全 文 ：·附2· 中草菊 ChineseTraditionalandHerbalDrugs第39卷第9期2008年9月
为先导化合物，进行有目的的结构修饰，已得到许多活性较
好的化合物，并有个别化合物进入I期临床。因此，在它们的
结构上引入不同的基团有望获得高效、低毒的抗HIV新药，
给艾滋病的防治带来新的希望。
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天然来源萘醌类化合物抗肿瘤活性研究进展
王增涛，金光洙。
(延边大学药学院，吉林延吉133000)
摘要：天然来源萘醌类化合物是一类具有明显生物活性的物质，多具有抗肿瘤作用。通过查阅近期国内外文献，
综述了天然来源萘醌类抗肿瘤化合物的自然界来源、化合物结构、抗肿瘤作用及其机制，以期为进一步研究与开发
提供有价值的参考。
关键词：萘醌；天然产物；抗肿瘤活性
中图分类号：R286．91 文献标识码：A 文章编号：0253—2670(2008)09一附2一05
Advancesinstudiesonanti—tumoractivitiesofnaturaln phthoquinonecompounds
WANGZeng—tao，JINGuang—zhu
(CollegeofPharmacy，YanbianUniversity．Yanji133000，China)
Keywords：naphthoquinone；naturalproducts；anti—tumorctivity
天然来源萘醌是一类较重要活性成分，在自然界大致分布
在20科高等植物中，在低等植物中也有分布，少量经天然产物
修饰得到。天然来源萘醌类化合物具有广泛药理活性，尤其抗
肿瘤活性以其天然、低毒、高效的特点，备受国内外学者关注。
收稿日期：2008—04．07
基金项目：吉林省科技厅重点项目(20050909)
作者简介：王增涛(1983一)，男，山东省日照市人，延边大学药学院硕士研究生，主要从事抗肿瘤药物的研究。
Tel：13514332161E—mail：wangzengta02005@126．com
。通讯作者金光洙Tel：(0433)2660611E—mail：gzjin@ybu．edu．cn
万方数据
中草菊 ChineseTraditionalandHerbalDrugs第39卷第9期2008年9月·附3·
l化学结构_及来源
具有抗肿瘤活性的天然来源萘醌类化合物结构主要为
a一(1，4)类型(图1)，在自然界中分布较为多的科为紫草科、
胡桃科、蓝雪科、爵床科等，具体来源见表1。
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围I抗肿瘤天然来源萘醒类化合物的结构
Fig．1Chemicalstructuresofnaturaln phthoquinonecompoundswithantitumoractivity
裹1抗肿瘤天然萘醒类化台物的来源
Table1 Resourcesofnaturaln phthoquinonecompoundswithantitumoractivity
叫霉
万方数据
·附4· 中草焉 ChineseTraditionalandHerbalDrugs第39卷第9期2008年9月
2抗肿瘤作用及其机制
2．1 抑制DNA拓扑异构酶的活性：DNA拓扑异构酶
(TOPO)作为调节DNA空间构型动态变化的关键性核内酶，
与DNA的功能密切相关，许多研究资料已证实，DNA拓扑
异构酶抑制剂可诱导细胞凋亡。作为TOPO—I抑制剂的p拉
帕醌乜“，在近年来引起人们很大的兴趣，它是从南美洲植物
n6r乩缸avellanedae中提取出来的一种萘醌类衍生物．对肠
癌、卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌等都有较强的抗肿瘤活性乜“。
国外有人专门对p拉帕醌和喜树碱抑制TOPO—I的机制进
行了比较c2”，发现在人体恶性神经胶质瘤细胞中，}拉帕醌
比喜树碱具有更强烈的细胞毒性，相比之下，p拉帕醌可上
调Bax蛋白的表达，p拉帕醌为并不稳定cleavable复合体，这
也是它们作用机制差异之处。Li等[2们在研究中通过变换
DNA底物、TOPO—I和拉帕醌的加人顺序，发现p拉帕醌不
能抑制酶和底物的结合，而是直接与TOPO—I结合形成复合
物，从而使酶失去与底物结合的机会。此外，有报道，紫草素
是通过抑制TOPO—l而发挥抗肿瘤作用的[2”，但紫草素不
