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日本药品进口程序及相关要求
罗 辉1 ,于瑞钧2 ,宋立平3 ,马 军4 , 江永萍3 ,东 红3*
( 11 天津中新药业药品营销公司, 天津 300457; 21 天津劳动和社会保障局,天津 300040; 31 天津中新药业集团股份
有限公司达仁堂制药厂,天津 300457; 41 莱生(天津)天然保健品开发有限公司,天津 301700)
摘 要:日本是我国中药出口的第一大市场, 并且在将我国中医药推向国际市场方面, 日本也是首要选择的市场。
通过对日本药品进口程序、各种申请及要求提交的资料进行介绍,以期对我国药品出口日本有所裨益, 使中药能被
接受认可。
关键词:日本; 药品;进口程序
中图分类号: R956 文献标识码: A 文章编号: 0253-2670( 2009) 02-0330-04
日本是我国的近邻, 历史上深受中国文化的影响, 是中
国中药出口的第一大市场,并且在将我国中医药推向国际市
场方面,日本也是首要选择的市场。
中成药进入日本市场,如果在日本厚生省规定的药局方
中的汉方药 210 种处方之内, 则较易被批准, 如属新增的品
种还要进行药理及临床复核试验,审查期少则 10 个月, 多则
几年,费用上千万日元, 一经获准,质量方面则要按申报标准
严格把关执行。
曾对日本汉方药注册进行过简要介绍[1] ,下面就日本药
品进口程序及相关要求加以详细介绍,以便国内企业开拓日
本市场及医药界人士加以了解、借鉴。
1 外国生产企业的各种申请
11 1 外国生产企业的认定申请:所谓外国生产企业即是指
在外国想生产出口到日本的医药品的企业,和日本国内生产
企业一样需要厚生劳动大臣的批准。认定申请前,外国生产
企业以及生产场所必须根据别纸样式 1 业者编码登记票进
行登记。认定申请时, 根据施行规则样式第十六(二)向机构
提出认定调查申请书。注意必须在生产销售批准申请之前
申请认定。申请手续、申请书的记载方法、提交资料见表 1。
11 2 外国生产企业认定区分变更/追加变更: 认定区分追加
申请是指外国生产企业取得认定后, 重新追加其他认定区分
的申请; 认定区分变更申请是指废止已认定区分的同时, 重
新追加其他认定区分的申请。申请手续、申请书的记载方
法、提交资料见表 1。
11 3 外国生产企业的认定更新申请:外国生产企业的认定
有效期为 5 年, 如果到期不更新则自动失效。申请手续、申
请书的记载方法、提交资料见表 1。
11 4 外国生产企业的其他申请: 关于外国生产企业认定的
其他申请如变更申请、休止、废止、再开申请、许可证的再交
付申请等按照日本国内生产企业的各申请的规定执行。
#330# 中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 40卷第 2期 2009 年 2 月
* 收稿日期: 2008- 05-12
表 1 认定申请、变更申请、更新申请手续
Table 1 Procedures of qualification, change, and updating application
申请名称 申请手续 申请书的记载方法 提交资料
外国生产企业
的认定申请
样式:根据施行规则规定的样式第十八
注册费:实地 223 300日元+ 旅费;书面
148 100 日元
提交部门:经由机构提交给厚生劳动大臣
提交份数: 2份
同日本生产企业
申请者不是精神患者或吸毒者的医师诊断书; 生产场所负责人履
历; 关于生产场所构造设备的材料;生产放射性医药品的, 记载放射
性医药品种类以及为了处理放射性医药品的必要设备的概要资料;
外国生产企业在本国获得生产销售许可、生产许可、生产销售认证
的证书复印件; 关于生产品种一览表以及生产工艺资料; 代理申请
的, 提交申请者和代理者的合同书复印件或委托书
外国生产企业
认定区分变更/
追加变更
样式:根据施行规则规定的样式第二十一
注册费:追加(实地) 154 600日元+ 旅费; 追
加(书面) 129 700 日元; 变更 (实地) 84 000
日元+ 旅费;变更(书面) 59 100日元
提交部门:经由机构提交给厚生劳动大臣
提交份数: 2份
同日本生产企业 认定证: 关于变更或追加的生产品种一览表以及生产工艺资料; 关于想变更或追加认定区分的生产场所构造设备资料。
外国生产企业
的 认 定 更
新申请
样式:根据施行规则规定的样式第二十
注册费:实地 84 000日元+ 旅费; 书面
59 100日元
提交部门:经由机构提交给厚生劳动大臣
提交份数: 2份
