全 文 ：·综述·
雷公藤的肝毒性研究及 ADME/ Tox 评价思路
薛 　璟1 ,贾晓斌1 ,2 3 ,谭晓斌2 ,3 ,郝 　琨2 ,3 3
(11 南京中医药大学 ,江苏 南京 　210046 ; 21 江苏省中医药研究院中药新型给药系统重点实验室 ,江苏 南京 　210028 ;
31 国家中医药管理局名医名方适宜剂型重点研究室 ,江苏 南京 　210028)
摘 　要 :雷公藤 T ri ptergi um w ilf ordii 为卫矛科植物 ,具有多种药理作用 ,作为一种传统常用中药 ,其临床应用广
泛 ,疗效显著 ,但使用中引起的肝损伤报道频繁发生。作为一种有毒中药 ,雷公藤本身所含化学成分多而复杂 ,且
化合物多存在同物异名现象。现就雷公藤所含成分进行总结 ,并从相关临床病例报道出发 ,对雷公藤所致肝损害
的特点及其可能的作用机制进行综述 ,提出基于 ADM E/ Tox 评价中药肝毒性的研究新思路 ,在原有的病理表征等
传统研究方法的基础上 ,开展更为细致的中药毒性物质基础的研究。
关键词 :雷公藤 ;肝毒性 ;ADME/ Tox ;中药
中图分类号 :R285153 　　　文献标识码 :A 　　　文章编号 :025322670 (2009) 0420655204
Study on hepatotoxicity induced by Tri pte r gium wil f or dii and its thoughts
of assessment based on ADME / Tox
XU E Jing1 , J IA Xiao2bin1 ,2 , TAN Xiao2bin2 ,3 , HAO Kun2 ,3 ,
(11 Nanjing University of Traditional Chinese Medicine , Nanjing 210046 , China ; 21 Key Laboratory of New Drug Delivery
System of Chinese Meteria Medica , J iangsu Provincial Academy of Traditional Chinese Medicine , Nanjing 210028 ,
China ; 31 Key Laboratory of Scientific Preparation for Clinical Effective Prescription of State Administ ration
of Traditional Chinese Medicine , Nanjing 210028 , China)
Key words : T ri ptergi um w i l f ordii Hook. f . ( TW HF ) ; hepatotoxicity ; ADM E/ Tox ; Chinese
materia medica (CMM)
　　雷公藤 T ri ptergi um w i l f ordii Hook. f . 是卫矛科一年
生藤本植物 ,又名断肠草、黄藤根等 [1 ] ,是我国传统中医学中
的一种常用中药 ,收载于湖南省、上海市中药材标准 ,具有清
热解毒、舒筋活血、祛风除湿、消肿止痛等功效 ,临床广泛用
于类风湿性关节炎、肾小球疾病、皮肤病及其他疾病 [2 ] 的治
疗 ,疗效显著。但雷公藤使用所引起的不良反应事件时有报
道 ,其所致肝损害在相关文献报道中居单味肝损伤中药的首
位 [3 ] 。本文对雷公藤的化学成分、致肝毒性的特点及可能的
作用机制进行综述 ,提出中药肝毒性评价方法研究新思路。
1 　雷公藤的化学成分
雷公藤化学成分繁多 ,自 1936 年首次从雷公藤根部提
取到萜类色素雷公藤红素 (t ripterine) ,目前已从雷公藤中分
离出 70 多种成分 [4 ] ,主要是生物碱类、二萜类、三萜类、倍半
萜类及多糖等。
111 　生物碱类成分 [5 ,6 ] :主要分为大环内酯类生物碱和腈脒
生物碱 ,包括有雷公藤碱 (雷公藤定碱 ,wilfordine) ,雷公藤
次碱 (雷公藤灵碱 , wilforine) ,雷公藤碱乙 (雷公藤晋碱 ,
