全 文 ：PAF 诱导[ Ca2+ ] i升高的抑制作用具有剂量效应关
系,而且这种抑制作用是可逆的,说明槲寄生黄酮苷
可能是 PAF 受体的竞争性抑制剂, 为进一步理解
槲寄生的抗缺血作用提供了新的线索。尽管槲寄生
黄酮苷的有效成分还不完全明确,但是从槲寄生中
提取到新的天然 PAF 受体阻断剂高圣草素-7-O-B-
D-葡萄糖苷[ 6] ,表明槲寄生黄酮苷对心肌损伤的保
护作用归因于, 或部分归因于高圣草素-7-O-B-D-葡
萄糖苷[ 6]。
参考文献:
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丹参素异丙酯对大鼠肺动脉的舒张作用及机制
李 静,马 欣,臧伟进 ¹
(西安交通大学医学院 药理学系, 陕西 西安 710061)
摘 要:目的 观察丹参素异丙酯的舒张血管作用,并探讨其作用机制。方法 以大鼠肺动脉为标本, 采用离体血
管灌流方法,观察丹参素异丙酯对去甲肾上腺素 ( NE) 预收缩动脉的舒张作用以及血管内皮细胞、血管平滑肌在
该效应中的作用。结果 丹参素异丙酯可浓度依赖性舒张 NE 预收缩的完整内皮血管, 去内皮后该作用明显降
低。可使 KCl 量效曲线右移,并能浓度依赖地抑制 NE 诱导的内钙释放和经受体操纵性钙通道 ( ROCC) 的外钙
内流。L-N X-硝基精氨酸甲酯 ( L-NAME)、吲哚美辛以及 CsCl、四乙铵、格列本脲和 BaCl2均可显著减弱丹参素异
丙酯的舒血管作用,而普萘洛尔、美托洛尔及沙丁胺醇对丹参素异丙酯的舒血管效应无明显影响。结论 丹参素
异丙酯可内皮依赖性地舒张大鼠肺动脉,其舒张血管效应可能与 NO、前列环素 ( PG I2 ) 途径以及钙通道、钾通道
有关。
关键词:丹参素异丙酯; 肺动脉; 内皮细胞; 钙通道; 钾通道
中图分类号: R2851 5 文献标识码: A 文章编号: 0253-2670( 2009) 01-0082-05
Relaxant effect of salianic acid A isopropyl ester on rat pulmonary artery and its mechanism
LI Jing , MA Xin, ZANG We-i jin
( Depar tment o f Pharmaco log y, Medical School of Xian Jiaot ong Univ ersity , Xian 710061, China)
Abstract: Objective T o invest igate the relax ant effect of salanic acid A isopropy l ester ( isopropyl 3-
( 3, 4-dihydroxyphenyl)-2-hydro xypropanoate) and its mechanism. Methods Isolated rat pulmonary artery
#82# 中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 40 卷第 1 期 2009 年 1 月
¹ 收稿日期: 2008-06-09基金项目:国家重点基础研究发展计划 ( 973 计划) 资助项目 ( 2007CB512005) ; 国家自然科学基金资助项目 ( 30770785) ;教育部科技创新工程重大项目培育资金项目 ( 705045)作者简介:李 静( 1981 ) ) ,女,江苏无锡人,硕士生。Tel: ( 029) 82651564 E- mail : w x x m@ 163. com
was per fused and the tension of the vessel w as measured. T o obser ve the r elax ant ef fect o f salianic acid A
isopropyl ester on the pulmonary artery pr econtr acted by noradrenaline ( NE ) and the role of endothelial
cell and vascular smooth muscle cel l on vasodilat ion. Results Salianic acid A isopropyl ester relaxed the
endo thelium-intact artery precontracted by NE in a concentration-dependent manner, and the effect was de-
pressed w ith denuded endothelium. Salianic acid A isopropy l ester right-shif ted the concentrat ion-response
curve of KCl and suppressed the contract ions induced by NE and CaCl2 in the Ca2+-free-K-H solut ion. The
relax ant ef fect of salianic acid A isopr opy l ester w as inhibited by N X-ni tr o-L- arg inine methyl ester hydro-
chloride ( L-NAME) , Indometacin, CsCl, Tet raethylammonium ( TEA ) , Glibenclam ide, and BaCl2 , but
no t that by Propranolo l, M etoprolo l, and Salbutamol. Conclusion Salranic acid A isopropy l ester could
significant ly relax the pulmonary ar tery of rats, which may der iv e in part fr om endothelium. T he relax ant
ef fect of salianic acid A ispropy l ester may relate to NO pathw ay, prostacyclin ( PGI2 ) pathw ay, calcium
channel, and potassium channel.
