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≈责任编辑 刘  
含马兜铃酸中药的肾脏毒性研究概况
梁爱华 3 o丁晓霜 o刘保延
k中国中医研究院 中药研究所 o北京 tsszssl
≈摘要  近年来马兜铃酸和含马兜铃酸中药的肾脏毒性研究结果表明 o马兜铃酸和含马兜铃酸中药引起的肾
脏毒性部位主要是肾小管 o肾小球病变不明显 ∀大剂量短期用药引起的病变以急性肾小管上皮细胞变性和坏死为
主 o而长期用药可能引起慢性肾间质纤维化并呈进行性发展 ∀其引起的急 !慢性肾损害严重时可发生肾功能衰竭 ∀
临床上应用这类中药时应密切监测肾脏功能 o注意用药剂量和用药时间 o防止肾毒性的发生 ∀
≈关键词  马兜铃酸 ~含马兜铃酸中药 ~肾间质纤维化 ~肾脏毒性
≈中图分类号  • u{x qx ≈文献标识码  „ ≈文章编号  tsst2xvsukusswlst2ssts2sw
≈收稿日期  ussu2tu2sw
≈基金项目  国家中医药管理局重大项目 k国中医药科
usst⁄÷swl
≈通讯作者  3 梁爱华 oר¯ }kstslywstwwtt2u|{u
在我国作为药用的马兜铃科马兜铃属植物包括马兜铃 !
关木通 !广防己 !朱砂莲 !大叶马兜铃 !汉中防己 !寻骨风等 ∀
这些中药含有马兜铃酸及其硝基菲类有机酸衍生物或马兜
铃内酰胺成分 o马兜铃酸主要含马兜铃酸 ´和马兜铃酸 µ o
还含少量的马兜铃酸 ¶ ∀国外曾于 us世纪 ys年代发现马兜
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第 u|卷第 t期
ussw年 t月
中 国 中 药 杂 志
Χηινα ϑουρναλ οφ Χηινεσε Ματερια Μεδιχα
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铃酸具有抗肿瘤 !增强免疫功能和提升白细胞等作用 o随后
又发现其有较强的致突变和致癌作用 o近年来 o因比利时发
生的减肥药药害事件而使人们对含马兜铃酸中药的肾脏毒
性格外关注 ∀
1 马兜铃酸的急性毒性
马兜铃酸对大鼠的急性毒性在性别上的差异不大 ∀口
服给药时 o对雌 !雄大鼠的 ⁄xs分别为 t{v q| ousv qw °ª#®ªpt o
静脉给药时雌 !雄分别为 zw qs o{u qx °ª#®ªpt ∀但马兜铃酸对
小鼠的急性毒性有明显的性别差异 o口服给药时 o对雌 !雄小
鼠的 ⁄xs分别为 tsy qt oxx q| °ª#®ªpt o静脉给药时雌 !雄小鼠
分别为 zs qt ov{ qw °ª#®ªpt ∀可见马兜铃酸对雄性小鼠的毒
性比雌性强 t倍 o同时也显示大鼠对马兜铃酸单次给药的耐
受性比小鼠强 ∀动物被单次给予马兜铃酸较大剂量后 o在给
药后数日至 u周的时间范围内逐渐死亡 o其死亡原因是急性
肾功能衰竭 o主要病理学改变包括肾小管坏死 !淋巴器官萎
缩 !胃贲门浅表溃疡等≈t  ∀
2 马兜铃酸的急性和亚急性肾毒性
马兜铃酸和含马兜铃酸中药引起的急性肾损伤的病变
部位主要在肾小管 o而肾小球病变不明显 ∀ •¬¶·¤µ雌性成年
大鼠单剂量灌胃给予马兜铃酸 ts oxs otss °ª#®ªpt后 v §内即