wiforgine) ,雷公藤碱丁 (雷公藤春碱 wilfort rine) ,雷公藤碱
戊 (wilforidine) ,雷公藤辛碱 (雷公藤增碱 ,wilforzine) ;苯乙
烯南蛇碱 (celacinnine) 、呋喃南蛇碱 (celafurine) 、苯代南蛇碱
(celabenzine) 、南蛇藤别肉桂酰胺碱 (celallocinnine) 、t rip2
tonone A、t riptonine B 等。
112 　二萜类成分 [4 ,7～9 ] :雷公藤二萜类成分是雷公藤主要活
性成分 ,可分为环氧二萜类、山海棠素类和雷酚萜类。主要
有雷公藤甲素 (雷公藤内酯醇 , t riptolide , T10 ) 、雷公藤乙素
(雷公藤内酯二醇 , t ripdiolide , T8 ) 、雷醇内酯 ( t riptolidenol ,
T9 ) 、162羟基雷公藤内酯醇 (162hydroxytriptolide ,L 2 ) 、22表
雷公藤乙素 (22epit ripdiolide) 、雷公藤内酯三醇 ( t ript riolide ,
T11 ) 、雷酚新内酯 ( neot riptophenolide ) 、雷公藤酮 ( t rip2
tonide , T7 ) 、山海棠素 (hypoline) 、雷酚酮内酯 ( t riptorolide) 、
雷酚萜甲醚 (t riptonoterpene methyl ether) 、雷公藤氯内酯醇
(t ripchlorolide , T4 ) 、雷酚内酯 (t riptophenolide) 、雷公藤丙素
(t ripterolide) 、雷酚内酯甲醚 (t riptophenolide methyl ether) 、
山海棠素甲醚 ( hypolide methyl ethyl ether) 、雷酚萜 ( t rip2
·556·中草药 　Chinese Traditional and Herbal Drugs 　第 40 卷第 4 期 2009 年 4 月
3 收稿日期 :2008209219　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
基金项目 :中医药行业科研专项 (200707008)
作者简介 :薛　璟 (1985 —) ,女 ,南京中医药大学药学院 07 级药剂学硕士。3 通讯作者　贾晓斌　Tel/ Fax : (025) 85637809 　E2mail :jxiaobin2005 @hot mail . com
tonoterpene) 、雷酚萜醇 ( t riptonoterpenol) ,雷酚萜 B (tripto2
benzene B) 、雷酚萜 L (32epi2t riptobenzene B) 、雷酚萜 E(wil2
forel E) 、雷酚萜酸 ( t riptohairic acid) 、雷酚萜酸甲醚 ( hypo2
glic acid)等。
113 　三萜类成分 [2 ,10 ,11 ] :雷公藤内酯甲 (wilforlide A) 、雷公
藤红素 ( t ripterine) 、3β,22α,302t rihydroxy2urs212en、雷公藤
内酯乙 (wilforlide B) 、雷公藤醇 A、( wilforol A) t riptontin
C、雷公藤素 D、E、G、H (triptotin D、E、G、H)等。
114 　倍半萜类成分 [4 ,12 ] :雷藤素 (wilforononide) 、t riptofor2
din A～ F、丁香脂素 ( syringaresinol) [9 ] 、1β2furanoyl22β, 3α,
7α,8β,112pentaacetoxy24α,5α2dihydroxy2dihydroagarofuran、
1β,2β,3α,5α,7β,8β,112heptaacetoxy2dihydroagarofuran、1β2
furanoyl22β, 3α, 7α, 8β, 112pentaaceoxy25α2hydroxy2dihydro2
agarofuran、1β, 7β, 8α2t riacetoxy22β2furanoyl24α2hydroxy2112
