全 文 ：#专论 #
中药创新药物研究开发的回顾、策略与实践
杨义芳, 杨必成,金丽丽*
(上海医药工业研究院 中药研究室,上海 200240)
摘 要:以/ 十一五0、/十五0重大科技专项为主线, 回顾中药创新药物研究的历程, 通过剖析美国 FDA 第一个植物
药 VeregenTM对中药研发的启示,以及对创新药物研究中的重大成果学习、感悟,试图提出创新中药研发策略并指
出实践的路径。以中药复方创制新药为中药创新的主要途径,创新可以从新物质,包括新化合物和新有效部位/群
或组分配伍, 一个已知化合物或已知提取物等的新药用及名优中成药的二次开发 3 方面实现;并借鉴国际经验以
近代临床应用为基础的靶点依赖性先导物的筛选、评价与优化和在分子及基因水平对中药复方的作用机制和分子
靶点进行诠释, 来支撑具有中国特色的原创治疗药的研究与开发。
关键词:中药创新药物;研究开发;策略
中图分类号: R28 文献标识码: A 文章编号: 025322670( 2009)1021513207
Retrospection, stratagem, and practice on innovative drug research and development
of Chinese materia medica
YANG Yi2fang, YANG Bi2cheng, JIN Li2li
( Depar tment of Chinese Mater ia Medica, Shanghai Inst itute of Pharmaceutical Indust ry, Shanghai 200240, China)
Abstract: Taking the national key scient ific and technological project in 11th Five2year and 10th Five2
year P lan as it s main clue, the innovat ive Chinese materia medica ( CMM) resear ch cour se has been
reviewed in this paper. Based on the enlightenment from the first her bal medicine Ver egenTM, which has
been approved by FDA, together with the study and comprehension of many great achievements of new
drug research, the st rategy of innovat ive CMM research and development (R&D) and its pract ical route is
going to be put forward in this art icle. With the innovat ive Compound Prescr ipt ion of CMM research as the
main innovative approach, innovation can be realized by the following three aspects: New substances, in2
cluding new compound, new effect ive fract ion/ group or new components and their combinat ions; new indi2
cat ion of known compounds or extracts; the secondary development of high2quality Chinese patent medi2
cine. Besides, in order to support the R & D of original drugs with Chinese character ist ics, the interna2
