用 ∀
1 q4 方剂行为与机体环境
在治疗疾病过程中人体是方剂这一复杂体系的大环境 o
方剂的行为或疗效不仅取决于方剂本身 o还与机体的状况有
关 o研究证实中药或复方的双相调节作用就与此有关 ∀中医
临床妊娠胎漏病并血瘀证者用活血化瘀类方药 o不仅不会造
成坠胎 o还有保胎作用 o此/ 有故无损0即是机体状态与方剂
行为相关的例证 ∀
2 关于中药新药开发相关问题
根据复杂系统的特点与新药开发的目标 o中药新药开发
可分为方剂遴选与临床疗效评价 !处方改造与制剂研究 !物
质基础研究与质量控制 !安全性与等效性评价 !方剂的作用
原理五个环节 o最后形成新药获得管理部门批准上市 ∀
2 q1 方剂遴选与疗效临床评价
有效方剂是中药新药开发的源头 o方剂疗效的系统 !科
学考察为中药新药开发能否成功的关键步骤 ∀虽然中医方
剂的疗效已为几千年临床所证实 o有大量的人体试验为依
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ussu年 x月
中 国 中 药 杂 志
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据 o但尚待临床研究数据证实其疗效 ∀在方剂遴选阶段还要
解决方证有限化与疗效客观再评价问题 ∀
2 q1 q1 方剂适应证/ 有限化0与方剂加减
新药适应证应是有限的 o明确而有限的适应证 o既有利
于避免治疗目的以外的作用发生 o集中方药力量以提高疗
效 o也能减少方剂中药物的种类 o便于质量控制 ∀适应证的
有限化本质是要使方证更加明确 ∀方剂加减后各药将发生
重新整合 o更好地针对目标明确的有限适应证 o提高临床疗
效 o对方剂进行必要的加减是实现有限适应证 !增强方证针
对性 o提高临床疗效的有效途径 ∀
由于方剂具有复杂系统的特征 o加减变化在一定的限度
内时方剂行为能保持相对稳定 o超过该限度将形成新方 o因
此方剂的加减应按照复杂系统的研究方法进行 o充分利用专
家的丰富临床经验及历史文献有关知识 o以中医药理论为依
据 !并借助 × 技术进行运算处理 o找出最佳加减方案 o获得
安全有效的中药新药的饮片配方 ∀
2 q1 q2 方剂有限适应证临床疗效的科学评价
传统方剂或中成药的二次开发 o科学验证临床疗效是关
键环节 o临床有效 !适应证明确的方剂才有可能成功开发出
符合时代需要的中药新药 ∀因此需要从整体上 !在临床环境
中对待开发方剂的临床疗效进行科学 !规范 !客观的评价 o作
为后续临床与基础研究的导向 o方剂的临床研究也是评价方
剂安全性的重要环节 ∀
方剂临床疗效评价研究中应注意 }≠ 病证结合 o以增加
适应证的确定性 o如以某方治疗气虚证 o可能会无所适从 o如
果对其方证做出限制 o用于治疗恶性肿瘤的肺气虚证 o则方
便于临床病例选择 o客观评价疗效 ~ 选用验证力度强的临
床试验方案 o遵循随机 !盲法 !对照临床三原则 o并符合伦理
要求 ~≈ 评价指标应客观可靠 o既有整体指标 !又有局部指
标 o选择恰当的事件或终点指标 o能更好地反映方剂的疗效 o
切忌盲目求新求奇 ~…采用与传统相似或相同的给药途径与
剂型 ∀
2 q2 处方改造与制剂研究
为保持母方的应有疗效 o减少服用量 o改变粗大黑的形
象 o开发出符合时代需要的新型中药 o要精心进行成分k组
分l取舍 o使经过成分k组分l调整的新药仍能保持母方的整
体行为k疗效l相对稳定甚至有所提高 o同时又达到减小剂
量 !改善外观 !减毒的目的 ~此外为提高方剂针对特定方证的
临床疗效 o应综合考虑药理实验和临床研究结果 o有针对性
地对成分k组分l做出调整 o使方剂中成分k组分l通过重新整
合 o某些方面的作用得到加强 o而其他方面则弱化 ∀如在精
制血府逐瘀胶囊与血府逐瘀原方胶囊治疗冠心病心绞痛的
研究中发现 o精制方优于原方≈y o但在治疗其他血瘀证方面
的疗效可能不如原方 ∀保留成分应与传统加工k如水煎剂 !
