全 文 ：·1212· 中草蒋ChineseTraditionalandHerbalDrugs第39卷第8期2008年8月
GMC凋亡可以阻断GMC的异常增生，控制疾
病进展。急性肾小球肾炎通常以白细胞浸润和
GMC增生为特征，通过凋亡可清除炎性细胞和多
余数量的GMC[1引，Thyl系膜增生性肾小球肾炎中
GMC凋亡同样是防止GMC过度增生的主要机
制[1引。越来越多的资料显示，凋亡是肾小球增生性疾
病的消除方式之一[1‘。。所以ISP一1诱导GMC凋亡
可能是其治疗系膜增生性肾小球肾炎的作用机制。
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甜菜碱对HepG2人肝癌细胞基因组范围DNA甲基化表达的影响
季宇彬，高世勇，杨红丹，何立巍
(哈尔滨商业大学生命科学与环境科学研究中心药物研究所博士后科研工作站，
国家教育部抗肿瘤天然药物工程研究中心，黑龙江哈尔滨 150076)
摘要：目的研究甜菜碱对人肝癌细胞HepG2内基因组范围DNA甲基化的影响。方法以浓度0．1、0．2、0．4
mol／L甜菜碱作用于人肝癌细胞HepG224、48h后，通过高效毛细管电泳仪(HPCE)检测肿瘤细胞中DNA水解
产物中5一甲基一2，_脱氧胞嘧啶(5一methyl一2’deoxycytidine，5mdC)水平，来检测甜菜碱对HepG2内基因组范围
DNA甲基化表达的影响。结果随着甜菜碱的浓度增大，5mdC占总体胞嘧啶的峰面积的百分比也相应增大，且
有剂量依赖性。结论 甜菜碱作为甲基供体，促进HepG2细胞基因组范围DNA甲基化的表达，从而调控细胞周期
抑制肿瘤的生长。
关键词：甜菜碱；DNA甲基化I高效毛细管电泳仪
中图分类号：R979．1R286．91 文献标识码：A 文章编号：0253—2670(2008)08—1212—04
Effectofbetaineo expressionofDNAmethylationinHepG2genome
JIYu—bin，GAOShi—yong，YANGHong—dan，HELi—wei
(PostdoctoralRese rchStation，InstituteofMa eriaMedica．LifeSCinecesandEnvironmentsl
SciencesR earchCenter，HarbinCommerceUniversity，ResearchCenterofNatureDrugEngineering
forAnti—tumor，MinistryofEducation，Harbin150076，China)
收稿日期：2008—02—20
基金项目：国家自然科学基金资助项目(30400352)-教育部科学技术研究重点项目(205045)，黑龙江省自然科学基金资助项目
(D2006ii)I黑龙江省研究生创新基金项目(YJSCX2006—0077HSD)
作者简介：季宇彬(1956一)，男．博士，教授．博士生导师，多年来一直致力于中药药理、肿瘤药理及分子药理学研究。
万方数据
中草菊ChineseTraditionalandHerbalDrugs第39卷第8期2008年8月·1213·
Abstract：ObjectiveTostudytheffectofbetaineontheDNAmethylationinHepG2genome．
MethodsAfterbetaineatconcentrationof0．1，0．2，and0．4mol／mLwasappliedtoHepG2cellsfor24
and48h，thelevelof5一methyl一2一deoxycytidine(5mdC)itheDNAhydrolyticproductinthetumorcells
wastestedusingHPCE．ResultsAstheconcentraionofbetainecreased。thepercentageof5mdCinthe
peakareaoftotalcytidinealsoincreasedinadosg—dependentmanner．ConclusionAsamethyldonor，
betainecouldpromotethexpressionofDNAmethylationinthegenomeofHepG2cells，thusregulating
theellcycleofcellsandinhibitingtumorowth．
Keywords：betaine；DNAmethylation，high—preformancecpillaryelectrophoresis(HPCE)
