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黄酮苷类与表皮生长因子受体结合模式的理论研究
王晶晶1 ,2 ,刘 　巍2 ,徐为人2 3 ,刘 　鹏2 ,刘冰妮2 ,汤立达3
(11 天津医科大学 基础医学院 ,天津 　300070 ; 21 天津药物研究院 天津市新药设计与发现重点实验室 ,天津 　300193 ;
31 天津药物研究院 天津药代动力学与药效动力学省部共建国家重点实验室 ,天津 　300193)
摘 　要 :目的 　利用对接方法对黄酮苷类与表皮生长因子受体 (epidermal growth factor receptor , EGFR) 结合模
式和能力进行理论研究。方法 　从 RCSB Protein 数据库检索 EGFR 晶体结构为受体 ,收集黄酮苷类配体 ,用
Schrodinger 8. 0 软件对受体和配体进行对接计算 ,分析其作用模式和对接分数。结果 　EGFR 和黄酮苷类配体能
够较好对接 ,其作用模式大致分为 Ⅰ、Ⅱ和 Ⅲ3 种 ,3 位和 2′位的取代对结合模式的影响较大 ,3、5、7、4′位取代的变
化对结合能力影响较大。结论 　黄酮苷类化合物存在与 EGFR 较好的结合 ,其中可能有选择性和多靶标的 EGFR
抑制剂存在 ,其取代位置和方式可以影响结合模式和能力 ,对于研究黄酮苷类抗肿瘤药物具有参考价值。
关键词 :黄酮苷 ; 表皮生长因子受体 ; 对接计算 ; 结合模式
中图分类号 :R28515 　　　文献标识码 :A 　　　文章编号 :0253 2670 (2009) 0320420204
Theoretic studies on binding model bet ween flavonoid glycosides
and epidermal growth factor receptor
WAN G Jing2jing1 ,2 , L IU Wei2 , XU Wei2ren2 , L IU Peng2 , L IU Bing2ni2 , TAN G Li2da3
(11Basic Medical College , Tianjin Medical University , Tianjin 300070 , China ; 2. Tianjin Key Laboratory of Molecular Design
and Drug Discovery , Tianjing Institute of Pharmaceutical Research , Tianjin 300193 , China ; 3. Tianjin State Key Laboratory
of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics , Tianjin Institute of Pharmaceutical Research , Tianjin 300193 , China)
Abstract : Objective 　To st udy binding model and capacity between flavonoid glycosides and epidermal
growt h factor receptor ( EGFR) wit h docking calculation. Methods 　Crystal st ruct ures of EGFR were
downloaded f rom RCSB Protein Data Bank. Flavonoid glycosides were collected as the ligands. The sof t2
ware Schrodinger 8. 0 was employed to dock t he ligands into t he receptors , and t he binding models and
docking scores were analyzed. Results 　Flavonoid glycosides and EGFR could bind well . The binding mo2
del could be classified into types Ⅰ, Ⅱ, and Ⅲ. Substit utions at position 3 and 2′mostly affect t he bind2
ingmodel , and at position 3 , 5 , 7 and 4′mostly affect t he binding capacity. Conclusion 　Among flavonoid
glyco sides , t here might be selective EGFR inhibitors and multiple targeted P T Ks inhibitors. The binding
·024· 中草药　Chinese Traditional and Herbal Drugs 　第 40 卷第 3 期 2009 年 3 月
3 收稿日期 :2008208222
基金项目 :科技部支撑项目 (项目编号 2007BAI41B00 ,课题编号 2007BAI41B01) ; 天津市支撑项目 (07ZCKFSH00300)
作者简介 :王晶晶 ,女 ,山东人 ,硕士研究生 ,研究方向为新药设计和筛选。E2mail : jessicasnow77 @yahoo. cn3 通讯作者　徐为人　Tel : (022) 23003529 　E2mail : xwrtj @yahoo. com. cn
model and capacity can be affected by t he substit ution of different positions or group s. The result s suggest
t hat flavonoid glycosides be potential anti2t umor leads.