能象蓝雪醌[3阳那样嵌入DNA链中，形成药物一DNA复合物。
唯一得到证实的是有酚羟基存在的萘醌类化合物可与一些
二价离子(Mg”、Zn2+)产生螯合作用，使得这类化合物与
TOPO—I中的某段锌指蛋白区域相结合，从而抑制酶的活
性。而没有酚羟基的萘醌类化合物对TOP0·I没有作用。尽
管有的化合物虽然与Zn2+能很好地结合，但体外实验却没有
TOPO—I抑制活性，这也说明尽管这种螯合作用非常重要，
但不是唯一因素。我国自主研发的国家一类抗癌新药沙尔威
辛(SAL)[“]，是对红根草活性成分进行结构修饰得到的二萜
醌类化合物，它是一种拓扑异构酶I抑制剂，能够特异性地
抑制拓扑异构酶I介导的负超螺旋PBR322解旋，无论是体
内还是体外实验中，沙尔威辛都对各种血液和固态瘤细胞系
表现出潜在的活性，目前已进入■期临床试验。
2．2诱导肿瘤细胞凋亡：诱导肿瘤细胞凋亡是天然萘醌类
化合物抗肿瘤重要机制之一，是通过系列死亡信号活化而导
致的主动性死亡过程，它主要是引起细胞核的变化，包括核
固缩凝集、DNA断裂以及出现凋亡小体等。天然萘醌类化合
物很多是通过这一机制来抑制肿瘤。崔越宏等[32]进行了异紫
草素对人胃癌细胞SGC7901凋亡的实验研究，发现在异紫
草素的作用下，有明显的亚二倍体峰出现，细胞凋亡率可达
81．69％。Tsujioka等[3却对维生紊K：进行了抗肿瘤实验研
究，发现它对骨髓瘤细胞和B细胞淋巴瘤细胞很敏感，通过
流式细胞仪检测到细胞大多发生凋亡，其诱导凋亡的机制是
启动了线粒体通路(内源通路)，释放出细胞色素C，而细胞色
素C可形成活化caspase的多蛋白组合体，中心成分是Apafl
和caspase一9，其中Apafl可以与细胞色素C结合来激活原
caspase一9，该组合进一步激活caspase．3、caspase一6和caspase-
7，最后内源核酸酶被激活，核酸裂解，引起细胞凋亡。
除了作用于诱导凋亡促进因子caspase家族外，天然萘
醌类化合物还可通过另一种因子--survivin(存活蛋白)而发
挥诱导肿瘤细胞凋亡的作用。Survivin是目前发现的最强的
凋亡抑制因子，是细胞凋亡抑制基因家族中的一个新成员，
主要表达于细胞周期中的Gz／M期，在许多恶性肿瘤组织中
均有表达，主要用于各种恶性肿瘤的研究，在肿瘤的发生过
程中起重要的作用。因此，以survivin为靶点的肿瘤生物学治
疗具有巨大的潜在临床应用价值。石亮等[“1对维生素Ka诱
导肝癌细胞SMMC一7721凋亡进行了较细致的研究，发现
AnnexinV／P1双标记法检测在维生素K3(2、5、lO、20、25
tumol／L)作用48h后，随着浓度的升高，细胞凋亡比率(早期
凋亡+晚期凋亡)逐渐增加的同时，伴随着SMMC一7721细胞
内suvivin基因的表达明显下降，两者呈明显的负相关。Ks抑
制SMMC一7721细胞增殖，并诱导其发生凋亡，其作用机制很
可能与survivin基因表达变化有关。
最近研究报道，p拉帕醌能够迅速引起人肺癌上皮细胞的
凋亡，尽管机制还不清楚，但已证实其能降低p53蛋白和NF—KB
蛋白的表达，增加细胞色素C的释放。此外，它对人前列腺癌细
胞、乳腺癌细胞有诱导凋亡作用，其机制是抑制了PRB蛋白的
磷酸化，并影响p21基因表达[3“，目前p拉帕醌已进入I期临床
试验。Siripong等[20,21]发现从泰国爵床科植物灵芝草中提取得
到的白鹤灵芝素C、M、N、Q，对人宫颈癌HeLaS3细胞有诱导凋
亡的作用，电镜下出现核裂现象，并有亚二倍体峰出现，初步认
为其机制是caspase一3蛋白的激活引起。蒋英丽等口们发现紫草
素可诱导大肠癌CCL229细胞凋亡，并且凋亡细胞的比例与药
物浓度和作用时间有一定的相关性。
2．3抑制蛋白酪氨酸激酶(proteintyrosinekinase，PTK)：
维生素K族可通过PTK调控不同的转录因子(Mvc、Fos)产
生抗癌作用。维生素K结构中的萘醌核通过氧化还原反应产
生氧自由基，触发核转录因子NK—B的表达，通过抑制抗凋亡
基因bcl一2的表达，使bcl一2／box下降，线粒体功能受损，导致
细胞死亡[371。紫草素也具有抑制PTK的作用口盯。
2．4影响肿瘤细胞分裂周期及增殖：影响肿瘤细胞分裂周
期及增殖是治疗肿瘤恶化的有效途径，很多天然萘醌类化合
物具有此作用。早在20世纪70年代就有对蓝雪酯抗肿瘤活
性的相关报道，近年来研究表明，蓝雪醌能抑制乳瘤细胞的
增殖，阻断Akt／mTOR的信号通道。诱发癌细胞G：／M期阻