t ional experiences in target2dependent scr eening and evaluat ion and opt imizat ion of leading compounds
based on clinical application should be referenced, and the mechanism and targets of t radit ional Chinese
medicine by genet ic and molecular level be clarified1
Key wor ds: innovat ive Chinese materia medica; research and development (R&D) ; st ratagem
2008年我国科技发展迎来了新的历史发展机
遇,国家对生物医药高技术产业发展的投入达到了
前所未有的高度, /重大新药创制0科技重大专项正
式启动实施, 标志着我国创新药物研究黄金时期来
临,必将对我国医药自主创新水平和医药产业发展
产生积极而深远的影响,也将催生一批重大创新药
物科研成果, 培养一批高水平创新团队和中青年学
科带头人。本文在此历史背景下, 回顾中药创新药
物研究的历程, 通过对创新药物研究中的重大成果
的学习、感悟,试图提出创新中药研发策略, 并指出
实践的路径。
1 回顾
/中药创新药物0定义至今没有定论, 目前主要
是指有效成分新药和有效部位新药。有人认为新结
构的有效成分、新的有效部位、新作用机制或作用靶
点、新剂型、新发现的适应症或功能、具有临床明显
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* 收稿日期: 2009205204
治疗优势的药物主治、无临床应用史或无中医理论
指导组方的中药等,均应属于中药创新药物的范畴。
11 1 中医药创新的政策环境: 1997 年开始执行的
/中药现代化科技产业行动纲要0, 提出中药现代化
的关键是加强基础研究,其关键问题是药效物质基
础和作用机制的研究;国家将/创新药物和中药现代
化0列为/十五0重大科技专项。2002年国家发布的
5中药现代化发展纲要6 ( 2002 ) 2010 年)明确提出
了坚持/继承创新, 跨越发展0的方针;国务院 2006
年 2月 9日又发布了5国家中长期科学和技术发展
规划纲要( 2006 ) 2020年)6, 为了促进中医药的发
展,十六部委联合发布了5中医药发展规划纲要
( 2006 ) 2020年)6, 为中医药创新提供了一个良好
的政策环境。2008年 9月 1 日国务院决定组织实
施/十一五0计划: /重大新药创制0科技重大专项;全
国人大常委会副委员长、中国工程院院士桑国卫指
出,中国将分阶段构筑创新技术体系, 2008 ) 2010
年是创新转型阶段,国家计划投入至少 66亿元人民
币,基本形成创新体系; 2008 年成为中药创新体系
建设/元年0。
11 2 中药新药研发现状:自 1985年实施5药品管理
法6以来,中药新药的研发一直是新药研发中最活跃
的领域,至今已有近3 000个中药新药获准上市。在
这些品种中, 以中药复方为主,约占 60%;改变剂型
约占 35% ;有效成分、有效部位新药不到 5%。自主
创新能力薄弱, 研发投入平均仅占销售收入的
11 02% ;创新药物临床前、临床评价的规范化尚未得
到国际认可, 尚不具备参与国际研发竞争的能力。
11 3 中药创新药物研究中的突出成果
11 31 1 青蒿素: 1967年我国学者首次从中药黄花
蒿中发现具有全新结构类型的倍半萜过氧内酯青蒿
素,其对氯喹有抗药性的恶性疟和脑型疟等各种类
型疟疾有效, 而且具有速效、低毒等优点, 作用机制
也不同于传统抗疟药。青蒿素的缺点是疟原虫复燃
率高、水相油相溶解度都很低,不能口服。将其醇羟
基醚化或酯化,产生了一系列著名新药,如蒿甲醚、
青蒿琥酯, 不但提高了药效, 而且溶解度也大有改