显示有肾脏损害 o血肌酐 !尿素氮 !尿糖 !尿蛋白以及 Ν2乙酰
Β2氨基葡萄糖苷酶k‘„Šl !Χ2谷氨酰转移酶 !乳酸脱氢酶
k⁄‹l等增高 otss °ª#®ªpt剂量水平则引起近曲小管几乎完
全坏死 oxs °ª#®ªpt剂量水平产生的肾脏组织形态学改变以
肾小管上皮单细胞坏死为主 o当剂量低至 ts °ª#®ªpt时 o也
可引起肾小管细胞分裂指数增高 o反映散在的肾小管上皮细
胞损伤后再生过程≈u  ∀从血液生化检查 !尿液酶学测定以及
病理学检查可见其毒性作用呈明显的剂量依赖性 ∀
大鼠灌胃马兜铃酸 s qu ∗ ux °ª#®ªpt #§pt连续 w周 oux
°ª#®ªpt#§pt剂量水平有少数动物因肾衰竭而死亡 o尿蛋白
和尿糖含量增高 o但血肌酐 !尿素氮正常 o肾脏重量增大 o而
胸腺 !脾脏和睾丸重量显著减轻 ∀组织形态学检查发现 ux
°ª#®ªpt#§pt剂量组呈现肾皮质部位严重的肾小管坏死 ∀除
肾脏的病变之外 o在前胃 !淋巴器官 !睾丸和膀胱有退行性病
变 ∀长期给药后刺激前胃黏膜上皮增生后随之发生坏死的
病变 o可能以后会发展成为肿瘤 ∀而淋巴细胞的退行性变是
属于马兜铃酸特异的免疫毒性还是继发性的病变目前还不
清楚≈v  ∀
在体外培养的人近端肾小管上皮细胞上 o用马兜铃酸 Œ
处理 uw «后 o在对细胞生存率以及细胞 ⁄‹ 和 ‘„Š尚无明
显影响时 o即可见细胞超微结构明显改变 o以细胞核畸形 !核
仁缺失 !巨核 !小核 !核膜增生卷曲等变化为主 ~高剂量时可
见少量线粒体肿胀等变化 ~这种改变与抗菌素庆大霉素产生
的主要表现为大量髓样小体 !残余小体以及发育不良的线粒
体 o而无明显核变化的超微结构改变显著不同≈w  ∀
3 含马兜铃酸中药的肾脏毒性
国内近年来关于含马兜铃酸中药的肾脏毒性的实验研
究报道逐年增多 ∀周方钧等报道 o小白鼠灌胃关木通相当于
成人口服剂量 uss ª连续 t周 o病理检查可见肾小管呈弥漫
性变性坏死 o大部分远端肾小管上皮细胞坏死 !脱落 o肾小管
管腔明显扩张 o管腔内见蛋白管型和颗粒管型等 o间质充血 !
血管周围水肿 o淋巴细胞浸润≈x  ∀裘奇等给大鼠灌胃关木通
ys ª#®ªpt#§pt o连续 v §及 x §o可引起大鼠急性肾功能衰竭 o
肾功能异常包括氮质血症 !近端及远端肾小管功能障碍 o组
织形态学呈急性肾小管坏死 o病变部位主要在皮髓交界
处≈y  ∀李恒等报道 o用关木通中提取的马兜铃酸 Œ给大鼠连
续 v §灌胃 xs otss ouss °ª#®ªpt o造成的急性肾功能异常和肾
脏组织形态学病变特征与关木通引起的变化相似 o因此认为
马兜铃酸 Œ为关木通的主要毒性成分≈z2|  ∀
除关木通外 o其他的含马兜铃酸中药也可造成肾脏毒
性 ∀黄木香k即管花马兜铃 oΑριστολοχηια τυβιφλορα ⁄∏±±l的水煎
液给大鼠灌胃 o剂量为 tx ª#®ªpt#§pt o连续 { §o造成了与关
木通引起的急性肾小管损害相似的肾功能异常和以肾脏皮
髓交界处肾小管变性坏死为特征的组织形态学改变≈ts  ∀另
一种含马兜铃酸中药马兜铃给大鼠灌胃 o可造成非坏死性急
性肾小管损伤和细胞凋亡≈tt  ∀
5中国药典6usss版规定关木通的日用剂量为 v ∗ y ª∀
