全 文 ：·药理与临床·
川陈皮素对乳腺癌细胞的化疗增敏作用
曹 　鹏1 ,王东明1 ,2 ,顾振华1 3
(11 江苏省中医药研究院 细胞与分子生物学实验室 ,江苏 南京 　210028 ; 21 丽水职业技术学院 ,浙江 丽水 　323000)
摘 　要 :目的 　探讨川陈皮素对乳腺癌细胞 MDA2MB2231 的体外化疗增敏作用。方法 　以 MDA2MB2231 细胞为
研究对象 ,M TT 法测定细胞增殖抑制率 ,DNA Ladder、核小体双抗体 EL ISA 和流式细胞仪测定 MDA2MB2231 细
胞凋亡情况 ,凝胶阻滞实验 ( EMSA) 和 EL ISA 检测川陈皮素对核转录因子 (N F2κB) 的转录激活的影响。结果 　
20μmol/ L 川陈皮素分别与 1 nmol/ L 紫杉醇或 50 ng/ mL 阿霉素联合使用肿瘤细胞增殖抑制率为 7511 % 和
8216 % ,单独使用 1 nmol/ L 紫杉醇或 50 ng/ mL 阿霉素肿瘤细胞增殖抑制率为 40 % 和 45 % ;核小体双抗体夹心
酶免疫法和 DNA 凝胶电泳实验表明川陈皮素与紫杉醇或阿霉素联合用药可明显促进 MDA2MB2231 细胞的凋
亡 ,EMSA 和 EL ISA 实验表明川陈皮素与紫杉醇或阿霉素联合用药可明显抑制 N F2κB 的转录活性。结论 　川陈
皮素可以促进临床化疗药物对乳腺癌细胞增殖的抑制作用和诱导凋亡作用 ,其机制可能是通过抑制 N F2κB 转录
作用。
关键词 :川陈皮素 ; 乳腺癌细胞 MDA2MB2231 ; 核转录因子 (N F2κB) ; 紫杉醇 ; 阿霉素
中图分类号 :R28515 　　　文献标识码 :A 　　　文章编号 :025322670 (2009) 0921418205
Sensitizing effect of nobiletin on increased apoptosis in human cancer cells
induced by chemotherapeutic agents
CAO Peng1 , WAN G Dong2ming1 ,2 , GU Zhen2hua1
(11Laboratory of Cellular and Molecular Biology , J iangsu Province Academy of Traditional Chinese Medicine ,
Nanjing 210028 , China ; 2. Lishui Vocational and Technical College , Lishui 323000 , China)
Abstract : Objective 　To investigate whether nobiletin could enhance chemot herapeutic drug2induced
cell p roliferation inhibition and apoptosis in breast carcinoma cells MDA2MB2231 i n vi t ro. Methods 　MDA2
MB2231 cells were exposed to nobiletin and different chemot herapeutic drugs at different concent ration.
The cell p roliferation inhibitory rate was observed by M T T , apoptosis was detected by DNA Ladder , flow
cytomet ry ( FCM) , and EL ISA , and an N F2κB elect rop horetic mobility shif t was conducted by EMSA and
EL ISA. Results 　The combination of nobiletin (20μmol) with Taxol (1 nmol) or Doxorubicin (50 ng/
mL) resulted in a significant inhibitory rate of cell growt h and more apoptosis in MDA2MB2231 cells of
75. 1 % and 82. 6 % compared wit h either of t hem alone (40 % and 45 %) , respectively. DNA Ladder and
FCM assay showed t hat nobiletin could promote the cell apopto sis induced by chemot herapeutic drug. EM2
SA and EL ISA assay showed that nobiletin could inhibit N F2κB activity in nuclear and cytoplasm of MDA2
MB2231 cells. Conclusion 　The current result s suggest t hat nobiletin could enhance t he inhibition of che2
mot herapeutic drug on cell p roliferation and cell apoptosis of breast carcinoma cells MDA2MB2231 , t he
mechanism may be related to down2regulate t he N F2κB activity i n vi t ro.