同日本生产企业 提交资料: 认定证
2 外国特例批准生产医药品的生产销售批准申请
外国特例批准是指药事法第 14 条第 1 项规定的需要批
准的医药品出口到日本, 在外国, 由其生产者申请时, 按品
种,让选拔的生产销售企业生产销售的批准。外国特例批准
取得者为了在国内采取必要措施防止保健卫生方面的危害,
必须对取得医药品生产销售许可企业进行选拔, 选拔的医药
品生产销售企业可以进行批准品种的生产销售, 并由选拔的
生产销售企业向厚生劳动大臣办理申请、申报、报告、提交以
及其他手续。
外国特例批准申请书在通常的生产销售批准申请书基
础上还要提供的资料包括申请人为法人时 ,证明是法人的资
料;申请人被取消的批准全部或一部分是否到 3 年的资料;
证明选拔生产销售企业的资料;选拔生产销售企业的生产销
售许可证副本;进行为了防止危及国民生命安全以及健康而
急需的医药品或根据 2004 年法律第 112 号5关于在武力攻
击事态等时为了保护国民的法律6第 92 条规定的为了保证
对受到武力攻击的避难住民的医疗保障而允许进口的医药
品申请时,要提供在外国(在确保医药品质量、有效性以及安
全性的基础上,具有和日本同等标准的医药品生产销售批准
制度)销售、授予以及以销售或授予为目的贮藏、陈列的被公
认的医药品资料以及其他必要的资料。
外国特例批准取得者在通常的生产销售批准取得者开
展的业务基础上,开展的业务还包括以下几方面。
21 1 情报的提供: 外国特例批准取得者对选拔的生产销售
企业必须提供情报,如关于批准品种被批准的事项以及有变
更时被变更的事项以及变更理由;在申请批准时提交的资料
复印件、再审查申请时提交的资料复印件以及再评价申请时
提交的资料复印件;关于使用效果的调查结果报告给厚生劳
动大臣或机构的情况;直接接触的容器变更时, 其变更理由;
提交文件等记载事项发生变更的理由; 根据厚生劳动大臣的
要求向厚生劳动大臣报告的事项以及选拔的生产销售企业
为了开展业务的必要情报等。
21 2 变更的申请: 外国特例批准取得者变更选拔的生产销
售企业、选拔生产销售企业的名称或地址、生产销售许可的
种类以及许可号时, 根据施行规则规定的样式第五十四, 必
须在 30 个工作日之内向厚生劳动大臣申报。外国特例批准
取得者变更姓名或住址、开展其业务的负责人、生产批准品
种的生产场所或名称时, 根据施行规则规定的样式第五十
四,必须在 30 个工作日之内经由选拔的生产销售企业所在
地的都道府县知事,向厚生劳动大臣申报。
21 3 与选拔生产销售企业变更有关的记录等的交接: 选拔
的生产销售企业变更时, 以下记录也必须随之变更, 包括选
拔的生产销售企业业务记录;记载外国特例批准取得者获得
批准的文件,批准申请、再审查申请、再评价申请时提交的资
料复印件,记载的报告给厚生劳动大臣或机构的使用结果调
查报告、关于生物制品的感染症定期报告以及根据厚生劳动
大臣要求提交的报告;报告给厚生劳动大臣或机构的副作用
等的根据资料;上述 21 1 项情报的提供;关于质量管理业务
的资料;关于生产销售后安全管理业务的资料。
21 4 资料保存: 关于外国特例批准取得者业务的账簿,从最
终记载日起必须保存 3 年;外国特例批准取得者的申请资料
从报告给厚生劳动大臣之日起必须保存 5 年。
选拔的生产销售企业必须遵守的事项包括记录与选拔
生产销售企业有关的业务, 并且从最终记载日起保存 5 年;
外国特例批准取得者记载获得批准的文件, 批准申请、再审
查申请、再评价申请时提交的资料复印件, 记载的报告给厚
生劳动大臣或机构的使用结果调查报告、关于生物制品的感
染症定期报告以及根据厚生劳动大臣要求提交的报告,报告
给厚生劳动大臣或机构的副作用等的根据资料, 从不利用起
保存 5 年。
#331#中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 40卷第 2期 2009 年 2 月
3 医药品进口
31 1 医药品进口通关手续: 见图 1。
31 2 办理进口手续时必须提交的资料:见表 2。其中, q 表
示提交 2 份, o 表示提交 1 份或出示, o * 表示必要时提交。
1* 用于多个临床试验的, 进口时, 代替治疗试验计划书, 提
交显示进口数量计算根据的治疗试验计划申请书; 2* 商品
说明书也可以代替试验研究计划书; 3* 即培训计划书。另
外,出示可以确认批准申请中的资料。
图 1 日本医药品进口通关手续
Fig. 1 Procedures of import customs clearance of pharmaceuticals in Japan