丸剂l制剂的成分群为进行比较 o不能以原植物中成分k组
分l含量的大小作为成分主次的唯一决定依据 o重视微量成
分k组分l或色谱图上小峰或微小峰所代表的成分k组分l的
意义 ∀
2 q3 物质基础研究与质量控制
中药新药的质量控制要以物质基础研究为前提 ∀方剂
物质基础研究需从方剂的整体出发 o通过现有的色谱与质谱
等技术 o引进信号叠加 !滤波 !数字减影k⁄≥l等信息处理的
思路 o运用人工智能kl等技术 o研究由不同产地 !不同采集
时间 !但按照传统应用有效的加工方法制备的药物k方剂l的
整体物质色谱图与质谱图特征 o以此构成标准图谱 o对为适
应工业化生产需要进行的工艺变化进行色谱图与质谱图的
比较 o确定制剂工艺的合理性 ∀选取特征峰进行化学分离与
鉴定 o以此为标识 o结合图谱进行质量控制 o可以剔除干扰信
息 o最大限度的保留有用信息 o缩小研究范围 o既对制剂进行
改造 o也为质量控制提供指标 ∀在进行质量控制研究时 o既
要关注主要峰的面积与保留时间等指标 o也要考虑到微小峰
的保留时间 !峰面积等指标 ∀
2 q4 安全性与等效性临床评价
作为从方剂出发研制的中药新药 o制剂改造后 o其成分
k组分l必然和母方有所区别 o在制剂质量达到稳定可控 o动
物急 !慢性毒理实验证实其安全性后 o还需要回到临床进一
步考察成分k组分l差异所导致新药有效性 !安全性的变化 o
并通过临床安全性评价与等效性评价研究 o考察新药的开发
价值 ∀新药至少应与母方等效或优于母方疗效并且安全 ∀
等效性与安全性临床评价时需注意 }≠ 人体是有机的整
体 o方剂治疗疾病是以整体对人体系统进行干预 o只考察部
分器官系统的指标变化作为方剂k新药l疗效评价的指标 o往
往难以反映方剂的整体疗效 o因此等效性评价需要能反映整
体疗效的指标如证候指标 !事件终点指标等 ~ 重点研究/ 输
入参量0k试验新药l与/ 输出参量0k临床疗效与不良反应lu
个关键环节 o在不打开黑箱的前提下研究中药新药的临床疗
效 ~≈ 重视临床研究的医理设计 o使试验方案与研究所选的
观察指标科学合理 !切实可行 o能从整体反映新药与母方的
等效性关系 o以及新药的安全性 ~…注重临床研究的统计学
设计 o保证有足够的样本 o并严格按照 ≤°的原则进行 ∀
2 q5 中药新药的作用原理研究
经过临床等效性试验与安全性再评价后 o如果被证明是
安全 !等k有l效或高效 o则可进行一定的药效学研究 o以阐述
其作用机理 ∀既提高中药新药技术含量 o也可促进中药新药
走向世界 ∀但是对中药药效学实验研究不能套用西药开发
研究的技术标准 o而是要结合当前现实技术条件与中药新药
临床研究结果进行 ∀
进行药效学实验性研究中需注意 }≠ 以临床研究结果作
为选取实验性药效学研究观察指标的线索 o通过合理的医理
设计 o选择适当的指标来研究新药药效学 ~ 重视收集药物
进入机体后全过程中相关系统 !器官与组织有关指标参数的
变化 o既要考察药效 o又要研究毒性 o实质也就是全面研究方
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第 uz卷第 x期
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中 国 中 药 杂 志
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剂行为 ~≈ 重点抓住/ 输入0与/ 输出0参量 o在不打开黑箱的
前提下 o确定方剂的药理作用 o尽可能建立方剂成分k组分l
与效应的联系 ~…按先整体模型 !后器官组织模型顺序进行
实验研究 ~给药方式应与临床用药相似 o进行细胞 !分子水平
的药效学研究时 o所用成分k组分l应是在整体用药时可到达
细胞与分子部位 o否则药效研究成果就难以科学阐释机理 o
并推论到临床 o指导用药 ∀
3 关于中药新药开发模式
中药新药应达到安全有效 o质量可控 o携带方便 o作用
k适应证l明确 o机理大致清楚 ∀中药新药来源于方剂 o方剂
具有复杂系统的复杂性 !整体性 !非加和性 !自稳定 !自组织
等特征 o因此方剂作为研究对象是非线性的 o源于方剂的中
药新药研究 o似应吸收复杂性科学 ) 非线性科学研究成果 o
改变西药开发模式中不适合于中药新药开发的思维方式 o从
整体出发 o以临床为基础 o将其他领域中复杂体系研究的成
功经验与方法技术应用于中药新药的开发 o从而提升中药新
药开发的水平 o提高新药临床疗效与科技含量 ∀