Key words : nobiletin ; MDA2MB2231 ; N F2κB ; Taxol ; Doxorubiein
　　常用中药陈皮具有理气健脾 ,燥湿化痰功效 ;青
皮可疏肝破气 ,消积化滞。中医认为癌瘤由气滞血
瘀水停所致 ,青皮、陈皮之燥湿化痰、破气消积之功
常用于治疗肿瘤。陈皮主要抗肿瘤活性成分川陈皮
素 (nobiletin) ,其化学结构式为 5 , 6 , 7 , 8 , 3′, 4′2 六甲氧基黄酮 ,体内外实验证明其对人乳腺癌细胞、J AR 绒癌细胞、人肾癌细胞、人直肠癌细胞、人肺癌细胞均具明显的抑制作用[1～5 ] 。本实验通过川陈皮素与化疗药物联合作用于乳腺癌细胞株 MDA2MB2231 ,在细胞和分子水平探讨川陈皮素的化疗增敏作
·8141· 中草药　Chinese Traditional and Herbal Drugs 　第 40 卷第 9 期 2009 年 9 月
3 收稿日期 :2008212220　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
基金项目 :国家自然科学基金资助项目 (30701098)
作者简介 :曹　鹏 (1979 —) ,男 ,江苏人 ,博士 ,助理研究员 ,主要从事抗肿瘤中药筛选与机制研究。
Tel : (025) 85608666 　E2mail : pcao79 @yahoo. com
用 ,以揭示川陈皮素新的抗肿瘤活性。
1 　材料
111 　药品 :川陈皮素购于南京泽朗集团医药公司 ,
质量分数达到 99 % ;紫杉醇 ( Taxol) ,海南轻骑海
药股份有限公司海口市制药厂生产 (批号 3587) ;
阿霉素 , 浙江海正药业有限公司生产 ( 批号
13550) ;二甲基亚砜 (DMSO) 购于 Sigma 公司。
112 　细胞株 :乳腺癌细胞株 MDA2MB2231 购于美
国 A TCC。
113 　其他试剂和仪器 :凝胶阻滞 ( EMSA) 试剂盒
购买于美国 Pierce 公司 ; M T T 购买于美国 Sigma
公司 ;流式凋亡检测试剂盒 (美国 ACT Gene 公
司) 。倒置相差显微镜为日本 Olymp us 公司产品。
CO2 培养箱为美国 Thermo 公司产品。流式细胞
仪 ,2000 FCA ,为美国 BD 公司生产。
2 　方法
211 　细胞增长抑制实验 (M T T 法) :人乳腺癌细胞
株 MDA2MB2231 接种于含 10 % 新生牛血清、抗生
素 (100 U/ mL 青霉素和 100μg/ mL 链霉素) 的
DM EM 培养基中。培养环境为 5 % CO2 、37 ℃、饱
和湿度。细胞 3～5 d 传代 ,以 0125 % 胰蛋白酶消
化 1 ∶3 传代。取对数生长期的 MDA2MB2231 细
胞以 2 ×105 / mL 细胞密度接种于 96 孔培养板 ,每
孔 200μL 。24 h 贴壁后 ,加入不同浓度的药物培养
3 d ,各设 4 个平行孔 ,具体分组为 :将细胞分为 5 个
大组 ,第 1 组为溶剂 DMSO 对照组 ;第 2 组为 20
μmol/ L 川陈皮素单独处理组 ;第 3 组为化疗药物
紫杉醇单独干预组 ,作用浓度分别为 1、2 nmol/ L ;
第 4 组为 20μmol/ L 川陈皮素联合 1 nmol/ L 紫杉
醇处理组 ;第 5 组为化疗药物阿霉素单独干预组 ,作
用浓度分别为 50、100 ng/ mL ;第 6 组为 20μmol/ L
川陈皮素联合 50 ng/ mL 阿霉素处理组。收获细胞
前 4 h 每孔加入 20μL M T T 溶液 (5 mg/ mL ,用
p H 7. 4 的 0. 1 mol/ L PBS 配制) ,37 ℃继续培养 4
h ,吸弃孔内上清液。每孔加 200μL DMSO ,振荡摇
匀使结晶物充分溶解。选择 490 nm 波长 ,在酶标
仪上测定各孔吸光度 ( A) 值 ,取平均值 ,根据公式 :
抑制率 = ( 1 - 实验组平均 A 值/ 对照组平均 A