观,可口服或注射给药。此后又对多个没有专利保
护药物进行配伍研究, 选择了复方蒿甲醚, 终于在
1992年获得国家新药证书, 于 1999年在瑞士上市,
在 79个国家和地区完成注册, 并获欧、美、日等 49
个国家和地区发明专利。2002 年, 该药被列入
WHO 基本药物核心目录, 被推荐为疟疾抗药性流
行地区一线用药。
11 31 2 石杉碱甲: 20世纪 80 年代, 通过对千层塔
的分离筛选和系统研发, 开发出新药石杉碱甲片(哈
伯因) , 并在 1994年获准上市。虽然其曾受到国际
药物专家的关注,但由于早在 1986年公开发表了化
学结构研究论文未能获得国际专利权, 该药失去走
向国际市场的机会。中国科学院上海药物研究所采
用天然药物化学、计算机辅助设计等一系列新技术,
研发出的新化合物希普林显示了比石杉碱甲更好的
活性,并取得了化合物专利,已在国内和欧盟完成了
Ò期临床试验, 重新获得了参与抗老年性痴呆症新
药国际竞争的机会。
11 31 3 五味子丙素: 20世纪 60年代国内临床实践
发现五味子等中药具有显著的降酶保肝作用。中国
医学科学院药物研究所系统分离了北五味子的化学
成分,在随后的五味子丙素化学全合成和药效研究
中,发现了中间体化合物联苯双酯具有更强的药理
活性,且制备成本低,可用于降酶保肝治疗乙肝。在
前期研究的基础上,研究人员又进一步研究出抗肝
炎新药双环醇, 新研制成功的双环醇不仅有显著的
保护肝脏功能, 不良反应明显降低,而且具有自主知
识产权,目前已经出口到多个国家。
11 31 4 /十五0国家重大科技专项在创新药物研究
领域中取得的重大标志性成果:一类新药丁苯酞软
胶囊治疗急性缺血性脑卒中临床有效率在 70%以
上,不良反应很小;盐酸关附甲素为我国首次发现的
全新结构类型的具有自主知识产权的抗心律失常
药;红花的有效部位注射用红花黄色素冻干粉针/滴
注液具有改善心肌缺血, 抑制血栓形成, 延长出、凝
血时间等作用;丹参多酚酸盐粉针剂,总多酚酸质量
分数近 100% ,其中丹参乙酸镁量达到 80%以上, 治
疗冠心病心绞痛安全,疗效确切;强心力胶囊是运用
经络学说治疗慢性心衰的临床经验方, 涵盖了西医
强心、扩血管、利尿的三大治疗原则,体现了复方中
药多环节、多靶点、多途径治疗的独特优势。此外,
尚有抗艾滋病中药新药唐草片、第 1个治疗丙型肝
炎中药新药松栀丸和天然牛黄的替代品人工培育牛
黄等。
11 4 中药品种国际化研究: 1997年 6月复方丹参
滴丸即获得美国 FDA 的Ñ期临床研究 INDs 的批
准;银杏灵、威麦宁、双灵固本胶囊等中药制剂直接
获得 FDAÒ期临床研究 INDs的批准;康莱特注射
液完成了 FDA 的Ñ期临床试验和在俄罗斯的新药
上市注册工作;抗肝纤维化新药扶正化瘀胶囊也获
INDs批准进入并启动Ò期临床研究;地奥心血康完
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善了欧盟注册的质量标准,已通过芬兰药品管理部
门初审。
11 5 /十一五0计划科技重大专项/重大新药创制0
中的中药部分
11 51 1 内容简介
( 1)创新药物研究开发:针对恶性肿瘤、心脑血
管疾病、神经退行性疾病、糖尿病、精神性疾病、自身
免疫性疾病、耐药性病原菌感染、肺结核、病毒感染
性疾病等 10类(种)严重危害人类健康的重大疾病,
自主研制一批现代中药新药: 1)新药临床前研究:具
有自主知识产权的中药有效成分、组分配伍药物,有
明确的作用机制或比现有临床用药有明显优势创新
药物; 2)候选药物研究:通过结构和组方优化,明确
阐明成药性特征, 具有明显创新特性的新化合物先
导药物、中药新配方。
( 2)中药有效成分群关键技术研究:遵循中医
理、法、方、药理论, 以与中医临床常见证侯相关、功
效相近的中药和有效方剂为研究对象, 通过集成生
物学、药物化学、信息学等现代科学技术, 构建与中
医证侯相关的中药有效成分群辨识共性技术和中药
有效成分群间功效关联性评价技术, 明确中药有效
