全 文 :中草焉 ChineseTraditionalandHerbalDrugs第39卷第6期2008年6月·889·
病人在诊断为Ⅳ期黑色素瘤后生存了47个月,而生
存中值只有2~5个月。青蒿琥酯没有严重的副作
用,良好的耐受性,将推动其成为不久的将来临床试
验的主要药品。关于青蒿素类药物的抗癌效应的始
发机制,有些研究者认为与青蒿素类药物的抗疟机
制以及肿瘤细胞代谢的特点有关[6]。Singh等[71提出
癌细胞的核酸代谢旺盛,需要大量铁质,大多数肿瘤
细胞表面有高密度的转铁蛋白受体,正常细胞转铁
蛋白受体较少。含有内过氧桥的青蒿素类药物则通
过二价铁离子,促进过氧基团分解产生自由基,发挥
破坏作用,从而使肿瘤细胞较正常细胞形成更多的
自由基,起到选择性杀伤作用[7]。青蒿素及其衍生物
对正常细胞毒性较低,且其来源广泛,在抗癌药物的
开发方面有很大前景。但是青蒿素及其衍生物作为
抗肿瘤药应用还需要解决很多方面的问题,如在青
蒿素诸多衍生物中选择抗癌作用强、抗癌谱广的化
合物,或者通过合用增强其作用效果;深入研究青蒿
素及其衍生物抗肿瘤作用机制等。转铁蛋白是单一
肽链的蛋白质,是人体内一种重要的铁元素载体,可
特异性与转铁蛋白受体结合,将铁离子运送入细胞
内。本研究将转铁蛋白与青蒿琥酯合用,研究转铁蛋
白对青蒿琥酯在体外的抗癌增效作用。结果表明转
铁蛋白可显著提高青蒿琥酯对CNE2细胞的增殖
抑制作用。这对于临床青蒿琥酯作为抗肿瘤药的应
用将起到推动作用。另外可以考虑将转铁蛋白开发
为一种新的药物剂型,通过使用转铁蛋白调节体内
铁离子的摄入,从而对青蒿琥酯产生增效作用。
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蒺藜皂苷对缺血心肌细胞内核转录因子一KB的作用
孙巍,李晶莹,李红,杨世杰’
(吉林大学白求恩医学院药理教研室,吉林长春 130021)
摘要:目的研究蒺藜皂苷对培养大鼠乳鼠心肌细胞Hz0。损伤时心肌细胞内蛋白激酶C(PKC£)、细胞外信号
调节激酶(ERKl/2)及核转录因子一KB(NF—KB)水平的影响。方法利用培养的Wistar大鼠乳鼠心肌细胞,采用
Hzo。建立心肌细胞损伤模型,应用PKCt抑制剂Chelerythrine干预后,观察细胞形态学改变,应用流式细胞仪定
性检测细胞凋亡率,Westernblotting定量检测各组PKCe、ERKl/2及NF—KB水平。结果蒺藜皂苷明显保护受损
心肌细胞,降低细胞凋亡率,并且能够升高PKCe、ERKl/2及NF—xB水平;应用Chelerythrine可部分阻断蒺藜皂
苷的上述作用。结论蒺藜皂苷对H。0:损伤大鼠心肌细胞具有保护作用,其保护作用机制与PKCe、ERKl/2及
NF—xB激活有关。
关键词:蒺藜皂苷;PKCeIERKl/2;核转录因子一KB(NF—KB)}Chelerythrine
中图分类号:R285.5 文献标识码:A 文章编号:0253—2670(2008)06—0889一04
蒺藜又称白蒺藜、刺蒺藜,系蒺藜科植物蒺藜
TribulusterrestrisL.的果实,主要含有皂苷类、黄
酮类、生物碱类、甾醇类等化合物。蒺藜皂苷(gross
saponinofT.terrestris,GSTT)是从蒺藜地上全
草中提取的有效组分之一,是以甾体皂苷为主的10
余种皂苷的混合物,主要包括呋甾醇和螺甾醇两类
皂苷。研究资料n~41表明蒺藜皂苷具有降血压、舒张
血管、降低胆固醇和抗动脉粥样硬化作用;对离体大
收稿日期:2007一12—24
基金项目:国家自然科学基金资助项目(30472020)
作者简介:孙巍(1978一),男,吉林省长春市人,博士,讲师,主要从事药物对心血管疾病作用及药物对心肌细胞信号转导通路的研究。