Key words : flavonoid glycoside ; EGFR ; docking calculation ; binding model
　　黄酮类化合物是一类广泛存在于植物中的天然
酚性化合物 ,研究报道其有抗癌作用[1 ] 。目前研究
发现黄酮类化合物如染料木素 (genistein) 、槲皮素
(quercetin) 等可以抑制蛋白酪氨酸激酶 (p rotein
tyrosine kinase , P T K) 的活性 ,特别对表皮生长因
子受体 ( EGFR) 具有较强的抑制作用[2 ] 。EGFR
是受体型酪氨酸激酶 ,目前作为抗肿瘤的新靶点而
备受重视。然而黄酮类与 EGFR 相互作用尚不清
楚 ,本研究选择收集的 200 多个黄酮及黄酮苷类结
构 ,利用理论方法研究其与 EGFR 晶体结构的结合
模式 ,考察不同取代基对结合模式的影响 ,一方面为
寻找活性更好的黄酮类衍生物提供依据 ,一方面为
阐明中药的作用基础提供参考。
1 　材料与方法
111 　受体准备 : EGFR 属于 Ⅰ型受体酪氨酸激酶 ,
具有 N H2 端供配体结合的胞外区 ,23 个氨基酸残
基构成的跨膜区和胞内区 ,胞内区又分为近膜区、酪
氨酸激酶区、C2末端[ 3 ] 。目前发现的配体通过与酪
氨酸激酶区结合发挥抑制 EGFR 的活性。在
RCSB Protein Data Bank 数据库检索到 EGFR 受
体晶体结构 33 个 ,根据来源和完整性选出源于人体
结构较为完整的 EGFR 晶体结构 ( pdb 代码 :
1XKK) 为研究对象。用 Schrodinger 8. 0 软件对
1XKK 结构进行处理 ,除去水分子和重复的蛋白质
链 ,留下原始配体 ,原始配体 Lpatinib 为作用于酪
氨酸激酶区的抑制剂[4 ] ,对受体结构进行必要的修
正、加氢和结构优化。
112 　配体准备 :选取天津药物研究院植物活性成分
数据库中的黄酮苷类化合物 ,以图 1 结构为母核[5 ] ,
选取其中的 2 ,32二氢黄酮和黄酮 ,选出含单个葡萄
糖 (或葡萄糖酸 ) 的黄酮苷结构200多个 ,其他取
代基主要为羟基、甲氧基。选取上市药物 Imatinib、
Dasatinib、Sunitinib、Erlotinib、Gefitinib、Lpatinib
和临床研究药物 Dovitinib、Canertinib、Cediarnib、
Vandetanib 作为阳性配体。用 Schrodinger 8. 0 软
件对选取的所有小分子物质进行加电荷和结构优
化 ,备用。
图 1 　黄酮的基本结构
Fig. 1 　Stem nucleus
of flavone
113 　分子对接 :用 Schrod2
inger 软件的 Glide 模块对准
备好的受体和配体进行对接 ,
以原始配体为参考位置 ,选取
其周围 1 nm 的空腔作为对
接活性区域 ,以软件标准参数
进行对接计算 ,每个配体选择
最佳对接构象再进行优化。
114 　结合模式分析 :以原始配体为参考 ,考虑到受
体 EGFR 上的催化位点 AR G8412ASP837 和活性
带的 ASP855 位点[6 ] ,以及和配体容易形成氢键作
用的 T HR790 位点 ,确定受体的活性中心 ,根据活
性中心的空腔划分为 5 个区域 (A、B、C、D 和 E) 。
通过对配体和结合模式的分析 ,根据配体占据的活
性空腔的区域 ,结合模式分为 Ⅰ、Ⅱ和 Ⅲ 3 类。如
图 2 所示 , Ⅰ模式中配体必须占据活性空腔 A 和 B
区 ,也可以包含 C 和 E 区 ; Ⅱ模式中配体必须占据