成分群与方剂配伍的关系,建立基于有效成分群的
中药药物设计技术。
( 3)中药研究关键技术:围绕阐明中药作用的物
质基础和作用机制等重要科学问题,在继承和发展中
医药理论的基础上,建立具有中医药特色的中药新药
研究方法和药效、安全性评价技术及针对复方制剂的
数据挖掘和数据分析技术;根据中药复合成分的特
点,建立科学的中药制剂质量控制系统, 全面提升中
药制剂质量稳定可控,参与制定国际标准相关的关键
技术研究,满足中药国际化的基本技术需求。
11 51 2 资助情况分析
( 1)中药创新研发格局发生转变,逐步形成药物
创新良性循环:中药新药创新主要表现为企业、高
校、研究院所、医院共同参与合作的产、医、学、研多
元性;创新研发机制以企业为研发主体, /政府主导、
科研院所主持0的局面已发生变化, 逐渐形成/以企
业为主体、政府引导、科研院所从事基础研究0的格
局。在中药研究关键技术、中药新药发现和评价技
术平台、综合性新药研究开发技术大平台这 3个专
题中,高等院校和科研院所占有相当大的比例, 而企
业在中药临床研究、中药临床前研究和中药大品种
改造 3个专题中占有相当大的比例, 基本形成了/科
研院所和高等院校的中药创新成果推动企业的产业
创新和产品升级,企业回报和资助科研院所和高等
院校的中药创新0的良性循环。近 10年来, 我国中
药企业的规模和中药新药创新能力都得到了显著提
升,国内出现了江苏康缘药业、北京同仁堂药业、石
家庄以岭药业和神威药业、山东绿叶药业、山东东阿
阿胶药业、天津天士力药业等中药创新研究实力较
强的企业。
( 2)主体区域分布优势明显, 地区集中度很高、
长三角地区和京津塘两个区域中药关键技术、综合
性新药研究开发技术大平台及中药新药发现和评价
技术平台这 3个专题占有相当高的比例, 这与两个
区域高等院校和科研院所数量较多、实力较强、创新
环境较好、中药创新人力资源充沛有密切关系。而
且高等院校和科研院所项目中标率似乎与其在国家
自然科学基金资助率呈正相关。但这两个区域中药
大品种改造、中药新药临床和临床前研究 3个专项
占有比例不高, 主要分布在东北、江西、河南等地, 这
与两个区域的中药产业实力不强有关。
( 3)资助重点为中药一类和五类药:主要是沿用
西方植物药研究开发的思路, 将中药视为药用植物
或天然产物,从中分离活性成分或活性部位, 经一系
列的研究与开发过程, 发展为新药。从评选结果可
以看出,重点资助这种研究模式。
11 6 中药创新药研究中存在的主要问题
11611 中药一类新药大多原创性不高:一些单位或
个人出于各种缘由,开发中药的单体成分, 与中药比
没有特色,与化学药比更没有治疗优势,形成/中药单
体成分开发热0的误区。在科研工作中经常会出现从
中药复方中提纯的化合物单体没有生物活性的问题,
这说明这种单体可能需要体内转化激活才能具有生
物活性。中药复方中化学物质结构、类型非常复杂,
ADME(吸收、分布、代谢、排泄)不理想、在靶器官达
不到有效浓度、毒性过大是这些化合物被淘汰的 3大
原因。有效成分新药实际上与化学药没有本质性的
区别,研发有效成分的新药应该与上市的适应症相同
或相似的化学药进行比较,分析拟开发新药在疗效、
安全性、生产成本等方面的优势或特色,否则该新药
的开发意义就不大。由于中药是多成分协同作用,单
体化合物的活性往往不是很强,难以与化学药相比,
从近几年申报的中药一类新药也可以看出这一点,所
以开发有效成分新药必须慎重[ 1]。
11 61 2 中药五类新药大多临床效果不好:中药汤剂
中由于分子复合物的形成和分子间的增溶、助溶作
用,大多数成分在汤剂中可以不同程度被吸收,但纯
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化后情况发生了很大变化, 生物利用度大大下降,由
于法规上没有要求生物利用度的研究, 因此制剂研
究中生物利用度问题未得到很好解决, 导致中药五
类新药大多临床效果不肯定。
11 7 美国 FDA上市的新药:在美国仅有 5%的研究
新药能够进入临床前研究,又仅有 2%能进入临床试