*通讯作者杨世杰Tel:(0431)5619483E—mail:jcyaoli@sina.corn
万方数据
·890· 中草菊ChineseTraditionalandHerbalDrugs第39卷第6期2008年6月
鼠心脏缺血再灌注损伤,对体外培养的心肌细胞缺
血再灌注损伤以及对急性脑缺血损伤均具有保护作
用;对大鼠结扎左冠状动脉前降支所致的心肌缺血
及对H。o:诱导大鼠培养心肌细胞缺血缺氧性损伤
保护作用机制与其稳定线粒体膜电位,上调Bcl-2
蛋白表达和下调Bax的蛋白表达及降低[Ca2+]i,从
而抑制心肌细胞凋亡有关,同时与减少缺血致细胞
内钾丢失相关。但对心肌缺血性损伤保护作用的分
子机制尚未彻底阐明。以往研究认为,受体及其他信
号蛋白分子大部分均固定于某一位置,空间的信号
转导主要通过第二信使的快速扩散进行。随着研究
深入,建立了一个新的概念,即信号蛋白的定位和激
活后转位,以及伴随的与其他蛋白质的可逆性结合,
形成信号在细胞内进行有效传递的过程。细胞外各
种刺激信号通过不同的信息传递通路,共同交汇于
蛋白激酶C(proteinkinaseC,PKC),激活的PKC
通过依赖或非依赖ras机制激活丝裂原活化蛋白激
酶(mitogen—activatedproteink nase,MAPK),由
此形成PKC—MAPK级联反应[5~8]。本课题组已对
PKCe亚型、细胞外信号调节激酶(extracellula卜
signalregulatedproteink nase,ERKl/2)进行了
较为系统的研究,结果表明蒺藜皂苷激活PKC£,并
促进ERKl/2转位进入细胞核[3H]。为进一步证明
蒺藜皂苷对心肌细胞内细胞核转录因子(NF—KB)
的作用,本研究观察了蒺藜皂苷对受损细胞内NF—
JcB水平的影响,并通过应用PKC£抑制剂揭示蒺藜
皂苷抗心肌缺血作用的分子机制。
1材料与方法
1.1 药品与试剂:蒺藜皂苷(总皂苷98%以上)
由吉林省敖东洮南药业股份有限公司提供;PKC£、
ERKl/2、NF—KB抗体,PKCe抑制剂Chelerythrine
购于Sigma公司,二抗GotoRbIgG/HRP,Triton
X一100,AnnexinV/FITC,DAB试剂盒购于上海
生物工程有限公司。
1.2动物来源:1~3d龄Wistar大鼠乳鼠购于吉
林大学实验动物部。
1.3细胞培养:无菌取新生1~3d龄Wistar大鼠
的心室肌,用胰蛋白酶分次消化后收集分离的心肌
细胞。将细胞悬液差速贴壁90min,弃去贴壁细胞。
未贴壁细胞计数后,5×105/mL等量接种于培养瓶
中,置于37‘C、5%CO:孵箱中培养。每24h换液1
次,3d后细胞呈融合状同步搏动,此时可用于实验。
1.4 实验分组与给药方法:①对照组:细胞培养过
程中不给予任何处理;②模型组:H:O。终浓度为300
gmol/L;③蒺藜皂苷治疗组:操作同模型组,但在给
予H。o:前加入蒺藜皂苷至终质量浓度为100mg/
L;④抑制剂组:操作同模型组,但在给予H:0:前5
min加入Chelerythrine至终浓度5/J£mol/L;⑤蒺
藜皂苷+抑制剂组:操作同④组,给予
Chelerythrine后加入蒺藜皂苷。继续于37℃、5%
CO。孵箱中培养。
1.5流式细胞术检测细胞凋亡率:用4℃PBS冲
洗细胞2次,250弘L结合缓冲液重新悬浮细胞,调节
细胞浓度为1×106/mL。取100ttL悬液于5mL流
式管中,加入5ttLAnnexinV/FITC和10pL,20
ttg/mL的PI,混匀后室温避光15min,在反应管中
加入400tLLPBS后,上机检测。
1.6 流式细胞仪检测细胞内NF—KB水平:用
0.25%胰酶消化成单细胞悬液(2×106/mL)置于
Eppendorf管中,用PBS清洗2次,离心去除细胞碎
片。每管分别加入0.1%的TritonX一1008 0pL