值) ×100 % ,计算增殖抑制率。
212 　DNA Ladder 检测凋亡 :按照试剂盒说明书进
行。收集 1 ×106～2 ×106个细胞 ,离心后获得细胞
沉淀 ,加 400μL 细胞裂解液 ,提取基因组 DNA ,测
定 DNA 浓度 ;2 % 琼脂糖凝胶在 80 V 的电压下电
泳 2 h ,溴化乙锭染色。
213 　核小体双抗体夹心酶免疫法 :采用美国 Boe2
hringer Mannheim 公司试剂盒。收集细胞 ,离心
后 ,用 200μL 细胞裂解缓冲液重新悬浮 ,室温下裂
解 30 min ;离心 ,收集细胞的上清液 ;取样品离心后
(1 000 r/ min , 10 min) ,吸取 20μL 上清液 ,加入链
霉亲合素包被的培养板孔中 ;另加入 80μL 免疫反
应试剂 ,含过氧化物酶 ( POD) 标记的小鼠抗 DNA
单克隆抗体、抗组蛋白2生物素及温育缓冲液 (按
1 ∶1 ∶18 混合) ,室温下孵育 2 h ,置摇床上 ,250 r/
min ;取上清 ,用 300μL 温育缓冲液洗涤 3 次 ,小心
移去洗涤液 ;加入 100μL 底物缓冲液 ,室温下孵育
使颜色变化至适合 ;尽快进行比色分析 (10 min～
20 min 内) ,用底物缓冲液作空白对照 ,以波长 405
nm ,参考波长 492 nm 进行检测 ,实验重复 3 次。
214 　流式细胞仪检测凋亡 :按照试剂盒说明 ,胰酶
消化收集 1 ×106个细胞 ,PBS 清洗后弃去上清。再
用 100 μL 结合缓冲液重悬 , 每管加入 2 μL
Annexin V2FITC , 2μL PI 双染。避光孵育 15 min
后流式细胞仪检测。实验重复 3 次。
215 　凝胶阻滞实验 ( EMSA) :收集处理过的细胞 ,
利用美国 Activemotif 公司的核蛋白提取试剂盒抽
提核蛋白 ,Bradford 法测定蛋白质浓度 ;生物素化
的 DNA 探针由上海赛百盛基因技术有限公司合
成。EMSA 检测参照美国 Pierce 公司试剂盒说明
书进行 ,简要步骤如下 :取 1μg 核蛋白与 2μL 10 ×
结合缓冲液、1μL 50 % 甘油、1μL 100 nmol/ L 氯
化镁、1μL Poly (dI2dC) 、1μL 1 % N P240 裂解液、
1μL 生物素标记的探针 (5′2CGCT T GA T GA GT2
CA GCCGGAA23′, 3′2GCGAACTACTCA GTCG2
GCCT T25′) ,加去离子水共 20 μL ,室温孵育 20
min ,60 g/ L 聚丙烯酰胺凝胶 120 V 电泳 2 h ;380
mA 半干转膜 30 min。将尼龙膜置于紫外交联仪中
120 mJ / cm2交联 1 min。封闭 15 min。HRP 连接
封闭液孵育 15 min。磷酸盐缓冲液洗膜 5 min ×4。
平衡液孵育 5 min。与化学发光液作用 5 min 后 ,
将结果曝光于胶片上。
216 　胞核核转录因子2κB ( N F2κB ) 活性检测
( EL ISA 法) :应用 Cayman N F2κB P65 活性检测试
剂盒测定 N F2κB 活性。该方法将胞核内能与 p65
结合的 DNA 片段包被于 96 孔板上 ,取 215 所述 3
组核蛋白等量分别加入孔内 ,每组做 3 个复孔 ,4 ℃
过夜 ,次日洗板 ,并分别加入 N F2κB 一抗 ( 1 ∶
1 000) ,二抗 (1 ∶1 000) 及显色液 ,最后于波长
450 nm 酶标仪检测 A 值。
·9141·中草药　Chinese Traditional and Herbal Drugs 　第 40 卷第 9 期 2009 年 9 月
217 　统计学处理 :M T T 结果用方差分析 S2N2K 法
作统计分析 ,后用中效原理行相互作用判断。
3 　结果
311 　联合用药对 MDA2MB2231 细胞增殖的抑制
作用 :采用 M T T 法测定了川陈皮素联合化疗药物
阿霉素、紫杉醇对乳腺癌细胞 MDA2MB2231 增殖