Key words: salianic acid A isopropy l ester ( isopr opy l 3-( 3, 4-dihydro xyphenyl )-2-hydro xypropano-
ate) ; pulmonary artery ; endothelial cell; calcium channel; po tassium channel
丹参酸 A 异丙酯(丹参素异丙酯, 后文用此名
称)是西北大学中草药现代化研究及工程中心研究
复方丹参滴丸的相关代谢产物过程中发现的。采用
CS-HPLC-ESI-M S
n联用技术对舌下含服复方丹参
滴丸后,人含药血清中丹参的相关代谢产物进行定
性分析,获得分子离子峰 m/ z 2391 2 进一步分析其
裂解路线,推测为丹参素在体内的主要活性代谢产
物丹参素异丙酯。丹参素[ B-( 3, 4-二羟基苯基)-乳
酸]进入人体后在酸性条件下形成不稳定的二聚体
结构,随后被酯化形成 B-( 3, 4-二羟基苯基)-A-羟基
丙酸异丙酯[ isopropy l 3- ( 3, 4-dihydro xyphenyl )-2-
hydro xypropanoate] , 即丹参素异丙酯 ( salianic
acid A isopropy l ester )
[ 1]。已证实, 丹参素具有显
著的舒张血管作用 [ 2, 3] , 但作为丹参素的代谢产物,
丹参素异丙酯是否具有舒张血管作用尚未报道。本
课题组的初步研究表明, 丹参素异丙酯可舒张离体
大鼠肠系膜动脉,本实验旨在进一步观察丹参素异
丙酯对离体大鼠肺动脉的作用, 并探讨其可能的作
用机制。
1 材料与方法
11 1 实验动物:健康 SD 大鼠, 体质量 260~ 320 g,
雌雄兼用,由西安交通大学实验动物中心提供。
11 2 药品及试剂:丹参素异丙酯由西北大学中草药
现代化研究及工程中心提供, 质量分数为 981 5%。
去甲肾上腺素 ( noradrenaline, NE) 为天津金耀氨
基酸有限公司产品; EGTA 为 Biosharp 公司产品;
L-N
X-硝基精氨酸甲酯 ( NX-ni tr o-L-arg inine methyl
ester hydr ochlor ide, L-N AME)、四乙铵 ( tet raeth-
y lammonium, T EA )、4-氨基吡啶 ( 4-am inopyr-i
dine, 4-AP) 均为 Sigma 公司产品。
11 3 主要仪器: ASB240U 生物医学实验系统 (成
都遨生电子有限责任公司) ,包括软件 ASB240U 软
件及硬件 4通道桥式放大器; JH ) 2 型张力换能器
(北京航天医学工程研究所) ; SC ) 15 恒温浴槽 (宁
波江南仪器厂) ; XT G 型连续变倍体式显微镜 (北
京泰克公司)。
11 4 离体肺动脉环的制备及药物处理[ 4, 5] : SD 大
鼠,脱臼处死,开胸, 迅速取出肺脏,浸入预冷( 4 e )
氧饱和的 K-H 营养液 ( mmol/ L: NaCl 118、KCl
4. 7、NaHCO 3 24、MgSO 4 1. 2、CaCl2 2. 5、KH 2PO4
1. 2、葡萄糖 10) 中, 洗净残血, 解剖显微镜下游离
出肺小动脉,剥除外膜脂肪及结缔组织;去内皮组用
金属丝在血管内穿行 4~ 5 次, 去除内皮。处理好
的血管选取直径为 01 5~ 11 5 mm 的部位,剪成长约
2 mm 的血管环,套在浴槽中的两个平行的 L 型金
属针上,其中一个连接张力换能器,另一个连续微调
装置 (调节负荷张力)。将安装好的血管环置于
( 37 ? 1) e 恒温浴槽中, 持续通入 95% O2和 5%
CO 2的混合气体, pH 保持在 71 3~ 71 5。调节基础
张力均为 500 mg ,平衡 90 min, 在此过程中孵育血
管环的液体每 15分钟换 1次,并使前负荷维持 500
mg。然后以 60 mmol/ L KCl 检验动脉环收缩性,
前后两次收缩幅度相差< 10% 的用于实验。L-
NAME ( 100 Lmol/ L )、吲哚美辛 ( 10 Lmol/ L ) ,
CsCl ( 10 mmol/ L )、T EA ( 10 mmol/ L )、格列本脲