验,即使进入临床试验的药物在上市前也有 80%遭
淘汰,即在新药批准上市前的整个研发过程中淘汰率
高达 99%以上。从 1981 ) 2006年,在美国上市的新
分子实体( new molecular entity, NME)为活性成分的
全创新药共有1 184个, 其中小分子占绝大多数,有
974个;这些小分子新药中,超过 1/ 3是直接从天然产
物纯化而来(如紫杉醇、paclitaxel、taxol)或天然产物
的简单类似物(多西紫杉醇、docetaxel、taxotere) ;另有
24%是从天然产物结构改良而来。即使是在占总体
1/ 3的全合成药中,几乎所有的化合物都借助了天然
产物的部分活性结构[ 2]。
11 8 美国 FDA 受理植物药新药的概况: 1997年制
定了/植物药在美批准法0(草案) , 不再要求草药产
品是已知结构的单体纯品, 可以是成分固定、疗效稳
定、安全可靠的复方混合制剂,大大降低了植物药在
美国进行临床研究的门槛, 这也反映了 FDA 希望
在保证植物药的安全和可控的前提下, 通过临床试
验来验证植物药有效性这么一种务实的态度。在这
种背景下, 众多植物药研制开发机构向 FDA 递交
了植物药研制新药申请 ( INDs)。迄今为止, FDA
收到逾 350项 IND和临床前 IND(Pre2IND)正式咨
询的申请。这些申请大部分是在 2000年的5植物药
指导原则6出台之后递交的,而且最近 5年的平均年
递交数目在 40个左右, 比此前 5 年的年平均 20多
个基本上翻了一番, 越来越多的植物药制剂 IND通
过 FDA 的审核而进入临床试验。从整体来看, 绝
大多数的植物药临床试验属Ñ期、Ò期的中小型试
验, Ó期的大型临床试验仅有少数几个,说明植物药
开发的后劲还需加强[ 3]。
2 FDA第一个植物药 VeregenTM及其对中药研发
的启示
由MediGene 公司申报的局部外用制剂 Vere2
genTM (商品名)于 2006于 12月 31日被批准上市。
这是自 1962年实施新的食品药品及化妆品法以来,
首次批准一个化学成分并未全部清楚的混合物当作
新分子实体药物上市, 也是 FDA 自 2004年 6月 15
日正式实施5植物药研制指南6( Guidance for Indus2
t ry: Botanical Drug Products)以来批准的第一个植
物药制剂。
21 1 VeregenTM的组成: VeregenTM称为 Polyphe2
non E Ointment ,是来源于绿茶的一个混合物,主要
成分为茶多酚, 在 FDA 注册的药效物质为 kunecat2
echins,水提物的部分纯化部位( part ially purified
fraction)为儿茶素类成分。茶多酚在整个提取物中
按质量计占 85% ~ 95% ,其中包括: ¹超过 55%的
表没食子儿茶素没食子酸酯 ( epigallocatechin gal2
late, EGCg) ; º其他儿茶酚有诸如表儿茶素( epicat2
echin, EC)、表没食子儿茶素 ( epigallocatechin,
EGC)、表儿茶素没食子酸酯( epicatechin gallate,
ECg)和一些儿茶酚衍生物, 如没食子儿茶素没食子
酸酯 ( gallocatechin gallate, GCg)、没食子儿茶素
( gallocatechin, GC)、儿茶素没食子酸酯 ( catechin
gallate, Cg)和儿茶素( catechin) [ 4]。另外, 还含有
21 5%的没食子酸、咖啡因和可可碱。剩余的成分为
未知成分。
21 2 功效: VeregenTM的剂型为油膏剂, 每克膏中
含有 150 mg的 kunecatechins,局部外用治疗外生
殖器疣和肛周疣。
21 3 作用机制:推测该药可能是通过免疫活化作用
来发挥抑制细胞生长和抗病毒作用,主要与促进细
胞因子生成,干扰细胞周期,调节、抑制细胞信号通
路以及抗氧化作用有关, 属于免疫调节剂。