甜菜碱是一种季胺型水溶性生物碱，系甘氨酸
三甲基衍生物，又名甘氨酸甜菜碱、三甲基甘氨酸
等。由于甜菜碱的相对分子质量不大，并有3个活性
甲基，在分子内部正负电荷也已得到中和，因此，它
是高效的甲基供体。它可被细胞吸收并参与细胞内
的甲基转移过程[1叫]。
DNA甲基化作用是在真核生物体内普遍存在
的一种基因内源修饰作用，是指由DNA甲基转移
酶(DNMT)催化，把S一腺苷甲硫氨酸(SAM)的
甲基转移到胞嘧啶5位碳原子上，生成5一甲基胞嘧
啶(5mdC)的过程，但异常甲基化则可成为肿瘤发
生的重要因素之一。在许多的人类肿瘤中都可以发
现不同程度的DNA异常甲基化现象。DNA甲基化
与肿瘤的发生和演变密切相关，它可通过基因组总
体水平甲基化程度的降低和某些启动子区域甲基化
程度的增高造成基因功能的失活，从而导致肿瘤的
形成。最近的研究发现，肿瘤细胞中存在着与正常细
胞不同的甲基化模式，可分为甲基化增强、甲基化减
弱和甲基化酶Mtase水平提高三种类型。细胞基因
的遗传性及表观遗传性变异所致细胞周期的改变是
恶性肿瘤的重要发病机制。在诸多调控细胞周期的
影响因素中，DNA甲基化造成的表观遗传改变逐
渐引起了人们的重视。就目前的研究发现，DNA甲
基化与越来越多的细胞周期调控基因关系密切。
前期研究表明甜菜碱可抑制人肝癌细胞
HepG2的生长，改变细胞周期并诱导凋亡[6]，显示
甜菜碱具有抗肿瘤活性。本实验初步探讨甜菜碱作
为甲基供体，对体外培养的人肝癌细胞HepG2中
整体基因组范围DNA甲基化表达水平的细胞周期
途径的影响，进一步研究甜菜碱抗肿瘤作用机制。
1材料
1．1 肿瘤细胞株：人肝癌细胞HepG2购自美国
ATCC，黑龙江省肿瘤医院肿瘤研究所传代保种。
1．2药品与试剂：小牛血清、RPMI一1640培养基、
胰酶，(Gibco公司)；甜菜碱(浙江绿成生物技术有
限公司，质量分数95％)；蛋白酶K、SDS、RNAase
A、nucleaseP1、27一Deoxyadenosine(dA)、27一deoxy—
thymidine(dT)、27一deoxyguanosine(dG)、27一
deoxycytidine(dC)、5一甲基胞嘧啶(5mdC)，均购自
Sigma公司；碱性磷酸酶(Fermentas公司)；MTT
(Sigma公司)；碘化丙啶(PI，Angus公司)；核糖核
酸酶A(RNaseA，北京化学试剂公司)；TritonX--
100(Farco公司)；其余试剂均为国产分析纯。
1．3 仪器：CO。培养箱(美国NBS公司)；奥林巴斯
CKX一41—32倒置显微镜(日本Olympus公司)；
超净工作台(江苏苏净集团有限公司)；纯水仅(美国
Milipore公司)；旋涡混合器(美国BohemiaN．Y
公司)；高效毛细管电泳仪(美国Beckman—Coulter
公司)，流式细胞仪(美国Beckman—Coulter公司)。
1．4 试剂配制：1×PBS缓冲液为NaCl8g、KCl
0．2g、Na2HPO．·12H203．63g、KH2P040．24g，加
蒸馏水至1000mL；TE缓冲液为Tris·C1(pH
8．0)10mmol／L、EDTA1 mmol／L；细胞裂解液为
Tris·Cl(pH8．O)10mmol／L、NaCl10mmol／L、
EDTA1 mmol／L、蛋白酶K100mg／L、SDS10g／
L；蛋白酶K溶液为细胞裂解液配制0．5mL，则加
入20mg／mL蛋白酶K2．5pL；碱性磷酸酶溶液：
碱性磷酸酶50U／mL，溶解于2．5mol／L硫酸铵
中；PI染液：生理盐水32．4mL、PI2．5mg、RNase
A0．5mg、TritonX--1000．25mg、枸橼酸钠50
mg，加蒸馏水至50mL，于棕色量瓶4℃避光贮存。
2方法
2．1 细胞培养：HepG2细胞培养于含有10％胎牛
血清的RPMI一1640培养液中，置于37℃、相对湿
度95％、5％CO：培养箱中培养。2～3d传代1次。
2．2 毛细管电泳检测甜菜碱对HepG2细胞DNA
甲基化表达水平的影响
2．2．1 给药：取对数生长期HepG2细胞，浓度为
2×105／mL，铺于6孔板中，每孔1mL，贴壁24h
后，取出培养的细胞，给药组分别加入终浓度为
0．1、0．2、0．4mol／L的甜菜碱，阴性对照组加入相
同体积的培养液。
万方数据
·1214· 中草菊 ChineseTraditionalandHerbalDrugs第39卷第8期2008年8月
2．2．2从肿瘤细胞HepG2中分离提取DNA：分