从前述研究来看 o使动物发生急性肾损害的马兜铃酸或含马
兜铃酸的中药剂量均很高 o远远高出5中国药典6规定的剂量
范围 ∀以关木通为例 o上述动物实验中使用的最低关木通剂
量相当于按体表面积折算的药典规定人用剂量高限的 uw
倍 o高者达 tss倍 ∀临床上木通致急性肾功能衰竭的患者也
常常是超量服药引起的 o有的一日服药剂量高达 tss ∗ uss ªo
为药典剂量的 ty ∗ vu倍 ∀
4 马兜铃酸和含马兜铃酸中药的慢性肾毒性研究
在药代动力学方面 o大鼠口服马兜铃酸 Œo其服用剂量的
{v h以其代谢产物马兜铃内酰胺 Œ¤的形式排出体外 o其中尿
和粪便是主要的排泄途径 o分别占排出量的 wy h和 vz h ∀排
出的其他代谢产物还包括马兜铃内酰胺 Œ和 v ow2二氧亚甲基
2t2菲羧酸 o只有少量以原型排出 ∀人口服马兜铃酸 Œ和 ŒŒ的
混合物 s q| °ª#®ªpt#§pt o连续 v §o仅在第 v §的尿中检到马
兜铃酸 Œ和 µ o其排出途经以肾脏和胆汁为主 o表明马兜铃
酸在人体内有一定的蓄积性≈tu  ∀
临床报道长期服用含马兜铃酸中药可引起慢性间质性
肾炎 o国内外研究者试图通过给动物长期给予马兜铃酸或含
马兜铃酸的中药来复制出与临床上相似的间质性肾炎和纤
维化 ∀ ≤²¶¼±¶给大鼠灌胃马兜铃酸 ts °ª#®ªpt#§pt每周 x §o
共给药 v个月后处死 ∀另外还有一组动物灌胃含中药广防
己的复方减肥药k即比利时引起间质性肾炎的复方减肥药l o
每周 x §o共给药 v个月 ott个月后处死 ∀其中动物用广防己
的用量为减肥药中所用的广防己临床用量的 ts倍 o经含量
测定并计算得知马兜铃酸剂量为 s qtx °ª#®ªpt#§pt ∀结果发
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第 u|卷第 t期
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中 国 中 药 杂 志
Χηινα ϑουρναλ οφ Χηινεσε Ματερια Μεδιχα
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现不论是给予马兜铃酸还是给予减肥药的动物均引起了多
种组织肿瘤 o但未能引起明显肾间质纤维化 o与临床上人使
用含马兜铃酸的药物后发生的进行性肾间质纤维化为病理
特征的肾脏损害明显不同≈tv  ∀崔太根等报道采用药典规定
的关木通剂量kt ª#®ªpt #§pt o相当于成人剂量 s qt ª#®ªpt #
§pt给大鼠灌胃 o连续 u个月 o结果肾功能k血肌酐 !尿酶 !尿
蛋白 !尿糖l均未见异常 o同时也未见到肾间质纤维化的组织
形态学改变 ∀通过免疫组织化学对肾间质细胞外基质的主
要成分之一纤连蛋白在肾间质的分布进行检查 o未发现异
常≈tw  ∀结果提示 o5中国药典6规定剂量的关木通给大鼠使用
u个月不会引起大鼠肾间质纤维化 ∀最近国内有报道采用马
兜铃酸 x °ª#®ªpt#§pt腹膜内注射 o连续用药 ty周 o然后停药
继续观察至试验第 uw周 ∀在试验的第 { ∗ us周 o随时间延