的抑制情况 ,结果见图 1。20μmol/ L 的川陈皮素、
1 nmol/ L 的紫杉醇和 50 ng/ mL 的阿霉素均能抑
制肿瘤细胞增殖 ,而较低质量浓度的阿霉素 ( 50
ng/ mL) 或紫杉醇 (1 nmol/ L ) 分别与川陈皮素
(20μmol/ L) 联合使用 ,抑制肿瘤细胞增殖效果均
明显强于单独使用化疗药物。
与对照组比较 : 3 P < 01 05 　3 3 P < 01 013 P < 01 05 　3 3 P < 0101 vs cont rol group
图 1 　川陈皮素与阿霉素或紫杉醇联合用药对乳腺癌
细胞 MDA2MB2231 增殖的影响 ( x ±s , n = 4)
Fig. 1 　Effect of combination of nobiletin and
Doxorubicin or Taxol on MDA2MB2231
cell growth ( x ±s , n = 4)
312 　联合用药对 MDA2MB2231 细胞的诱导凋亡
作用 :为进一步观察川陈皮素是否促进化疗药物诱
导肿瘤细胞的凋亡 ,分别利用 DNA Ladder 法和核
小体双抗体 EL ISA 法对川陈皮素化疗增敏作用进
行定性和定量分析 ,结果见图 2 和 3。与对照组相
比 ,川陈皮素、紫杉醇和阿霉素均能在一定程度上诱
导 MDA2MB2231 细胞凋亡出现特异性的 DNA
ladder 现象 ,而川陈皮素分别与两种化疗药物联合
作用 ,诱导细胞凋亡现象更加明显 ,细胞凋亡引起的
核小体的量[吸光度 ( A) 值 ]也有明显的增加。为进
一步明确川陈皮素促进化疗药物诱导 MDA2MB2
231 细胞凋亡作用的时间依赖性 ,川陈皮素采用流
式细胞术分析了不同时间检测点细胞凋亡率 ,结果
见表 1 ,乳腺癌细胞 MDA2MB2231 凋亡在 24、36、
48、72 h ,联合用药组与对照组比较 ,差异有非常显
著性意义 ( P < 0101) ,说明川陈皮素协同紫杉醇或
者阿霉素增强对乳腺癌细胞 MDA2MB2231 诱导凋
亡作用具有时间依赖性。
313 　川陈皮素抑制 N F2κB 转录及活性 :化疗药物
在抑制肿瘤细胞增殖的同时 ,会诱导细胞内核转录
因子 N F2κB 的活化 ,见图 4 和 5。随着药物浓度的
不断升高 ,紫杉醇和阿霉素均能明显诱导 N F2κB 与
DNA 的结合活性 ,而 20μmol/ L 川陈皮素的加入 ,
可以显著降低 N F2κB 的转录活性。·0241· 中草药　Chinese Traditional and Herbal Drugs 　第 40 卷第 9 期 2009 年 9 月
表 1 　联合用药对 MDA2MB2231 细胞凋亡的影响 ( x ±s , n = 3)
Table 1 　Effect of combination of tested drugs on MDA2MB2231 apoptosis ( x ±s , n = 3)
组　别
凋亡率/ %
24 h 36 h 48 h 72 h
对照组 (10 % DMSO) 1112 ±01 16 11 96 ±0132 21 35 ±01 12 2111 ±01 24
川陈皮素 (20μmol ·L - 1) 2142 ±01 13 21 46 ±0124 31 62 ±01 26 4111 ±01 43
紫杉醇 (1 nmol ·L - 1) 6189 ±01 45 101 23 ±0136 121 69 ±01 58 15178 ±01 45
川陈皮素 (20μmol ·L - 1) + 紫杉醇 (1 nmol ·L - 1) 18132 ±01 79 3 3 △△ 201 45 ±0188 3 3 △△ 241 86 ±01 86 3 3 △△ 29168 ±01 96 3 3 △△
阿霉素 (50 ng ·mL - 1) 7125 ±01 49 81 63 ±0178 101 22 ±01 25 14158 ±01 58