活性空腔 B 和 C 区 ,可以包含 D 和 E 区 ; Ⅲ模式中
配体必须占据活性空腔 C、D 和 E 区的两个以上。
115 　对接分数的分析 :根据阳性配体与受体的对接
分数进行分组 ,阳性配体中选择性 EGFR 抑制剂有
Lapatinib、Gefitinib、Erlotinib ,其对接分数分别为
- 1318、- 9184、- 8161 ,其他多靶标的 P T K 抑制
剂的对接分数在 - 715～ - 710。参考阳性配体的
对接分数 ,将黄酮苷与EGFR的 Ⅱ模式、Ⅲ模式按
图 2 　活性空腔的分区及配体2受体的结构模式
Fig. 2 　Parts of active zone and binding2model of ligand and receptor
·124·中草药　Chinese Traditional and Herbal Drugs 　第 40 卷第 3 期 2009 年 3 月
照对接分数小于 - 815、- 715～ - 815 ,大于 - 715
分为 3 个等级 : Ⅱ21、Ⅱ22、Ⅱ23 以及 Ⅲ21、Ⅲ22、Ⅲ2
3。对配体各位置的取代基与对接分数进行比较 ,考
察取代基的不同对配体2受体的结合模式和结合能
力的影响。分数的第 1 级可能为选择性的 EGFR
抑制剂 ,第 2 级可能是对应于多靶标抑制剂 ,第 3 级
可能具有较小的实际价值。Ⅰ模式只有 8 个配体 ,
数量较少 ,没有进一步分组。
2 　结果
211 　取代基和作用模式的关系 :2 ,32二氢黄酮和黄
酮的比例 ,在 Ⅰ模式中分别为 29 %和 71 % ,在 Ⅱ模
式中分别为 12 %和 88 % ;在 Ⅲ模式中分别为 2 %和
98 %。结果表明 ,黄酮在 2 ,32二氢化后对配体与受
体的结合模式存在一定的影响 ,有利于形成模式 Ⅰ
而不利于形成模式Ⅲ的结构。3 位置取代基的变化
对结合模式的影响较大 ,取代基为羟基易形成 Ⅱ模
式 ,取代基为葡萄糖易形成 Ⅲ模式。5 位取代基以
羟基取代出现最多 ,变化对结合模式的影响不大 ;葡
萄糖取代易形成 Ⅱ模式 ,出现频率为 17 % ;葡萄糖
酸和甲氧基取代容易形成 Ⅰ模式 ,取代出现频率均
为 14 %。6 位各取代基出现频率均较低 ,甲氧基取
代出现频率为 29 % ,易形成 Ⅰ模式。7 位羟基取代
多形成Ⅲ模式 ,出现频率为 82 % ,其次为 Ⅰ模式和
Ⅱ模式 ,分别为 43 %和 34 % ;葡萄糖取代多形成 Ⅱ
模式 ,出现频率为 45 % ;甲氧基取代多形成 Ⅰ模式 ,
出现频率为 43 %。8 和 2′位各取代基出现频率均较
低 ,2′位取代影响较大 ,葡萄糖取代均易形成 Ⅰ模
式 ,取代出现频率均为 14 %。3′、4′位羟基取代出现
频率较高 ,易形成 Ⅲ模式 ,出现频率分别为 55 %、
91 %。4′位葡萄糖取代易形成 Ⅰ模式 ,出现频率为
29 %。5′和 6′位较少有取代 ,对对接模式的影响不
大。见表 1。
212 　取代基和对接分数的关系 :对取代基和取代位
置的不同与对接分数进行分层统计分析 ,2 ,32二氢
黄酮在Ⅱ21 组出现频率为 8 % , Ⅱ22 组为 11 % , Ⅱ23
组为 17 %。Ⅲ模式 2 ,32二氢黄酮出现频率分别为
Ⅲ21、Ⅲ22 组均为 0 , Ⅲ23 组为 5 % ,可判断 C22C3 饱
和度主要影响结合模式 ,对结合的分数影响较小。
3 位羟基取代主要对 Ⅱ模式对接分数影响较
大 , Ⅱ21、Ⅱ22、Ⅱ23 组出现频率为 38 %、24 %、11 % ,
羟基取代有利于较好的结合。5 位羟基取代在 Ⅱ2