混匀15min;一抗(1:5000)0.1mL混匀,37℃、
1 h;PBS0.5mL混匀,离心3rain,弃上清;二抗
(1l 200)0.1mL荧光染色,37℃、30min;用PBS
洗2次,去除非特异性抗原抗体结合颗粒。加1~2
mLPBS悬浮混匀,上机检测。设置对照样品:阴性
对照(以PBS代替一抗);阳性对照(只加一抗或只
加二抗)和同型对照。
1.7 Westernblotting检测细胞内蛋白水平:各组
样品经考马斯亮蓝定量后以进行SDS聚丙稀酰胺凝
胶电泳,电泳结束后将蛋白样品转移至硝酸纤维素膜
(NC)膜上。NC膜用5%脱脂奶粉封闭后与适当稀
释的一抗室温孵育3h,再与辣根过氧化物酶标记的
二抗室温孵育1h,DAB试剂盒显色,GIS天能紫外
凝胶成像分析系统计算各条带的吸光度值。
1.8统计学处理:数据采用z±s表示,应用单因素
方差分析判断组问差异显著性。
2 结果
2.1 心肌细胞凋亡率:正常心肌细胞凋亡率小于
5%;模型组凋亡细胞百分率明显高于对照组(P<
0.001);蒺藜皂苷治疗组细胞凋亡率明显低于模型
组(P
2.2流式细胞仪检测细胞内NF—KB水平:经流式
细胞仪检测显示:对照组NF—KB少量存在于细胞
中,模型组细胞内NF—KB标记荧光强度较对照组降
低(P<0.05)。蒺藜皂苷组荧光强度与模型组比较
显著增加(P<0.01);抑制剂组荧光强度与模型组
万方数据
中草菊 ChineseTraditionalandHerbalDrugs第39卷第6期2008年6月·891· ‘
寰1 蒺藜皂苷对H:o:损伤心肌细胞凋亡率的影响
(;士s,n----6)
Table1 EffectofGSTroncardiacmyocytesapoptosls
injuredbyHz02(工士s,n一6)
组别 剂量 凋亡率/%
对照 一4.36士1·62
模型 300pI∞1.L~ 30.56士3.52⋯
蒺藜皂昔 100mg·L一1 14.21士5.36▲▲
抑制剂 5肛mol·L一1 33.55士3.26
蒺藜皂苷+抑制剂100mg·L一1+5pmo]·L一28.23士3.26△△
与对照组比较:⋯P<0.001I与模型组比较;▲▲P<
O.01I与蒺藜皂苷组比较:A△p<0.01
⋯P<0.001wcontrolgroupl▲▲P<0.01口smodelgroup·
△△P<0.01gt$GSTTgroup
比较无显著性差异(P>O.05);蒺藜皂苷与抑制剂
联合作用荧光强度与蒺藜皂苷组比较显著降低
(P
10
塞 5
0
对照 模型 抑制荆蒺藜皂苷蒺饕屯苷+
抑制剂
表2蒺藜皂苷对心肌细胞内NF一弗B表达的影响
(x-4-s,n=10)
Table2 EffectofGSTTonNF-片Bexpressionincadiac
myocytesinjuredbyHzOz(J士s,n=10)
组别 剂量 NF—KB(荧光强度)
对照 一 33.36土7·62
模型 300ttmol·L.1 19.88士6.85一
蒺藜皂苷 100mg·L~ 51.22土5.55A▲
抑制剂 5/umol·L~ 13.21士7.53
蒺藜皂苷+抑制剂100mg·L。+5弘m01.L~26.65士3.23AA
与对照组比较:。P<0.05;与模型组比较:▲Ap<0.01}
与蒺藜皂苷组比较:△△P<0.01
‘P<0.05口5controlgroup;▲▲P<0.01wmodelgroup;
△△P<0.01口5GSTTgroup
水平的影响:与模型组比较,蒺藜皂苷组中PKC£和
ERKl/2水平明显增高;抑制剂Chelerythrine预处
理后,PKC£和ERKl/2蛋白水平明显降低,且能抑
制蒺藜皂苷对PKCe和ERKl/2的活化。结果见图1。
10
对照 模型 抑制剂蒺藜皂苷族藜也仟+