川陈皮素 (20μmol ·L - 1) + 阿霉素 (50 ng ·mL - 1) 17136 ±01 51 3 3 △△ 191 88 ±0188 3 3 △△ 231 65 ±01 78 3 3 △△ 28145 ±01 47 3 3 △△
　　　与对照组比较 : △△P < 01 01 ; 　与单独化疗药组比较 : 3 3 P < 01 01
　　　△△P < 01 01 vs cont rol group ; 3 3 P < 0101 vs single chemot herapeutic group
4 　讨论
　　肿瘤细胞对抗癌药物阿霉素、紫杉醇等产生耐
药性 ,是临床肿瘤化疗失败的主要原因[627 ] 。传统的
肿瘤治疗观念认为化疗药物直接作用于核酸、微管
蛋白等来抑制肿瘤细胞的增殖。随着凋亡程序所需
要的分子事件已被逐步了解 ,发现这些化疗药物均
可通过激活凋亡通路杀死肿瘤细胞[ 8 ,9 ] 。因而 ,近
年来倾向于将肿瘤细胞逃避凋亡作为化疗耐受的新
机制。N F2κB 是一组重要的转录因子 ,2005 年 ,Na2
kanishi 等[10 ] 报导了 N F2κB 的激活与肿瘤的发生、
耐药存在着重要的关系。化疗药物在诱导肿瘤细胞
凋亡的同时能强烈诱导其转录活性 ,一旦被化疗药
物激活 ,N F2κB 可诱导一系列耐药相关蛋白的表
达 ,形成肿瘤细胞凋亡的化疗抵抗[11 ,12 ] 。因此寻找
能够阻断 N F2κB 信号通路的抑制剂 ,对于逆转肿瘤
细胞耐药、增强化疗敏感性具有十分重要的意义。
川陈皮素是从橘皮中提取的一种黄酮化合物 ,
有研究报道川陈皮素通过诱导细胞分化、抗细胞增
殖、影响细胞周期及诱导凋亡等作用抑制肿瘤生成 ,
但其促进化疗药物抑制肿瘤的确切效果和系统的研
究报道不多。本实验首次发现川陈皮素不仅能够抑
制肿瘤细胞增殖 ,而且能够促进化疗药物诱导乳腺
癌细胞 MDA2MB2231 的凋亡 ,初步的机制研究证
实川陈皮素能够显著抑制 N F2κB 的转录活性。本
研究将为提高肿瘤临床化疗疗效、减少化疗药物的
用量、减轻化疗的不良反应提供实验依据。
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马钱子碱聚乳酸纳米粒在家兔体内的药动学研究
赵继会1 ,刘召林1 ,孙占国2 ,许 　洁1 ,于燕燕1 ,冯年平1 3
(11 上海中医药大学中药学院 ,上海 　201203 ; 21 北京嘉事联博医药科技有限公司 ,北京 　100083)
摘 　要 :目的 　研究马钱子碱聚乳酸纳米粒 (Bru2PLA2NPs) iv 注射给药后在家兔体内的药动学行为。方法 　建
立 HPLC 法测定家兔血浆中马钱子碱浓度。色谱柱为 Kromasil C18 (250 mm ×4. 6 mm , 5μm) ;流动相为乙腈2水
(23 ∶77) ,水中含庚烷磺酸钠 1101 g/ L ,磷酸二氢钾 1136 g/ L ,加磷酸调节 p H 至 218 ;体积流量为 1 mL/ min ;检
测波长为 265 nm ;柱温为 25 ℃。采用 3p87 软件计算马钱子碱药动学参数。结果 　单剂量 iv Bru2PLA2N Ps
(4 mg/ kg) 后马钱子碱在兔体内的药动力学数据符合三室模型 ,单剂量静注马钱子碱溶液 (4 mg/ kg) 后符合二室
模型 ;与马钱子碱溶液相比 ,Bru2PLA2N Ps 给药后 ,马钱子碱的消除半衰期 ( t1/ 2β) 提高 616 倍 ;生物利用度提高 817
倍。结论　与马钱子碱溶液相比 ,Bru2PLA2NPs iv 给药后马钱子碱在家兔体内的药动学行为发生了显著变化。
关键词 :马钱子碱 ; 聚乳酸纳米粒 ; 药动学
中图分类号 :R285161 　　　文献标识码 :A 　　　文章编号 :025322670 (2009) 0921422204
I n vivo pharmacokinetics of brucine2loaded polylactide nanoparticles in rabbits