1、Ⅱ22、Ⅱ23 组出现频率为 85 %、82 %、72 % ,取代
有利结合 ;葡萄糖取代在 Ⅱ21、Ⅱ22、Ⅱ23 组出现频
率分别为 8 %、16 %、28 % ,表明其取代不利于结合。
表 1 　3 种模式中 4 种取代基在不同取代位置的取代频率
Table 1 　Frequency of four substituents in different
positions of three binding2models
模式 取代基
取代频率/ %
3 5 6 7 8 2′ 3′ 4′ 5′ 6′
Ⅰ 羟基 0 57 14 43 0 0 14 29 0 0
葡萄糖 14 0 0 0 14 14 0 29 0 0
葡萄糖酸 0 14 0 14 0 0 0 0 0 0
甲氧基 0 14 29 43 0 0 0 0 0 0
Ⅱ 羟基 24 79 11 34 5 0 34 69 3 0
葡萄糖 9 17 8 45 5 0 1 5 0 0
葡萄糖酸 0 0 0 8 3 0 0 0 0 0
甲氧基 2 0 7 10 8 3 4 10 0 0
Ⅲ 羟基 3 96 5 82 0 0 55 91 9 0
葡萄糖 73 1 2 2 5 0 0 2 0 0
葡萄糖酸 2 0 0 11 0 0 0 0 0 0
甲氧基 0 3 12 5 4 0 12 2 5 0
7 位葡萄糖取代在 Ⅱ21、Ⅱ22、Ⅱ23 组出现频率为
62 %、39 %、33 % ,有利于提高结合能力。7 位葡萄
糖酸取代 Ⅲ21 组出现频率为 33 % , Ⅲ22 和 Ⅲ23 两组
为 0 % ,有利于结合。4′位取代基不同主要对 Ⅱ模
式影响较大 ,取代为羟基在 Ⅱ21、Ⅱ22、Ⅱ23 组出现
频率为 100 %、63 %、44 % ,取代为葡萄糖在 Ⅱ21、Ⅱ2
2、Ⅱ23 组出现频率为 0 %、5 %、11 % ,羟基有利于结
合 ,葡萄糖不利于结合。见表 2 和 3。
表 2 　Ⅱ21、Ⅱ22、Ⅱ23 组中 4 种取代基在不同
取代位置的取代频率
Table 2 　Frequency of four substituents in different
positions of groups Ⅱ21 , Ⅱ22 , and Ⅱ23
模式 取代基
取代频率/ %
3 5 6 7 8 2′ 3′ 4′ 5′ 6′
Ⅱ21 羟基 38 85 0 31 0 0 46 100 8 0
葡萄糖 8 8 8 62 8 0 0 0 0 0
葡萄糖酸 0 0 0 8 8 0 0 0 0 0
甲氧基 0 0 8 0 0 0 0 0 0 0
Ⅱ22 羟基 24 82 21 21 5 0 34 63 3 0
葡萄糖 3 16 5 39 8 0 3 5 0 0
葡萄糖酸 0 0 0 16 3 0 0 0 0 0
甲氧基 0 0 3 13 8 8 8 18 0 0
Ⅱ23 羟基 11 72 11 50 11 0 22 44 0 0
葡萄糖 17 28 11 33 0 0 0 11 0 0
葡萄糖酸 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
甲氧基 6 0 11 17 17 0 6 11 0 0
　　8 位羟基取代在 Ⅱ21、Ⅱ22、Ⅱ23 组出现频率
0 %、5 %、11 % ,表明取代不利于结合 ;3′位羟基取代
在 Ⅱ21、Ⅱ22、Ⅱ23 组羟基取代出现频率分别为
46 %、34 %、22 % ;5′位羟基取代出现频率在 Ⅱ21、Ⅱ2
2、Ⅱ23 组分别为 8 %、3 %、0 % ,羟基取代促进对接。