( 30 Lmol/ L )、4-AP ( 2 mmol/ L )、BaCl2 ( 100 Lmo l/
L )、普萘洛尔 ( 5 Lmol/ L )、美托洛尔 ( 10 Lmol/ L )
以及沙丁胺醇 ( 10 Lmol/ L) 均预孵育 10 min 后以
01 1 Lmol/ L NE 预收缩血管, 稳定后加入 1 @ 10- 5
mol/ L 丹参素异丙酯,获得血管舒张率 (舒张率=
#83#中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 40 卷第 1 期 2009 年 1 月
药物引起舒张的张力/ NE 引起的收缩的张力 @
100% ) ,与对照组 (以 K-H 液预孵育 10 min, 其余
处理同实验组) 比较。以 Ach ( 0. 1 Lmo l/ L ) 检测
内皮功能, 舒张率> 75% 者视为内皮完整, < 25%
者视为内皮完全去除。
11 5 统计学分析: 所有数据均以 x ? s 表示, 结果
以 SPSS 131 0统计分析软件进行单因素方差分析
和 t 检验,应用 GraphPad Prism 4. 0 软件进行图表
绘制。
2 结果
21 1 对 NE 预收缩血管的舒张作用: 以 01 1 Lmol/
L NE 预收缩血管,稳定后, 以浓度累计法加入丹参
素异丙酯 ( 1 @ 10- 10~ 1 @ 10- 3 mo l/ L )。从图 1 结
果可见,丹参素异丙酯可浓度依赖性地舒张 NE 预
收缩的血管,去内皮组较内皮完整组舒张作用明显
减弱[去内皮组最大舒张率为 ( 301 53 ? 41 93) %, 显
著低于内皮完整组 ( 551 63 ? 191 09) % , P< 01 01]。
与去内皮组比较: * P< 01 05 * * P< 01 01
* P < 01 05 * * P < 01 01 v s denuded endothelium group
图 1 丹参素异丙酯对 NE 预收缩大鼠肺动脉的舒张
量效曲线 ( x? s, n= 6 )
Fig. 1 Dose-effect curve of relaxation of salianic
acid A isopropyl ester on NE-precontracted
pulmonary artery of rats ( x? s, n= 6 )
21 2 对 KCl量效曲线的影响: 以浓度累计法加入
KCl ( 10、20、40、60、80 mmo l/ L ) ,得到 KCl 量效曲
线,作为药前对照。反复冲洗标本,平衡至血管活性
恢复, 加入不同浓度丹参素异丙酯 ( 1 @ 10- 5、1 @
10- 4、1 @ 10- 3 mo l/ L ) 作用 10 min 后, 同法加入
KCl,获得丹参素异丙酯作用下的 KCl量效曲线。结
果低浓度丹参素异丙酯 ( 1 @ 10- 5、1 @ 10- 4 mol/ L)
对 KCl量效曲线无明显影响, 高浓度丹参素异丙酯
( 1@ 10- 3 mol/ L) 可抑制 KCl量效曲线 (图 2)。
21 3 对 NE 诱导内钙释放及外钙经受体操纵性钙
与对照组比较: * P< 01 05
* P < 0105 v s cont rol group
图 2 丹参素异丙酯对 KCl量效曲线的影响 (x ? s, n= 6 )
Fig. 2 Effect of salianic acid A isopropyl ester on dose-
eff ect curve of KCl (x ? s, n= 6 )
通道 (ROCC) 内流的影响:血管经验证活性后, 换
无钙 K-H 液 (正常 K-H 液中无 CaCl 2 ,并加入 01 2
mmol/ L 钙螯合剂 EGT A) , 稳定 30 m in。然后加
入 01 1 Lmo l/ L NE 引起动脉环迅速而短暂的收缩,
平稳后加入 21 5 mmol/ L CaCl2 , 可见动脉环再次出
现收缩并达到峰值,以此作为药前对照。反复冲洗
标本,平衡 30 min 后, 分别加入不同浓度丹参素异
丙酯 ( 1 @ 10- 5、1 @ 10- 4、1 @ 10- 3 mol/ L ) 作用 10
m in 后, 同法加入 NE 和 CaCl2。结果, 1 @ 10- 5、