长 o肾脏组织形态学出现近曲小管上皮细胞空泡变性 ψ细胞
核脱落 ψ细胞明显肿胀 ψ肾小管上皮坏死 !远曲小管扩张等
变化 o但未见间质纤维化 ∀至试验第 ty周出现肾间质纤维
化之前就已经发现 vs只大鼠中有 u{只发生胃肿瘤 o并有 tu
只死亡 ∀虽然于试验第 ty周以后已经停药 o但是肾脏的病
变并未停止 o至 uw周时 o呈现出大量肾小管萎缩 o肾间质多
灶性纤维化等慢性肾间质纤维化的病理变化≈tx  ∀ ≤²¶¼±¶等
usst年报道 o给雌性新西兰家兔腹腔注射马兜铃酸 „ s qt °ª
#®ªpt o每周 x §o共 tz至 ut个月 o结果所有注射马兜铃酸 „
的动物的肾脏均发生了寡细胞性间质纤维化≈ty  ∀但是 o采用
马兜铃酸 „产生了肾间质纤维化的这两项研究采用的给药
途径是腹膜内注射给药和腹腔注射给药 o与含马兜铃酸中药
在临床上的传统用药途径有所不同 ∀
目前对马兜铃酸和含马兜铃酸中药引起肾间质纤维化
的机理尚不清楚 o如何由肾小管病变转变为肾间质病变尚需
做进一步的研究 ∀有人认为不一定完全是马兜铃酸直接作
用于间质细胞的结果 o不能排除肾小管上皮细胞分泌某种因
子使其自身转化为成纤维细胞参与间质纤维化形成的可
能≈tz  ∀另有研究还提示肾成纤维细胞也参与马兜铃酸引起
的慢性肾间质纤维化 o并认为关木通引起肾毒性不仅仅与马
兜铃酸有关 o还可能与其代谢成分马兜铃内酰胺有关≈t{  ∀
5 含马兜铃酸中药复方的肾毒性实验研究
中药的应用以复方配伍为特色 o传统的观念认为降低毒
性是复方配伍的目的之一 o那么 o含马兜铃酸的肾脏毒性能
否通过配伍药味间的相互作用而降低呢 ‚
马红梅等分别就关木通和含有关木通的中药复方当归
四逆加吴茱萸生姜汤颗粒剂采用相当于 us倍临床剂量进行
了小鼠连续灌胃给药 z §的毒性实验研究 o结果给予关木通
单味药或复方的小鼠均出现肾功能异常和肾小管上皮细胞
病变 o其中关木通组病变较重≈t|  ∀对该复方进行拆方研究 o
发现组方中的关木通 !细辛等均可引起血肌酐增高 o关木通
组出现了尿糖和尿蛋白 o复方中以白木通代替关木通也引起
血肌酐轻度上升 o而单独使用白木通时 o高低剂量组动物均
未出现肾功能异常≈us  ∀
6 临床研究
临床上应用提纯的马兜铃酸引起急性肾损害的早期报
道见于 t|{{年 o采用静脉注射马兜铃酸试治癌症病人 us例 o
日剂量为 t °ª#®ªpt#§pt ≅ v §或以上时 o{s h受试者最早于
第 w天出现血清尿素氮水平增高 o并持续至停药后 u个月 o
肾小球滤过率也可最早于用药后次日即见下降 o其中有几例
死于急性中毒性肾变性 ∀在剂量低于 t °ª#®ªpt#§pt的病人
中 o|s h未见肾脏损害≈tu  ∀
国内关于大剂量应用木通引起急性肾衰竭早在 t|yw年
就有个案报道 ous世纪 {s年代以后报告的病例有逐年上升
趋势 o并有木通致急性肾衰竭死亡的报道 ∀但以往的文献报
道中多数没有指出木通的具体品种 ∀而称之为木通的中药
主要有马兜铃科的关木通 !毛茛科川木通和木通科木通k包
括三叶木通和白木通lv种 o其中关木通含马兜铃酸 o而另外
u种则不含 ∀实验表明 ov 种木通对大鼠腹腔注射给药的
⁄xs值分别为关木通kt| qwu ? v qtyl ª#®ªpt !川木通kux q|x ?