这些位置对结合能力影响较小。见表 2。
3 　讨论
　　本研究以 EGFR 结构为受体 ,以 200 多种黄酮
·224· 中草药　Chinese Traditional and Herbal Drugs 　第 40 卷第 3 期 2009 年 3 月
表 3 　Ⅲ21、Ⅲ22、Ⅲ23 组中 4 种取代基在不同
取代位置的取代频率
Table 3 　Frequency of four substituents in different
positions of groups Ⅲ21 , Ⅲ22 , and Ⅲ23
模式 取代基
取代频率/ %
3 5 6 7 8 2′ 3′ 4′ 5′ 6′
Ⅲ21 羟基 0 92 8 67 0 0 67 92 8 0
葡萄糖 58 0 0 0 8 0 0 0 0 0
葡萄糖酸 0 0 0 33 0 0 0 0 0 0
甲氧基 0 8 8 0 0 0 0 0 0 0
Ⅲ22 羟基 4 96 8 100 0 0 40 92 8 0
葡萄糖 88 4 0 0 0 0 0 0 0 0
葡萄糖酸 0 0 0 0 0 0 0 0 0
甲氧基 0 0 8 0 0 0 20 0 0 0
Ⅲ23 羟基 5 100 0 79 0 0 58 89 11 0
葡萄糖 74 0 5 5 5 0 0 5 0 0
葡萄糖酸 5 0 0 0 0 0 0 0 0 0
甲氧基 0 0 21 16 11 0 16 5 16 0
苷为配体 ,研究了取代基的位置和种类变化对配体
与受体结合模式和结合能力的影响 ,结果表明 ,黄酮
苷类结构能够与 EGFR 具有良好的结合模式 ,3 位
和 2′位的取代对结合模式的影响较大 ,3、5、7、4′位
的取代的变化对结合能力影响较大。
黄酮的抗肿瘤作用及机制已有不少研究报道 ,
目前还没有相关的晶体复合物报道 ,因为黄酮类结
构变化较多 ,要充分阐明其与 EGFR 的作用规律 ,
在实验上具有较大的困难。利用对接方法对黄酮苷
类与 EGFR 结合模式和能力进行理论研究 ,简便易
行。对比理论研究和实验研究的结果 ,理论研究的
结果与实验具有相符性。理论研究表明 , Ⅱ模式 3、
5、4′的羟基取代促进 Ⅱ模式的结合 ,有文献报道在
4′位羟基取代时 ,能加强对癌细胞抑制能力[5 ] ,这和
本研究的结果间接相符。羟基取代的位置也是黄酮
类化合物抑制 PI K3 活性的重要影响因素[7 ] 。文献
报道葡萄糖酸连在 A 环上黄酮类化合物会有抗肿
瘤活性[5 ] ,本研究也证实 Ⅲ模式时 7 位葡萄糖酸取
代对接结果明显好于其他组。
在晶体结构已知的情况下 ,对接方法能够比较
准确地预测配体与受体的结合模式和能力 ,是药物
设计中的常用方法[8 ,9 ] 。EGFR 在人体的信号传导
中发挥着重要作用 ,近年作为抗肿瘤药物的靶点成
为一个研究热点 ,黄酮类化合物的抗肿瘤作用也是
备受关注的新药研究方向。参考阳性配体的对接结
果 ,本研究结果说明黄酮苷类化合物和 EGFR 具有
较好的结合能力 ,其中可能有选择性和多靶标的
EGFR 抑制剂存在 ,其结合模式和能力与黄酮苷类
化合物的结构有密切关系 ,这为阐明黄酮类化合物
抗肿瘤作用机制提供理论参考 ,为研究更强的 EG2
FR 抑制剂提供方向。
致谢 :上海超算中心和华南理工大学网络计算
中心提供计算支持。
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·324·中草药　Chinese Traditional and Herbal Drugs 　第 40 卷第 3 期 2009 年 3 月