1 @ 10- 4、1 @ 10- 3 mo l/ L 丹参素异丙酯分别使 NE
诱导的肺动脉环收缩率降低为 ( 941 83 ? 91 83) %、
( 831 63 ? 61 42) %、( 471 66 ? 91 93) %, 见图 3-A, 使
CaCl2诱导的收缩率降为 ( 861 26 ? 181 05 ) %、
( 771 75 ? 91 80) %、( 621 97 ? 41 97) % ,见图 3-B。
21 4 丹参素异丙酯舒张血管作用与钾通道的关系:
如图 4, CsCl、TEA、格列本脲和 BaCl2均可显著减
弱丹参素异丙酯的舒血管作用, 抑制率分别为
131 73%、141 49%、111 53%、101 62% ,但 4-AP 对其
作用无明显影响, 抑制率为 41 33%。
21 5 丹参素异丙酯舒张血管作用与B受体的关系:
普萘洛尔、美托洛尔及沙丁胺醇预处理血管,均对丹
参素异丙酯的舒血管作用无明显影响, 抑制率分别
为 31 05%、21 06%、01 41%。
21 6 丹参素异丙酯舒张血管作用与 NO 和前列环
素 I2 ( PGI2 ) 的关系: L-NAME 和吲哚美辛均可显
著减弱丹参素异丙酯的舒血管作用, 抑制率分别为
131 29% 和 91 09% ,见图 5。
3 讨论
本实验发现, 丹参素异丙酯对离体大鼠肺动脉
#84# 中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 40 卷第 1 期 2009 年 1 月
与对照组比较: * P< 01 05 * * P< 01 01,下图同
* P < 01 05 * * P < 01 01 v s cont rol group; Followin g f igures are s ame
图 3 丹参素异丙酯对 NE (A) 和 CaCl2 ( B) 预收缩大鼠肺动脉环的影响 (x ? s, n= 6)
Fig. 3 Effect of salianic acid A isopropyl ester on NE-precontracted (A) and CaCl2 ( B)-
precontracted pulmonary artery of rats ( x ? s, n= 6 )
具有显著的剂量依赖性舒张作用。但丹参素异丙酯
的舒张作用是直接作用于肺动脉血管平滑肌细胞,
还是作用于血管内皮细胞, 再通过内皮细胞产生的
舒血管活性物质作用于血管平滑肌,或二者兼而有
之,尚不清楚。为此,实验中比较了丹参素异丙酯对
NE 预收缩的内皮完整和去内皮肺动脉环的舒张作
用,结果发现,去内皮组的舒张作用显著降低,提示
丹参素异丙酯的舒血管作用具有一定的内皮依赖
性。目前发现内皮依赖性舒张反应主要由 NO、
PGI 2和内皮细胞超极化因子 ( endothelium-der iv ed
hyper polarizing factor, EDHF) 共同作用完成[ 6]。
本实验采用了一氧化氮合酶 ( N OS ) 抑制剂 L-
NAME 和环氧酶抑制剂吲哚美辛, 发现两者可显著
减弱丹参素异丙酯对大鼠肺动脉的舒张作用,提示
NO- GC-cGMP 和 PGI2-AC-cAMP 途径参与了丹参
素异丙酯的内皮依赖性舒张反应。
细胞外高 K+ 可使细胞膜超极化, 激活血管平
滑肌细胞膜上的电压依赖性钙通道 ( voltage de-
pendent calcium channel, VDCC) , 使细胞外 Ca2+
内流而增加胞内 Ca2+ 浓度,引起血管收缩。本实验
发现高浓度丹参素异丙酯可抑制 KCl量效曲线,说
明其舒血管作用可通过抑制外 Ca2+ 经 VDCC 内流
而产生。在无钙液中 NE 引起血管快速短暂的收缩
认为是细胞内 Ca2+ 释放所致,加入 CaCl2后引起血
管持续收缩则是细胞外 Ca2+ 经 ROCC 内流的结
果,本实验中丹参素异丙酯对细胞内 Ca2+ 释放和细
胞外 Ca2+ 内流均有抑制作用。因此丹参素异丙酯
能作用于多种钙通道抑制细胞内 Ca2+ 浓度升高而
发挥舒血管作用。
多种因素可导致血管平滑肌细胞上的钾通道功
能异常, 与肺动脉高压的形成和发展密切相关[ 7] ,本
实验发现丹参素异丙酯可通过调节钾通道功能而舒
张大鼠肺动脉。目前已知与血管平滑肌舒缩活动密