21 4 意义: FDA 在经过了长达 21年的思考和准备
后终于从 200多个申请中批准了绿茶水提取物的外
用制剂作为治疗药物上市, 有些人也认为 Vere2
genTM此次批准的象征意义多于实际意义; FDA 对
来自植物的混合物制剂的药品批准,必将对天然药
物以及中药新药的研究产生明显的示范和推动作
用,及深远影响。正如植物药专家、FDA 的前官员、
医学博士弗雷迪 # 安 # 霍夫曼评价:这是一个历史
性的里程碑;证明 FDA 不仅仅把植物作为食品和
食物补充剂,而同样可作药物使用。
21 5 启示
21 51 1 选题非常重要:选择一个非常安全的药物,
以及相对安全的给药途径, 这已决定了 VeregenTM
从一开始就有很大的机会取得成功。
21 51 2 临床适应症应尽量单一和规范临床研究:
Ver egenTM适应症仅为外生殖器疣和肛周疣。植物
药的临床研究要求仍然较高, 涉及1 882名不同人
种、不同年龄的受试者, 共进行了药物动力学等 11
项的Ñ、Ò和Ó期临床试验,研究共涉及近 10 个国
家和 50多个中心, 其研究的广度、深度与化学药物
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基本持平,水准高于国内中药新药的临床研究。
21 51 3 严格的质控标准: MediGene 对 VeregenTM
所使用的原料药 kunecatechins进行了深入的化学
研究,确定了其主要及次要化学成分的种类、性质和
构成比例,建立了完善而全面的品质及过程控制手
段,满足 FDA 的要求。
21 51 4 国际合作推动植物药研制的成功:由于新药
研究涉及多学科、周期长、费用高, 国际合作有助于
降低风险、提高成功的机会, VeregenTM为今后的中
药研发提供了一个成功的范例[ 5]。
3 策略与实践
中药创新药物的研究与开发, 应根据中医药自
身的源流、理论体系特点和研究对象的复杂多变性,
构建科学的思维模式和研究方法[ 6]。
31 1 创新中药的发现:创新中药来源于古方、经方、
验方、民族药、已上市中成药和医院制剂;运用多学
科先进技术手段建立单味药及复方活性成分、组分、
有效物质群、提取物化合物库,进行实验室筛选和评
价,建立中药智能化学全息数据库;建立适合中药特
点,有效运用中医理论和临床传承经验进行中药研
究和新药发现的技术模式和方法;开展中药有效成
分和作用机制研究, 特别是有效物质群和多靶点整
体作用机制。创新可以从 3方面实现: ¹新物质,包
括新化合物和新有效部位; º新药用,从已知化合物
或已知提取物中发现其新功用, 将其开发成为新药,
如发现砒霜可以治疗白血病,曾引起国际上的轰动;
»名优中成药的二次开发,对名优中成药进行深入
研究,阐明其有效部位,将其研制成为新的有效部位
复方制剂,从而降低服用剂量、提高疗效、建立有效
的质量标准, 对中成药来说,也是很好的创新。
31 2 系统生物学在中药创新药物研究中的应用:基
于系统生物学原则的研究方法与中医药理论的整体
观、辨证观有很多相似之处。中药对机体功能状态
的调节过程涉及到分子、细胞、组织、器官、整体多个
层面和多种生物信号通路的参与, 而对多层面多因
素的系统关联性研究正是系统生物学研究的主要内
容和强项。通过系统生物学的研究方法建立中药的
多级靶点形成的作用网络,就有可能了解中药的多
靶点、多途径的作用机制。如对与缺血再灌注损伤
最为相关的 100多个基因 (基因组学分析结果)或
60多个蛋白组(蛋白组学分析结果)在各处理组的
聚类分析显示,丹参、三七各单方能够不同程度地调
节缺血再灌注导致的异常基因和蛋白质表达,而复
方效果优于各单方;与单方相比,复方能够使异常的
基因和蛋白质表达谱回到最接近假手术对照组的水
平[ 7]。这个结果显示:基因、蛋白质表达谱的变化和
药效是吻合的;基因组学、蛋白质组学研究工作方法
可以适用于中药复方作用机制的研究。
31 3 有效部位或有效部位群或组分配伍新药是中
药创新药物研发的主要方向:中药有效部位或有效