表 2 日本办理进口手续提交的资料
Table 2 Documents submitted for dealing with import formalities in Japan
办理进口手续时的各种情况
提交的资料名
样 式 号 码 其 他
第
1
号
进
口
报
告
书
第
2
号
念
书
第
3
号
念
书
第
4
号
治
疗
试
验
计
划
书
第
5
号
试
验
研
究
计
划
书
第
6
号
商
品
说
明
书
发
货
单
复
印
件
A
W
B
或
B
/
L
复
印
件
出
口
时
的
发
货
单
复
印
件
出
口
时
的
A
W
B
或
B
/
L
复
印
件
出
口
申
报
书
复
印
件
医
师
处
方
复
印
件
医
师
等
的
批
准
书
复
印
件
必
要
理
由
说
明
书
使
用
说
明
书
提 示
治
疗
试验
计
划
批
准
书
(副
本)
医
药
品等
生
产
销
售
企
业
许
可
证
复
印
件
医
药
品等
生
产
企
业
许
可
证
复
印
件
医
药
品等
生
产
销
售
批
准
书
复
印
件
生
产
销售
(或
生
产)
用
医
药
品
进
口
批
准
书
( 1)有进口报告的场合 o o o o o o
( 2)
无
进
口
报
告
的
场
合
1)不需要药监证明 限制以下 没有必要
2)治疗试验计划书提
交完的场合 限于海关 o o
1*
o
3)必
须
取
得
药
监
证
明
的
场
合
治 疗
试 验
计 划
书 未
提 交
的
场合
¹ 企业主体 q o 1*
o
o o
º医师主体 q o 1*o o o
»试验研究,公司样
品用
q o 2*
o
o o
¼ 公司职员培训用 q o 3*
o
o o
½ 个人用 q o o o o o
¾医疗从事者个人用 q o o o o o
¿再次进口品种 q o o o o o o o o o
À自家消费用 q o o o o o o o
4 关于麻醉药品以及精神药品的进口
执行麻醉药品以及精神药品取缔法、同法施行令、同法施行
规则以及 1990 年 8 月 22 日付药发第 852 号药务局长通知和
2000 年12 月28 日付医药麻地 2486号麻药科长通知的规定。
5 结语
日本的药品进口规定不代表世界, 但是从一个侧面反映
#332# 中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 40卷第 2期 2009 年 2 月
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 40卷第 2期 2009 年 2 月 # 附 1 #
了国外对中药的认识, 也有其科学的方面, 只有从国外的视
角来重新了解中药,认识中药, 以西方国家发展医药的方式
来解释有传统特色的中医中药理论,使中药为他们所接受认
可,符合其对药品进口的要求, 才能真正的实现中药现代化、
国际化。
参考文献:
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草药, 2008, 39( 11) : 附 1-附 51
人参皂苷的药动学研究进展
韩 冬1 ,张铁军2 ,唐 铖3 , 田成旺2*
( 11 天津中医药大学,天津 300193; 21 天津药物研究院, 天津 300193; 31 天津医科大学, 天津 300070)
摘 要:综述了人参皂苷的药动学研究进展,分别介绍了人参皂苷 Rb1、人参皂苷 Rb2、人参皂苷 Re、人参皂苷 Rg1、
人参皂苷 Rg2、人参皂苷 Rg 3、人参皂苷 Rh2 的药物动力学的研究和人参皂苷 Rb1、人参皂苷 Rb2、人参皂苷 Rc、人
参皂苷 Rd、人参皂苷 Re、人参皂苷 Rg1、人参皂苷 Rg2、人参皂苷 Rg 3 的代谢研究,并对人参的药动学进行了展望。
关键词:人参; 人参皂苷;药物动力学
中图分类号: R285 文献标识码: A 文章编号: 0253-2670( 2009) 02-附 1-03
人参是五加科 ( A raliaceae)人参属植物人参 Panax gin-
seng C1 A1 Meyer的干燥根,具有大补元气、补脾益肺、生津、
安神益智等功效。在我国是最常用的药物之一,并有很好的
临床疗效。人参中含有多种类型的化学成分[1] , 如皂苷类、挥
发油类、多糖类、氨基酸和多肽类、微量元素等,其中人参皂苷
是主要的活性成分。人参皂苷属于三萜类皂苷,目前可分为
3 类:一类为原人参二醇型, 主要有人参皂苷 Rb1、Rb2、Rc、
Rd、Rh2 等; 二类为原人参三醇型, 有人参皂苷 Re、Rf、Rg1、