别于药物作用24、48h后收集细胞，胰蛋白酶消化
后，用PBS将细胞吹下，洗3次后收集到离心管中，
4℃、1500×g离心10min收获细胞。用5～10倍
体积预冷的PBS重悬细胞并再次离心。TE缓冲液
(pH8．o)将细胞重悬至浓度为5×107／mL，加入抽
提缓冲液(每毫升细胞悬液加入10mL抽提液)，
于37℃温育1h，加入蛋白酶K至终质量浓度为
100／-g／mL，置于50℃水浴中3h。将溶液冷却至
室温，加入等体积的酚(水饱和酚与异戊醇混合，比
例为25。24)，缓慢的来回颠倒离心管10min，小心
混合两相。于室温以5000×g离心15min，使两相
分离。将黏稠的水相移至一洁净的离心管中，加水饱
和酚重复抽提2次。收集水相，加入1／10体积的3
mol／L乙酸钠和2倍体积的冷乙醇，DNA沉淀后，
于室温以5000×g离心5min收集。用70％冷乙
醇洗涤DNA沉淀2次，DNA沉淀悬于70％乙醇
中，一20℃冰箱中保存。
2．2．3DNA的水解：把悬于乙醇中的DNA样品
离心，收集沉淀，将DNA重新悬浮在Milli—Q水
中，质量浓度为0．5／-g／mL，4℃保存。DNA样品
(3弘L，0．5／zg／／zL)在沸水中加热2min后，在冰浴
中迅速冷却，然后加入0．75pL10mmol／L硫酸锌
和1．25肛LnucleasePI后，37℃水浴中温育16h。
加入1．25弘LTris(0．5mol／L，pH8．3)和0．75
pL碱性磷酸酶，混匀后37℃水浴继续温育2h。取
出后离心，4℃保存。
2．2．4高效毛细管电泳仪检测：使用的毛细管为未
涂层熔融硅毛细管(60cm×75pm，有效长度57
cm)。在本实验中，pH9．6，16、32、48、64mmol／L
NaHCO。作为缓冲液分别被采用进行试验，每个缓
冲液中还加入20～80mmol／L的SDS。温度20～
35℃，电压在175～500V／cm，吸收波长为254
nm。最后以缓冲溶液48mmol／LNaHC03，pH9．6，
缓冲溶液中加入60rnmol／LSDS，电压17kV／cm，
20℃，实验方案较好。清洗液为0．1mol／LHCl、
0．1mol／LNaOH、去离子水。电泳运行之前，毛细
管首先用HCl洗2min，然后用去离子水洗2min，
再用NaOH洗1min，最后充满缓冲液3min。缓冲
液和洗液预先用0．45弘m滤膜过滤。被水解的样品
在阴极之上9．8cm处30S内注入。样品的甲基化
定量采用5mdC占总体胞嘧啶的峰面积的百分比
进行计算口]。
2．3统计学处理：实验数据以z±5表示，两组问比
较用t检验进行分析。
3 结果
毛细管电泳仪分析甜菜碱对HepG2细胞甲基
化表达的影响：实验结果表明，甜菜碱作用于
HepG2细胞24、48h后，采用高效毛细管电泳法检
测HepG2细胞DNA中5mdC的量。如表1中所
示，细胞内的5mdC均显著高于阴性对照组，甜菜
碱0．4、0．2mol／L剂量组与阴性对照组比较差异
显著(P一定的剂量依赖性。从给药时间长度来看，48h时
间段内细胞内的5mdC升高的幅度较大，24h升高
幅度相对较小。
表1甜菜碱作用HepG2人肝癌细胞24、48h后
对DNA甲基化的影响(；土s，n=3)
Table1 Effectofbetaineo DNAmethylationofHepG2
cellsafter24and48htreatment(；士s，万一3)
与阴性对照组比较：。P<0．05
。P4讨论
DNA甲基化影响人类基因组的效果包括转录
抑制，染色质结构修饰和X染色体失活，基因组印
迹，抑制重复序列和寄生DNA成分对基因组完整
性的损害作用。在肿瘤细胞中基因组甲基化模式常
常发生改变，出现整体的低甲基化伴随着特定区域
的高甲基化。当肿瘤抑制基因发生高甲基化，造成相
关基因表达沉默，并可出现细胞以缺失或者突变的
方式恶性生长。现有的研究多数仅限于DNA原有
的甲基化状态或认为对其去甲基化后对基因表达的
影响，很少涉及促甲基化反应的研究。目前有3种机
制解释基因组整体的低甲基化在肿瘤中所扮演的作
用。第一，低甲基化导致原癌基因的去甲基化失活如
MYC原癌基因失活；第二，整体的低甲基化是细胞
染色体不稳定的易感因素；第三，低甲基化使肿瘤转
移增加。但是促甲基化同样可以通过癌遗传学途径
基因的释能与获能，改变基因组的不稳定性等途径
为肿瘤的防治提供新的干预点，与去甲基化相对应，
他的基因分子生物学中也有着广阔的应用前景。
在人类基因组DNA中，约3％～4％的胞嘧啶
碱基以5一甲基胞嘧啶(5mdC)形式存在，多种肿瘤
万方数据