u q{|l ª#®ªpt !白木通kv{ qty ? w qwl ª#®ªpt o可见关木通的毒
性最大≈ut  ∀国内多数学者认为临床报道的木通中毒多数与
关木通有关 ∀
关于含马兜铃酸中药引起慢性间质性肾炎则是比利时
∂¤±«¨µº ª¨«¨ ° 等于 t||v年在5柳叶刀6杂志上首次报道 o
并冠之以/中草药肾病0之名≈uu  ∀随后英国和日本等也相继
报道了类似病例 ∀但这些病例的发生在很大程度上与药物
品种混淆 !忽视辨证用药原则以及过量 !长期或间断长期用
药以及中西药合用有关 ∀暂且不提该减肥药使用中的品种
错误 o从下面的处方中可知 o其中错误使用的含马兜铃酸中
药是广防己 o应注意的是广防己的剂量很低 o仅为每日最高
s qy ª提取物 ∀此外处方中还含有其他的草药提取物和多种
对人体可能造成危害的化学药k见表 tl o因此患者发生的慢
性间质性肾炎不应单纯怪罪于广防己 o而更可能与不合理配
伍和不合理用药k用药时间超长l有关 ∀
表 t 比利时减肥药配方k每日 v次l≈uu 
组方 剂量Π°ª
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Στεπηανια τετρανδραk防己ltl tss2uss
Μαγνολια οφφιχιναλισk厚朴ltl tss2uss
注 }tl为提取物
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第 u|卷第 t期
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国内近年来有多家临床单位开始对含马兜铃酸中药引
起慢性间质性肾炎进行临床研究 ∀李晓玫等报道了一项来
源于 t||z ∗ usst年北京 w家医院收治的 xt例木通所致肾脏
损害病例的临床回顾性研究 o指出木通所致的肾小管间质肾
病临床特征以乏力 !消化道症状 !多尿和夜尿为主 o伴有肾小
管功能障碍 o也可伴有肾小球功能异常 ∀病理特征主要表现
为急性期的肾小管细胞严重变性 !坏死 !脱落 o形成裸基底
膜 o肾间质少有细胞浸润 ~慢性期呈肾小管萎缩 !肾间质弥漫
性纤维化 ∀这些临床和病理学特征与抗菌药物引起的急性
肾小管坏死或急性间质性肾炎有明显的不同 ∀根据调查 o这
些病例中 o急性肾损害患者以服用木通生药或煎剂居多 o并
且药量超过了我国药典的规定剂量 ∀慢性肾损害患者以服
用龙胆泻肝丸最为多见 o其他复方包括分清止淋丸 !耳聋丸 !
排石颗粒等≈uv  o部分患者为超剂量服用 o但也有不少患者按
照说明书规定的剂量服药 ∀北京中日友好医院于 t||{ ∗
usst年共收治了 x{例与服用龙胆泻肝丸 !妇科分清丸 !分清
止淋丸 !排石颗粒 !耳聋丸 o以及含关木通或含广防己的中药
煎剂等有关的肾功能衰竭病人 ∀病人的临床和病理特征表
现为急性肾小管坏死型 !肾小管功能障碍型k肾小管酸中毒
或 ƒ¤±¦²±¬¬综合征l以及慢性肾小管间质性肾病等类型 o其中
发生慢性间质性肾病者也以服用龙胆泻肝丸居多≈uw  ∀
虽然上述结果都指出马兜铃酸和含马兜铃酸的中药具
有急 !慢性肾脏毒性 o提示我们不能不对含马兜铃酸的中药
及其复方制剂的应用采取谨慎的态度 ∀但是值得注意的是 o
李晓玫等所报道的慢性肾间质肾炎病例中有 tx例k占全部
病例的 u| qw h l服用龙胆泻肝丸并未超量 o患者从该复方中
摄入体内的关木通的剂量远远低于5中国药典6usss年版≈ux 
规定的关木通日服剂量k只相当于药典剂量的 tΠv ∗ tΠzl ∀
马红梅等进行了一项小样本的前瞻性临床观察研究≈uy  o
采用日本 n 2¦株式会社提供的含关木通复方当归四逆加吴
茱萸生姜汤颗粒剂观察了 ts例病人 o按照中医辨证原则 o使
用的关木通剂量为每日 s qz ∗ t ªk该剂量稍高于龙胆泻肝丸
中关木通量 o但大大低于5中国药典6规定的关木通日剂量l o
结果显示 o在用药时间为 v| ∗ ts{ §时间内 o病人未发生明显
的与肾功能损害有关的血液 !尿液检查的变化 o但尿中的低
分子蛋白有升高的趋势 o停药后追踪监测该项指标则恢复正
常 ∀由于该研究样本数有限 o用药时间也不宜长 o因此该研
究结果尚不能完全排除小剂量下长期用药产生慢性肾脏毒
性的可能性 ∀
7 结语
根据现有的研究结果尚难以判定关木通等含马兜铃酸
中药的安全剂量和安全使用期限 ∀由于含马兜铃酸的中药
品种很多 o涉及的中药复方也很多 o其用途涉及治疗皮肤病 !