Rg2、Rh1 等;三类为齐墩果酸型, 有人参皂苷 Ro、Rh3、Ri、F4
等。近年来,对于人参化学成分的药动学的研究成为热点,本
文对人参皂苷的药动学、代谢研究进展进行综述。
1 人参皂苷药动学研究
11 1 人参皂苷 Rb1 : Odani等[2] 给大鼠 iv 人参皂苷 Rb1 5
mg/ kg , 5 min 后在肾、心、肝中的分布量分别为( 91 0? 11 6)、
( 51 3? 01 9)、( 21 9 ? 01 6) Lg / g ; 肺中分布量为 ( 31 3 ? 01 5)
Lg/ g, 在 30~ 60 min 达最大, 为 51 0 Lg / g ; 脑中和脾中分布
量低于 01 5 Lg / g , 5 min 后检测不到人参皂苷 Rb1 的存在。
给药后 48 h 内,大部分人参皂苷 Rb1 在尿中排泄掉, 几乎不
经胆汁排泄。测得人参皂苷 Rb1 的动力学特点符合两室模
型, t1/2(A) = 111 6 min, t1/ 2(B) = 141 5 h。
11 2 人参皂苷 Rb2 : T akino 等[3] 给大鼠 ig 人参皂苷 Rb2
[ 12- 3H] 100 mg / kg ,结果 tmax = 12 h, Cmax = 31 55 Lg/ mL。
在肝、肾、肺、心、脾、脑等组织中广泛分布, 肝中分布量最大,
其次为肾。给药后 24 h, 尿和粪便的排泄率为给药量的
21 3%和 841 3% , 48 h 后为 31 0% 和 871 3%。由于采用放射
性分析法,所以放射性包括了人参皂苷 Rb2 原型药物和代
谢产物的放射性。
11 3 人参皂苷 Re: 彭缨等[4]研究了人参皂苷 Re 在大鼠体
内的经时过程并计算药动学参数, 采用 HPLC 法测定大鼠
iv 给药后血浆中人参皂苷 Re 的血药质量浓度, 用 3P87 药
动学程序求算其药动学参数。结果 3 种不同剂量( 20、30、40
mg / kg)的人参皂苷 Re, 药动学特点均成双隔室模型, t1/ 2(A)
分别为 61 505、61 817、41 499 min, t1/ 2(B) 分别为 281 96、301 49、
271 57 m in, AUC 分别为 5991 31、10251 65、14151 7 mg# min/
L。结果表明主要动力学参数十分相近, 且 AU C 随剂量增
加而成比例增加, 说明在此剂量范围内人参皂苷 Re的消除
为线性动力学。
11 4 人参皂苷 Rg1 : Odani 等[5] 采用 TLC 法对人参皂苷
Rg 1 在大鼠体内的药动学进行了研究。大鼠 ig 人参皂苷
Rg 1 100 mg/ kg, 于给药后 15 min检测到血浆中含有 Rg1 , 并
于 30 min 达到峰值( 01 9 Lg / mL ) , 6 h 后检测不到。在胃和
小肠, 15 min 后仍有 ( 421 3 ? 11 6)% 和 ( 351 6 ? 41 3)% 的
Rg 1 ; 30 min 后, 大部分的 Rg1 推进到了小肠, 此时, 大肠中
有( 561 7? 5) %的 Rg1。大鼠 iv 人参皂苷 Rg1 5 mg/ kg , 2
min 时的血药质量浓度为( 81 9? 11 0) Lg/ mL, 60 min 后检测
不到, 其口服生物利用度仅有 11 9%。霍玉书等[ 6]给小鼠 iv
3H-Rg1 后, 证明其药动学呈三室模型, t1/ 2( 0)为 01 07 h, t1/ 2(A)
为 01 87 h, t1/2(B)为 25 h。生物利用度为 49% , 比前者报道的
要高。原因主要是氚标记法测定的是原形药物和代谢物的
总浓度, 而 TLC 法只测定原形药物,所以氚标记法测得生物
利用度较高。但是 Rg1 生物利用度确实较低是事实。
11 5 人参皂苷 Rg 2: 用 H PLC 法对人参皂苷 Rg2 在大鼠体
内的药动学进行研究, 结果表明人参皂苷 Rg2 在大鼠体内的
分布呈开放的二房室模型, t1/ 2A= 41 8 min, t1/ 2B= 101 8 min,
给药 40 min 时血清中测不到人参皂苷 Rg2。人参皂苷 Rg 2
在肝肾中分布较多, 在心脑中没有分布。该药的原形药物经
胆汁排泄较多, 3 h 累积排泄量为给药量的 301 4% ; 经肾排
泄极少, 12 h 累积排泄量为给药量的 21 7%。提示该药进入
人体内绝大部分被代谢[ 7]。
11 6 人参皂苷 Rg 3: 庞焕等[ 8] 研究 20(R)-人参皂苷 Rg3 人
* 收稿日期: 2008- 05-17