部位群或组分配伍是经过筛选确定的某一中药或复
方中的各类有效成分的组合, 仍然是个混合物,只不
过把无效成分去除,使疗效更强、作用更专一, 所以
有效部位或有效部位群或组分配伍新药仍然具有中
药多成分、多靶点的作用特点,符合中医药理论。同
时,经过精制,除去无效成分, 可提高疗效,降低服用
剂量,达到化学成分清楚、质量易控的目的, 符合中
药现代化的发展趋势。特别是根据中医药配伍理论
结合现代药效学筛选组成的中药有效部位或有效部
位群或组分配伍复方制剂, 能够更好地发挥中医药
的特点与优势, 将是今后有效部位新药研发的主要
方向。
研制有效部位的新药,应选择有效部位集中、化
学成分类别较少的植物;研制复方有效部位的新药,
应选择药味较少,方中各味药的有效部位较明确的
中药复方。关于单味提取物和有效部位的开发应明
确有效部位的作用机制, 最好能找到与疾病相关的
分子靶点,从而评价相关化合物的构效关系, 其中重
要化合物的生物利用度, 应成为药品审评工作的考
察指标之一。
31 4 中药复方创制新药是中药创新的主要途径
31 41 1 中药复方的科学内涵:中药复方体现了中医
治疗重视扶正祛邪、标本兼治等整体观、系统论和辨
证施治法则,对复方的科学内涵从不同角度进行现
代诠释,从较深层次上阐明了复方多成分、多靶点、
多环节整合调节作用的特点, 应在细胞、分子和基因
水平对作用机制进一步诠释。
31 41 2 中药复方的活性成分研究:中药复方的活性
成分研究是发现具有临床使用价值的中药成分的组
合或有效部位组合的最有效途径。通过拆方研究,
找到药效物质, 进而优选、拆分可研制出作用机制和
适应症明确、质量可控的小复方、有效部位或单体成
分新药。
31 41 3 /最优0复方筛选模式:复方药效不仅与药效
物质或药效物质群有关, 而且与辅助成分也有关。
因此,越来越多的人开始进行所谓的多模式、多指标
控制体系的研究工作。化学模式识别被认为是较理
想的方法之一, 用化学计量学的方法关联化学数据
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阵与药效数据阵, 确定可用于复方质控的模式, 并对
未知样本进行识别;直接试验方法应用于中药复方
全方筛选、优化研究取得了可喜的结果。直接试验
设计运用蒙托卡洛方法,在规定的实验域内随机模
拟取点,结合药效实验,经分析、整和、比较、评价等
操作,最终确定/最优0复方[ 8]。
31 41 4 结合多学科先进技术,应用于中药复方新药
研究:中药信息学与生物信息学技术贯穿着整个新
药创制的全过程, 特别是需要发展中药复方组效关
系辨识、中药复方多组分相互作用关系定量计算技
术、中药复方作用效应的生物网络调控模型的建模
技术等[ 9]。
31 41 5 /组分配伍0研究: /组分配伍0概念的提出和
强调方证对应的研究, 达到/阐明 ) 发现 ) 发展0的
目的,为创制现代中药奠定了基础。
采用现代分离提取技术对中医临床有效验方的
药效物质进行提取分离, 获得各类提取物、组分、成
分,并可构建中药组分和成分库,通过组效关系等研
究,筛选出与临床疗效对应的各种有效组分。在中
医药理论指导下采用优化的配伍设计方法,实现有
效组分的配伍;利用中药信息学手段,采用整体筛选
模式对中药配伍进行优化。整体筛选模式要求采用
体现中医药整体作用特点的疗效评价指标对中药配
伍进行整体水平的筛选,包括中医整体的方法(如证
候学评价量表、功能学评价指标等)、经典药理指标
(包括整体动物、器官组织、细胞、亚细胞及分子生物
学等药理层次)和系统生物学评价指标(包括基因组
学、蛋白组学和代谢组学等多种组学技术的系统生
物学评价技术)。
近些年来,已有一些根据历史悠久、疗效确切的
古方研发出的新型中药,如由安宫牛黄丸研发的清
开灵,由四妙勇安汤研发的脉络宁、通塞脉制剂, 由
生脉散研发的有效部位群组成的心得康, 以及由当
归芍药散研发的防治老年痴呆的新组方等。
中药复方创制新药的目标是要进行理论创新和
体系创新,建立自主创新的符合中医药特色的中药复