泌尿系疾病 !感染等广泛的范围 o因此急需对这些中药的安
全性作出合理的评价 o以指导临床安全用药 ∀由于开展临床
的毒理学前瞻性研究存在很大的困难 o因此 o采用多种评价
体系和多个品种动物进行深入的毒理学 !毒代动力学研究对
于阐明含马兜铃酸中药的肾脏毒性及其机理具有重要意义 ∀
目前 o一般毒理学研究中对药物肾脏毒性作用的评价主
要从血液学 !血 !尿生化学以及组织形态学等方面进行观察 o
这些观测指标能在一定程度上反应药物的毒性 ∀但是对于
药物引起的肾小管间质性肾炎 o其潜伏期很长 o早期血 !尿生
化学以及组织形态学改变不明显 o但这种病变为进行性和不
可逆性损伤 o目前还缺乏灵敏的指标 o因此这种毒性难以早
期发现 o需要结合化学 !细胞生物学 !生物化学 !分子生物学 !
药物代谢动力学等多学科的力量 o对毒理研究的方法学进行
深入探讨 o建立更加敏感的评价系统和肾毒性早期诊断技
术 o及早防止肾毒性的发生 ∀
所报道的关木通单味药中毒病例使用的剂量均高于药
典规定量 ∀但从含关木通复方龙胆泻肝丸引起慢性肾损害
病例来看 o不少病人遵照说明书规定的剂量服药 ∀按照配方
比例折算 o患者服入的关木通量约为每日 s qwv ∗ s q{y ªo其最
高剂量仅相当于5中国药典6usss年版规定的关木通日服剂
量的 tΠv ∗ tΠz o按照关木通药材中马兜铃酸含量约为 t h 来
计算 o患者每日服入的马兜铃酸量大约为 w qv ∗ { qy °ªk按
ys ®ª体重计算约为 s qszu ∗ s qtw °ª#®ªptl ∀国内外实验研
究表明 o在上述马兜铃酸剂量水平给动物长期灌胃给药并未
引起肾脏毒性 ∀因此仅以剂量和用药时间难以解释龙胆泻
肝丸的毒性结果 ∀另一方面 o在与服用含关木通复方制剂有
关的慢性肾损害病例中 o服用龙胆泻肝丸的发病率高于服用
其他复方者k但缺乏服用各种含关木通复方的病人数量以及
与各种复方有关的肾毒性发生率的统计资料l o而其他复方
中关木通的剂量不一定比龙胆泻肝丸中的低 ∀这就不能不
使我们思考某些中药与关木通的配伍是否非但不降低其毒
性 o反而会使毒性增加 ‚因此有必要加强复方配伍的肾毒性
研究 o搞清复方中马兜铃酸类成分的含量 !与其他中药成分
的相互作用以及各成分之间的组成比例关系与肾脏毒性的
相关性 o对于揭示含马兜铃酸中药的肾脏毒性机理和指导临
床安全用药具有更重要的指导意义 ∀
≈致谢  本所资料室商敏风 !姚祥珍 !马凤英 !崔新莉等
同志协助搜集资料 ∀
≈参考文献 
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≈责任编辑 古云侠 
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第 u|卷第 t期
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中 国 中 药 杂 志
Χηινα ϑουρναλ οφ Χηινεσε Ματερια Μεδιχα
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