isobutyryloxy2dihydroagarofuran、1β2nicotinoyl22β,5α,7β2t ri2
acetoxy24α2hydroxy2112isobutyryloxy28α2furanoyl2dihydroag2
arofuran 等。
115 　醌类成分[12 ,15 ] :雷公藤醌 A (tiptoquinonoic acid A) 、雷公
藤对醌 B(triptoquinone B) 、雷公藤对醌 H (triptoquinone H) 、
2 ,52二甲氧基苯醌 (2 ,52dimethoxybenzoquinone)等。
116 　其他类成分 [4 ,15 ,16 ] :卫矛碱 (euonymine) 、卫矛醇 (dulci2
tol) 、萨拉子酸 ( salaspermic acid) 、琥珀酸 ( succinic acid) 、5α2
stigmastane23β,6α2diol、香子兰酸 (vanillic acid) 、32乙氧基242
羟基苯甲酸、原茶儿醛 (protocatechualdehyde) 、3 ,52二甲氧
基242羟基苯甲酸、pyridine232carboxylic acid、3 ,52dimethoxy2
phenyl222propenol2ol 等。
2 　雷公藤的肝毒性研究现状
肝脏是药物在体内最主要的代谢场所 ,也是毒性损伤的
易感靶器官之一。药物所致的肝损伤 ,可能是因为药物本身
具有肝毒性 ,也可能是因为肝脏增毒作用的结果 ,有药物直
接肝损伤机制、免疫特异质肝损伤机制、代谢特异质肝损伤
机制 ,以及药物性肝损害的氧应激机制 [17 ] 。雷公藤主要成
分为二萜类、三萜类、倍半萜类 ,对心肝肾均有损伤作用 ,可
引起中毒性肝炎或慢性肝损伤 [3 ] 。
211 　雷公藤所致肝损害的特点 :雷公藤引起肝损害的临床
表现似急性病毒性肝炎 ,有乏力、纳差、恶心、呕吐、尿黄、巩
膜黄染等症状 ,肝脏肿大、有压痛、血清转氨酶升高、肝汁瘀
积明显。临床有死亡病例报道 ,主要死因是肝功能损害 ,同
时合并有粒细胞减少 [18 ] 。陈一凡等 [3 ] 分析了 91 例由雷公
藤片或雷公藤多苷引起的肝损害病例 ,多数患者为单项肝功
能轻度异常或无黄疸型肝炎 ,7 例发生黄疸 ,且消化道症状
较轻 ,预后较好。韦登明等 [19 ] 对雷公藤及其单体的毒理病
理学研究发现 ,雷公藤急性中毒对肝细胞有轻度毒性作用 ,
有时可见肝细胞轻度脂肪变性 ,偶见灶性坏死。
212 　雷公藤肝毒性作用机制研究 :中药的肝毒性机制复杂 ,
其毒理学基础也不完全清楚 ,目前研究认为中药致肝损害主
要可归为两大因素 :药物对肝脏的直接毒性和患者的特异性
体质。
21211 　直接致肝损害 :药物对肝细胞的直接毒性作用主要
为药物在肝内经细胞色素 P450 代谢转化为毒性产物亲电子
基、自由基和氧基等 ,与大分子物质共介结合或造成脂质过
氧化而导致肝细胞坏死。亲电子基与肝细胞大分子蛋白质
巯基形成共价结合 ,使细胞结构和功能破坏。亲电子物质通
过与钙离子转运系统的巯基共价连接 ,导致钙离子转运障
碍 ,细胞内钙离子水平上升 ,最终导致细胞死亡 ;与 DNA 结
合 ,启动凋亡机制或引起癌变。自由基引起膜脂质的过氧化
损伤、蛋白质损伤和功能障碍、核酸氧化损伤 ,最终引起细胞
死亡或癌变 [20 ] 。曾有文献报道雷公藤糖浆引起中毒 ,病人
表现为恶心呕吐、腹痛腹泻、食欲减退、肝肝大、肝肾区叩痛
等 ;部分死亡病例病理学检查 :肝细胞内脂肪沉着 ,呈灶性坏
死 ,以小叶中央为著 ,汇管区炎细胞浸润、显微组织增生 ,肝
细胞、毛细胆管及星状细胞有胆汁瘀积 ,说明雷公藤对肝细
胞有直接损害作用 [21 ] 。彭勃等 [22 ]通过研究雷公藤多苷片致
小鼠急性肝损伤 ,认为其机制和脂质过氧化反应有关。
雷公藤对肝脏的直接损伤作用必定有其物质基础存在。
从雷公藤中分离的二萜类内酯雷公藤甲素是雷公藤的主要
有效成分之一 ,也是引起不良反应的主要成分。丁虹等 [23 ]
通过测定雷公藤甲素经腹腔给药及经口给药小鼠 LD50 ,研
究其急性毒性机制 ,认为雷公藤甲素所致急性肝坏死是急性