中草药 ChineseTraditionalandHerbalDrugs第39卷第8期2008年8月·1215·
的研究结果表明，肿瘤组织相对于正常组织整体呈
现低甲基化状态，这种特征可以通过检测基因组中
DNA甲基化胞嘧啶的丰度或者寻找带有甲基化敏
感性酶的重复序列来观察。
本实验主要探讨甜菜碱促人肝癌细胞HepG2
基因组范围为DNA甲基化高表达作用。根据文献
报道，采用了高效毛细管电泳法(HPCE)法来检测
甜菜碱作用的HepG2人肝癌细胞基因组范围的
DNA甲基化水平变化。实验结果表明，HPCE处理
DNA水解产物，用紫外光测定吸收峰值，以确定
5mdC水平，再通过公式计算面积比，发现基因组
整体的甲基化水平是随着给药浓度的增加而增加，
而在肿瘤细胞DNA中5mdC的量也跟着上升，有
一定的剂量依赖性，说明甜菜碱可促进HepG2细
胞基因组范围DNA甲基化水平的升高。当肿瘤细
胞DNA甲基化水平提高时，有可能恢复因为去甲
基化而失活原癌基因，或平衡细胞染色体不稳定的
易感因素，或导致细胞周期调控失常，信号传导等来
达到抑制肿瘤的作用。
研究提示，甜菜碱可能通过促使肿瘤细胞
DNA甲基化的升高，使得DNA甲基化模式随着细
胞分裂稳定的复制，而甲基化的异常更易于被逆转，
如细胞周期调控基因发生甲基化异常或其启动子区
域的CpG岛甲基化异常时，都可使细胞失去正常的
G，期调控，而使信号转导通路功能障碍、凋亡信号
缺失等，从而达到抗肿瘤的活性。但是有关甜菜碱对
肿瘤细胞DNA甲基化水平的改变是具体通过那种
途径而改变细胞周期来达到抑制肿瘤细胞的生长，
还有待进一步研究证实。
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二苯乙烯苷大鼠在体胃肠吸收动力学研究
王春英，李敏，袁志芳，杨 维，解凤立，张兰桐‘
(河北医科大学药学院药物分析教研室，河北石家庄050017)
摘 要：目的 建立同时测定胃灌注液及肠循环液中二苯乙烯苷及酚红质量浓度的HPLC／DAD法，并研究二苯
乙烯苷在大鼠胃、肠的吸收特性。方法采用大鼠在体胃、肠吸收模型，以HPLC／DAD法测定胃灌注液及肠循环
液中药物的量，色谱条件为DikmaDiamonsilC18色谱柱(250mmX4．6mm，5肛m)；柱温30℃；流动相为乙腈一甲
醇一0．2％磷酸(35：15。50)，体积流量1mL／min；检测波长320nm(二苯乙烯苷)和430nm(酚红)，进样量20
pL。结果二苯乙烯苷及酚红的线性关系良好，线性范围分别为3．5～140弘g／mL和l～40pg／mL，I／I内、日间精
密度(RSD)均小于3．1％，方法回收率均在99．48％～102．2％。不同质量浓度(2．5、5、10mg／mL)的二苯乙烯苷
在大鼠胃部的每小时吸收率分别为72．70A，67．70A和56．60A，不同质量浓度(30、60、120pglmL)的二苯乙烯苷
在肠道内的吸收速率常数(K．)分别为0．0477、0．0514、0．0563h～，三者之间无显著性差异(P>0．05)。结论
本实验首次建立了HPLC／DAD法同时测定胃灌注液及肠循环液中二苯乙烯苷及酚红的质量浓度，该法操作简
便、结果准确、灵敏度高。二苯乙烯苷在肠道内吸收较差，主要吸收部位是胃，为延长药物在胃内的停留时间，改善
生物利用度，适合制成胃漂浮片。 l
关键词：二苯乙烯苷，HPLC／DAD，在体胃肠吸收
中图分类号：R285．61 文献标识码：A 文章编号：0253—2670(2008)08—1215一05
收稿日期：2008—01—11
基金项目：河北省自然科学基金资助项目(C2006000791)
作者简介：王春英(1972一)，女，讲师，在读博士，研究方向为中药有效成分的提取分离与药效物质基础研究．
Tel：(0311)86265625E—mail：wangcy730301@163．com
*通讯作者张兰桐Tel；(0311)86266419E—marllzhanglantong@263．net
万方数据
甜菜碱对HepG2人肝癌细胞基因组范围DNA甲基化表达的影响
作者： 季宇彬， 高世勇， 杨红丹， 何立巍
作者单位： 哈尔滨商业大学生命科学与环境科学研究中心药物研究所博士后科研工作站,国家教育部抗
肿瘤天然药物工程研究中心,黑龙江,哈尔滨,150076
刊名： 中草药
英文刊名： CHINESE TRADITIONAL AND HERBAL DRUGS
年，卷(期)： 2008,39(8)
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