ZHAO Ji2hui1 , L IU Zhao2lin1 , SUN Zhan2guo2 , XU Jie1 , YU Yan2yan1 , FEN G Nian2ping1
(11 College of Chinese Materia Medica , Shanghai University of Traditional Chinese Medicine , Shanghai 201203 , China ;
2. J IASHIL IANBO Pharmaceutical Sci. & Tech. Co. , Ltd. , Beijing 100083 , China)
Abstract : Objective 　To evaluate t he p harmacokinetic behavior of brucine2loaded polylacticacid nano2
particles (Bru2PL A2N Ps) in rabbit s. Methods 　An HPL C met hod was developed for determination of Bru
in rabbit plasma. The separation of Bru was achieved with a Kromasil C18 column (250 mm ×4. 6 mm ,
5μm) . The mobile p hase consist s of acetonit rile and water (23 ∶77) . To each liter of water , 1. 01 gram of
sodium heptanesulfonate and 1. 36 gram of potassium dihydrogen p hosp hate were added , and then t he p H
value of t he water was adjusted to 2. 8 wit h p hosp horic acid. The flow rate was set at 1 mL/ min ; The
detection wavelength was set at 265 nm ; The column temperature was kept at 25 ℃. Compart mental p har2
macokinetics was used for calculating the parameters using 3p87 sof tware , a p ractical p harmacokinetic p ro2
gram by Chinese Association of Mat hematic Pharmacology (Beijing , China) . Results 　The p harmacokine2
tic data of Bru obtained f rom the single dose iv administ ration of Bru2PL A2N Ps and Bru solution fit t hree2
compart ment and two2compart ment open models , respectively. Compared wit h Bru solution af ter a single
·2241· 中草药　Chinese Traditional and Herbal Drugs 　第 40 卷第 9 期 2009 年 9 月
3 收稿日期 :2009201222　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
基金项目 :上海市博士点基金资助项目 (2006B02) ; 上海市教委项目 (07ZZ53) ; 上海市教委重点学科项目 (J50302)
作者简介 :赵继会 (1977 —) ,男 ,讲师 ,博士 ,专业方向为中药新型给药系统研究。3 通讯作者　冯年平　Tel : (021) 51322197 　E2mail : npfeng @hot mail . com