方药物创新体系,并推动与国际的互认, 在此基础上
开发出中医药特色明显、配伍科学合理、药效成分基
本清楚、机制基本明确、安全可控的复方中药创新药。
31 5 中药大品种技术改造:选择目前市场占有率较
高、市场需求较大、疗效肯定、具有明显药效特点和
一定国际市场前景的中药大品种, 充分应用或借鉴
中药现代化研究的新成果以及新药研究的新技术,
开展中药复方等药效物质基础及制备方法、中药主
要有效成分的作用机制和各种有效成分的相互作用
研究;建立可靠的质量控制方法及质控体系;开展中
药制备和生产新工艺研究;中药药效及安全性的再
评价及作用机制研究;开展先进药物制剂及相关关
键技术研究。
31 6 中成药二次开发:名优中成药的二次开发应该
在/精、新、效、优04个字上做文章。/精0是指精制,
提高有效成分的量, 降低服用剂量,尽可能地将其研
制成为有效部位的新药。/新0是指剂型新, 根据疾
病治疗的需要, 提高中药的制剂水平。/效0是指疗
效,通过二次开发提高药物的疗效,起码与原制剂达
到等效。/优0是指质量优,主要表现在: ¹大幅度提
高质量标准,所建立的质量标准能够有效地控制产
品的质量; º药品稳定性和批次间的一致性均有了
很大的提高[ 1]。
31 7 借鉴国际经验[ 10] :现代创新药物的根本创新
点在于作用于较新治疗靶点的先导化合物的发现。
现代中药研究应充分借鉴国际医药大公司在原创新
药方面取得的宝贵经验。
31 71 1 加强中药有效成分及有效部位原创性研究:
一是在临床有效的前提下开展靶点的确证和新治疗
靶点的发现;二是加强有效成分及有效部位生物利
用度、药物代谢及药动学研究;三是对于临床确有疗
效且作用靶点明确的有效成分, 应按先导物优化的
方式, 寻找新的有价值的备选药物。在候选药物的
选择上,应充分重视资源的可获得性。
31 71 2 现代中药研究的两个关键问题:一是以近代
临床应用为基础的靶点依赖性先导物的筛选、评价
与优化;二是在分子及基因水平对复方中药的作用
机制和分子靶点进行诠释。以上两个方向将支撑具
有中国特色的原创治疗药的研究与开发。
31 71 3 通过分析已知药物的作用机制来发现药物
新靶点:近年来,采用分子生物学技术发现的新药物
靶点,如雨后春笋一般, 但临床淘汰率极高, 这也是
靶点依赖性药物的缺点。反之, 在临床有效的前提
下, 找到新的作用靶点, 显然成功率极高。因此, 从
临床有效的中药中找到新的药物靶点的可能性极
大。在细胞2分子2基因水平 3个层面确认有效成分
或有效部位的直接作用靶点, 而非间接作用靶点成
为整个研究的关键。
31 71 4 从代谢产物中发现新药:现代中药创新药物
种类主要有以天然产物为先导化合物的半合成新
药;以天然产物为模板, 计算机辅助设计的全新药
物;天然药物代谢转化或生物转化中发现的全新药
#1518# 中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 40 卷第 10 期 2009年 10 月
物。从代谢产物中发现新药一直是国际上非常重视
的领域,一旦大公司发现新药,小公司马上研究其代
谢产物,这样可以大大提高新药发现的几率,降低研
发成本。中药和天然药物中的成分, 由于其具有比
化学药更好的生物顺应性, 在体内更易发生代谢,其
代谢产物往往是其真正的活性成分, 如黄芩苷、番泻
苷等。
4 展望
国家为中医药创新提供了一个良好的政策环
境, /重大新药创新0专项启动实施, 中药关键技术、
中药新药发现和评价技术等创新药物研究开发技术
平台的构建, FDA 第一个植物药 VeregenTM被批准
上市,为中药现代研究及中药创新药物的研究与开
发带来了难得的发展机遇。创新是中药发展与进行
的灵魂,应抓住机遇,勇于探索, 依靠科技进步和技
术创新,构筑我国现代中药创新体系,在不久的将来
我国中药新药创制会得到国际医药主流的接受和认
可,将有一批代表性中药创新药物跻身于世界医药
之林。
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