抑制剂
与对照组比较:’P<0.05-与模型组比较:▲P
Fig.1EffectofGSTTonPKCEandERKl/2proteinlevelsincardicalmyocytesinjuredbyH202o±j,履=3)
2.4蒺藜皂苷对心肌细胞内NF—KB蛋白水平的影响
2.4.1蒺藜皂苷不同作用时间对心肌细胞内NF—
KB蛋白表达的影响:培养的大鼠乳鼠心肌细胞,100
mg/L作用10min~24h,提取细胞总蛋白,用
Westernblotting方法,以相应NF—KB抗体检测心
肌细胞NF—KB的蛋白表达。与对照组比较,作用30
min时可增加NF—KB蛋白表达,差异显著(P<
0.05)。实验重复3次,结果一致。见图2。
2.4.2H:0:损伤对蒺藜皂苷增加NF—KB的影响:
培养的大鼠乳鼠心肌细胞,应用PKC£抑制剂
Chelerythrine1 pmol/L预处理10min,然后加入
蒺藜皂苷100mg/L及H:O。作用2h,提取细胞总
蛋白,Westernblotting检测NF—KB蛋白表达。结果
表明,与对照组比较,模型组中NF—KB蛋白表达显
著降低(P<0.05)I与模型组比较,蒺藜皂苷给药组
蒸10『
芝
羹i虹一
中NF—KB蛋白水平与模型组比较无明显变化,抑制
研究资料表明,细胞外各种刺激信号通过不同
万方数据
·892· 中草焉ChineseTraditionalandHerbalDrugs第39卷第6期2008年6月
蚓
样
皿
嘲
∞
_
正
Z
5
0
对照 模型蒺藜皂苷抑制剂蒺藜皂苷+抑制剂
与对照组比较:。P
表达的影响(;±,,打=3)
Fig.3EffectofGSTTonproteinxpressionofNF-xB
incardiacmyocytesInjuredbyH202G+s,开=3)
的信息传递通路,共同交汇于PKC,被激活的PKC
通过依赖或非依赖ras机制激活MAPK,由此形成
PKC—MAPK级联反应[9]。本研究表明,蒺藜皂苷可
激活PKC£和ERKl/2从而对抗缺氧心肌细胞凋
亡,提示PKCe和ERKl/2可能是缺氧损伤机制中
的重要信号分子,参与缺氧损伤保护机制的启动。
ERKl/2接受上游PKC的级联反应信号后,转位进
入细胞核内,促进转录因子NF—KB活化,从而参与
细胞增殖与分化的调控,增强转录活性[1“11]。
本研究前期工作发现,蒺藜皂苷终质量浓度为
100mg/L时保护缺血缺氧心肌细胞作用较好,且
激活PKCe作用明显[6]。PKCe可诱导NF—KB的激
活,说明NF—KB是PKCe下游的作用因子,亦为
ERKl/2下游因子。结果说明蒺藜皂苷通过激活
PKC£,ERKl/2、进而激活转录因子NF—KB,从而发
挥其对心肌细胞的保护作用。
PKCe的激活可增强转录因子NF—KBDNA结
合活性[12J3。,同时促进其核转位。并且NF一托B的激
一括可被PKCe抑制剂所阻断。PKCe可在多种细胞
中激活NF—KB,在心肌细胞中的报道尚属少见,本
研究证明,蒺藜皂苷通过激活PKCe、ERKl/2,进而
激活转录因子NF—KB,从而发挥其心肌细胞保护作
用。这些发现也证明了PKC£在缺血心肌疾病中的
重要作用。
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万方数据
蒺藜皂苷对缺血心肌细胞内核转录因子-κB的作用
作者: 孙巍, 李晶莹, 李红, 杨世杰
作者单位: 吉林大学白求恩医学院,药理教研室,吉林,长春,130021
刊名: 中草药
英文刊名: CHINESE TRADITIONAL AND HERBAL DRUGS
年,卷(期): 2008,39(6)
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