滞及自噬性细胞死亡，其阻断细胞周期的机制与抑瘤因子
p21／WAFI的表达、细胞周期检测点激酶Ck2以及细胞周期
蛋白B1、A、Cdc2激酶和Cdc25C磷酸酶量的改变有关。Hsu
等[3们对蓝雪醌进行了深入研究，发现蓝雪醌可诱导非小细胞
型肺癌细胞的凋亡，并阻滞细胞进入G。／M期，与此同时，增
加了p21基因蛋白的表达，减少了细胞周期蛋白B1、Cdc2、
Cdc25C的量；在实验过程中，当通过p53肿瘤抑制基因的显
性负效应来阻断蓝雪醌活性时，可一定程度上促使其诱导细
胞凋亡率的降低及肿瘤细胞G。／M期阻滞的消除，从而可以
看出，蓝雪醌是依赖p53基因的调节，来阻滞肿瘤细胞进入
G：／M期。紫草素及其衍生物，包括去氧紫草素、异丁酰紫草
素、p，P7一二甲基丙烯酰紫草素、p羟基异戊酰紫草素等都具
有抑制肿瘤增殖的作用。从红树植物中提取出来斯特诺卡泼
醌也具有较强的抑制肿瘤增殖的作用。
万方数据
中草焉 ChineseTraditionalandHerbalDrugs第39卷第9期2008年9月·附5·
2．5逆转肿瘤细胞的多药抗药性(multi—drugresistance，
MDR)：紫草素作为necroptotic细胞的一种诱导荆[‘“，对癌
症化疗，特别是在治疗细胞凋亡机制下产生的抗药耐药性癌
症方面有积极的意义。另外，能够有效地杀死多药耐药性细
胞系[．¨，如K562／A02、KB／VCR和MCF·7／ADR细胞株，作
用明显强于阿霉素(DOX)、长春新碱(VCR)和依托泊苷
(VPl6)。其抗耐药性机制是通过激活JNK激酶使c—Jun蛋白
磷酸化，磷酸化c—Jun促进自身表达，使mdr一1基因表达下
调，导致细胞凋亡。这是在国际上首次提供直接证据表明转
录因子c—Jun在SAL下调mdr一1基因表达和诱导凋亡过程中
起着关键作用。Gotoh等C42]从白鹤灵芝醇提取物中得到的白
鹤灵芝素C对多药耐药亚系Hvrl00-6细胞显示明显的抗肿
瘤活性。
2：6抑制肿瘤血管形成：Kung等[．钉对p拉帕醌体外揶制血
管生成进行了研究，从人体血管内皮细胞、Eahy926细胞和
人脐静脉内皮细胞中，p拉帕醌可诱导血管内皮细胞死亡，
且环鸟苷酸水平和线粒体膜电位降低，蛋白酶和半胱天冬酶
被激活。Pietrosiuk等[‘钉实验发现乙酰紫草素(200肛g)可抑
制Balb／c小鼠肉瘤血管的生成。
2．7直接的细胞毒作用：Moein等[23]发现埃及鼠尾草酮B
对肿瘤细胞株有轻度的细胞毒作用。另外，有实验证实p，p二
甲基丙烯酰紫草素在对小鼠白血病L1210细胞株具有明显
的细胞毒作用，且该作用强于紫草素[‘“．
2．8抑制肿瘤细胞的黏附、侵袭及转移：王艳红等“们就维生
素K。对人肝癌细胞的抗黏附、抗侵袭作用进行了较深入的
研究，在体外细胞基质黏附试验中，发现随维生素K。浓度的
增加，细胞黏附抑制率亦增加，当浓度达100pmol／L时，细胞
对纤连蛋白的黏附抑制率达到69．9％；在体外细胞侵袭试验
中，维生素K：侵袭抑制率为57．5％。作用机制是维生素K：能
增强细胞内的蛋白激酶A(PKA)的活性，通过激活PKA和
MAPK介导的信号传导通路，进而抑制肝癌细胞的增殖和
侵袭。Monks等[473对胡桃醌的抗肿瘤作用进行了相关的研
究，结果显示，胡桃醌能够非常有效地控制乳头状瘤向恶性
肿瘤的转化。
3结语
目前萘醌类化合物的研究主要集中在紫草素类、争拉帕
醌及沙尔威辛等，它们具有广泛的抗肿瘤活性和多种抗肿瘤
作用机制，不仅抑制肿瘤细胞的生长，诱导其凋亡，还可抑制
拓扑异构酶I的活性，对肿瘤血管的形成也有抑制作用，并
且沙尔威辛还具有抗多药耐药作用，增加了肿瘤治疗的适应
症，它们对肠癌、卵巢癌、宫颈癌、膀胱癌、前列腺癌、乳腺癌、
肺癌、肝癌、胃癌、骨髓癌等都有治疗作用。因此，在抗肿瘤领
域，开发天然来源萘醌类化合物具有广阔的应用前景和重要
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万方数据
天然来源萘醌类化合物抗肿瘤活性研究进展
作者： 王增涛， 金光洙， WANG Zeng-tao， JIN Guang-zhu
作者单位： 延边大学药学院,吉林,延吉,133000
刊名： 中草药
英文刊名： CHINESE TRADITIONAL AND HERBAL DRUGS
年，卷(期)： 2008,39(9)
被引用次数： 5次

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