切相关的钾通道主要包括 4类, 即电压依赖性钾通
道 ( vo ltag e dependent K+ channels, K v )、钙依赖性
#85#中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 40 卷第 1 期 2009 年 1 月
钾通道 ( Ca2+-dependent K+ channels, KCa )、内向
整流钾通道 ( inw ard rectif ier K + channels, K IR ) 和
ATP 敏感性钾通道 ( AT P-sensit ive K + channels,
KATP ) [ 8]。本实验中分别采用非选择性钾通道阻断
剂 CsCl、K v特异性阻断剂 4-AP、KCa特异性阻断剂
TEA、K IR特异性阻断剂 BaCl2以及 KATP特异性阻
断剂格列本脲作为工具药进行研究, 结果发现
CsCl、TEA、格列本脲和 BaCl2可显著减弱丹参素异
丙酯的舒血管作用, 但 4-AP 对其作用无明显影响,
提示丹参素异丙酯的舒血管作用可能与 KCa、K IR和
KATP有关。
目前已知, 几乎所有的血管平滑肌都分布有 B
受体, 激动时可引起血管舒张。本实验采用非选择
性B受体阻断剂普萘洛尔、特异性B1 受体阻断剂美
托洛尔、特异性 B2 受体激动剂沙丁胺醇为工具药,
发现这 3种药对丹参素异丙酯的舒张血管作用均无
明显影响,提示其舒血管机制可能与 B受体无关。
但是由于绝大多数血管同时存在 A受体和 B受体,
而且大多数血管以 A受体占主导地位, B受体在肺
部亦主要以B2 受体亚型分布于气道而发挥其生理
功能,在肺动脉分布较少;本实验中上述药物对丹参
素异丙酯舒血管作用无明显影响, 是否也是因为 B
受体作用被A受体所掩盖,尚待进一步证实。
综上所述, 丹参素异丙酯对大鼠肺动脉具有显
著的舒张作用, 该舒张作用具有一定内皮依赖性, 与
内皮细胞 NO、PGI2途径相关; 此外,该药还可通过
调节血管平滑肌细胞钙通道和钾通道的活动,引起
血管舒张。
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蛇床子素对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤的保护作用
何 蔚,连其深,刘建新 ¹
(赣南医学院 药理学教研室, 江西 赣州 341000)
摘 要:目的 研究蛇床子素对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤的保护作用。方法 利用大鼠大脑中动脉短暂阻塞
( MCAO) 造成局灶性脑缺血 ( 2 h) 再灌注 ( 24 h) 损伤模型,缺血后 1 h 舌下 iv 给予蛇床子素 5、10 mg / kg ,再灌
注 24 h, 检测大鼠神经功能行为缺陷评分、脑水肿和脑梗死范围, 测定脑组织中 Na+ , K +- AT P 酶、Ca2+-ATP 酶
的活性和髓过氧化物酶 ( M PO) 的活性及用放免法测定脑组织中白细胞介素-8 ( IL-8) 的量。结果 蛇床子素能
改善大鼠脑缺血再灌注后神经功能行为缺陷评分, 减轻脑水肿和降低脑梗死范围,增强 Na+ , K+-ATP 酶和 Ca2+-
AT P 酶活性, 降低脑组织中 MPO 的活性和 IL-8 的量。结论 蛇床子素对脑缺血再灌注损伤有保护作用,其机制
可能与蛇床子素抑制大鼠脑缺血再灌注后炎症反应和减轻脑水肿有关。
关键词:蛇床子素; 局灶性脑缺血再灌注; AT P 酶; 髓过氧化物酶 ( MPO)
中图分类号: R2861 10 文献标识码: A 文章编号: 0253-2670( 2009) 01-0086-04
#86# 中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 40 卷第 1 期 2009 年 1 月
¹ 收稿日期: 2008-05-26基金项目:国家自然科学基金资助项目 ( 30560172)作者简介:何 蔚( 1968 ) ) ,男,江西大余人,博士,教授,主要研究方向为心脑血管药理学。
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