以西药开发模式进行中药新药开发 o强调动物实验研究
的先导性作用 o单体化合物与复杂体系的区别常易被忽略 o
并过分倚重动物实验药理学研究成果 o从而影响到对新药母
方的先期临床疗效评价 o及新药与母方临床疗效差异的比
较 o新药开发有一定的盲目性 o也不能克服实验动物模型疗
效与临床疗效存在的差异 o导致新药动物实验有效 !临床疗
效有限的两难局面 ~此外 o新药成分的取舍缺乏有力的科学
依据 o导致可能必要药物成分k组分l的丢失 ~不以人体临床
试验结果为线索的药效与作用机理研究 o也有一定的盲目
性 o有可能导致新药发挥作用的关键环节与机理被忽略 ∀
整体观 !辨证论治是中医的特色与精华 o我们认为中药
新药开发要在中医理论指导下 o从整体入手 o以有效方剂为
出发点 o突出安全有效 !稳定可控这一目标 o重视安全性与疗
效的临床评价 o动物实验与临床人体研究相互补充 o突出临
床研究在新药开发过程中的作用 o充分考虑方剂的复杂性 o
运用复杂性科学的指导思想与研究方法 o减少药物成分k组
分l取舍与调整的盲目性 o有利于在制剂过程中客观科学地
保留必要成分k组分l o又改善新药的外观 ~重视临床评价 o使
中药新药的疗效更为可靠 o减少盲目开发 ~重视药物安全性
评价 o新药的安全较有保证 o并避免不良反应的滞后发现 ~以
人体临床研究结果为药效学实验研究指标体系的线索 o使新
药作用机理研究中观察指标的选择更趋于合理 ∀
总之 o以复杂性科学指导中药新药开发 o是与中医药学
重视整体的学科要求相适应 o可以克服当前以西药开发模式
来研制中药新药中存在的不足 o有利于开发出疗效可靠 !安
全可控 !符合时代潮流及防病治病需要的中药新药 ∀迪特里
希#德尔纳在5失败的逻辑6≈y 里反复强调 }/ 世界上一切事物
都是相互关联的 o用简单的因果关系 !线性思维的方法解决
复杂系统的问题会导致灾难性的后果 ∀0中药新药的开发若
能运用复杂系统思维及方法 o或许可以避免因追求简单清楚
而导致的不利结果 o开发出适应临床治疗的新药 ∀
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化学成分的影响 q中国中药杂志 ot||w ot|kul }ttx q
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动力学的影响 q中国中西医结合杂志 ot||w otwkxl }u{{ q
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作用研究 q中国实验方剂学杂志 ot||| oxktl }tu q
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作用的实验研究 q中国医药学报 ot||s oxkul }vw q
≈y 王 伟 o马晓昌 o汪晓芳 o等 q精制血府逐瘀胶囊治疗冠心病心
绞痛临床疗效观察 q中医杂志 ousss owtk{l }wzt q
≈z 迪特里希#德尔纳 q失败的逻辑 q王志刚译 q上海 }上海科技教育
出版社 ot||| q
≈责任编辑 刘
中药二类新药研究中的几个问题
王智民
k中国中医研究院 中药研究所 o北京 tsszssl
随着我国中药现代化研究进程的推进 o以及在新药研究
和开发中对国际规范的认识 !认可和接受 o使我国近年来中
≈收稿日期 ussu2sw2sv
≈通讯作者 电话 }kstsl{wstwtu{ ∞2°¤¬¯}½«¬°¬±pº¤±ª
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药新药的研究 !开发 !审评 !生产等有了较大的进步 o特别是
对于二类新药的研制上 o越来越多的企业和研究单位重视二
类新药的研究和开发 ∀目前k截止到 ussu年 w月l已批准生
产的二类新药原料和制剂约 uu 个 o进行临床研究的约 us
个 ∀因此 o针对二类新药研究过程的几个问题 o提出一些笔
者的见解 o供同行争鸣 ∀
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第 uz卷第 x期
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中 国 中 药 杂 志
Χηινα ϑουρναλ οφ Χηινεσε Ματερια Μεδιχα
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