毒性死亡的主要原因 ,肝损伤的机制可能与肝中 Kupffer 细
胞的激活 ,释放大量肿瘤坏死因子 ( TN F) 及 NO 有关。Mei
等 [24 ]将雷公藤甲素口服给予大鼠发现其血清丙氨酸转氨酶
和天冬氨酸转氨酶明显升高 ,肝组织匀浆中丙二醛升高、
SOD 和 GSH2Px 活性下降 ,免疫组织化学检测 Bc122 表达微
弱、Bax 和 FasL 表达增强 ,提示雷公藤甲素引起的肝毒性与
活性氧簇 (ROS)诱导脂质过氧化及 DNA 损伤有关 ,认为雷
公藤甲素可能是通过改变 Bcl/ Bax 蛋白比例以及增强 FasL
的表达从而诱导氧化应激。YAO 等 [25 ] 用人类肝脏细胞
L202研究雷公藤甲素的细胞毒性作用 ,发现其降低细胞成活
力 ,耗散线粒体膜电位并释放细胞色素 C ,下调抗细胞凋亡
Bc122 蛋白水平 ,上调促细胞凋亡 Bax 蛋白水平 ,通过线粒
体途径诱导细胞凋亡从而产生细胞毒性。Chen 等 [26 ] 利用
微阵列技术分析雷公藤引起小鼠肝损伤的基因表达变化 ,发
现雷公藤甲素所致的肝损伤的发生发展与免疫应答、代谢、
细胞凋亡以及肝细胞骨架变化高度相关。
研究表明 ,雷公藤所含的生物碱、二萜类、三萜类及苷类
物质均有一定的毒性 ,毒性大小排列为二萜类、生物碱类、三
萜类及苷类。其中 ,二萜类成分对心、肝、胃肠道及骨髓有明
显不良反应 ;生物碱类物质可损伤肝、破坏红细胞、引起进行
性贫血 [27 ] 。因此 ,雷公藤对肝脏的不良反应是其所含有的
多种有毒成分综合作用的结果。
21212 　特异体质性肝损害 :特异体质性肝损害与变态反应、
免疫机制及病人细胞色素 P450 药物代谢酶的遗传多态性有
关。中药成分或其代谢产物 ,可作为半抗原与体内大分子载
体结合 ,形成共价结合的全抗原 ,刺激机体产生相应的抗体 ,
并致敏机体 ,发生超敏反应以损害肝脏 ;另一方面由于药物
·656· 中草药 　Chinese Traditional and Herbal Drugs 　第 40 卷第 4 期 2009 年 4 月
在各体内的特异性代谢 ,使药物转变成有毒物质导致肝损
伤。一般中毒时间较长 ,常同时表现皮肤潮红、发热及酸性
粒细胞增加等。这类肝损伤发生率较低 ,发病不可预测 ,损
害程度与药物剂量无明显关系 ,机关毒理机制尚需进一步研
究。雷公藤可引起变态反应性肝损害 [28 ] 。
3 　基于 ADME/ Tox 的肝毒性研究思路
目前 ,在已开展的对药物是否具有肝毒性的研究中 ,实
验方法通常以动物模型为基础 ,主要集中在急性毒性实验、
亚急性毒性实验和长期毒性实验上 ,以生化指标和组织病理
结果作为毒性检测终点。这些方法研究肝毒性直观 ,但也存
在指标缺乏高灵敏性和特异性的缺点 ,描述性指标多 ,缺乏
提示毒性机制的内容。中药所致的肝脏损伤研究 ,多以出现
病理变化的临床病例发现为主 ,以生化指标的变化为确认依
据 ,而对其引起肝脏毒性的作用机制研究相对较少。此外 ,
除部分已知确有肝毒性的中药外 ,大多数中药是否具有肝毒
性研究甚少 ,亦缺乏有效的评价方法。
中药成分复杂 ,所含成分很难全部分析清楚 ,各种成分之
间相互作用、相互制约 ,进入机体后往往作用于多个靶点产生
药效与毒性。雷公藤作为一种临床疗效好而毒性又相对较大
的中药 ,其成分繁多 ,目前对雷公藤引起的肝脏毒性研究主要
集中在单体雷公藤甲素 ,而对其他化学成分研究较少 ,究竟有
哪些成分、组分 ,或者组分群产生肝毒性 ;是原型药物还是代
谢产物产生肝毒性[29 ] ,都还不十分清楚。在病理表征等传统
研究方法的基础上 ,开展更为细致的中药毒性物质基础的研
究 ,是急切而又可行的中药肝毒性研究的新思路。
本课题组认为 ,药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄
(ADM E)及毒性 ( Tox)是药物的基本性质 ,决定了药物的安
全性、有效性 ,是研究药物毒性的基础和关键 ,因此对雷公藤
的吸收代谢进行研究 ,利用 ADM E/ Tox 技术评价其肝毒
性 ,以此建立 ADME/ Tox 评价中药毒性的方法学。具体方
法 :1)将动物实验与体外实验相结合 ,通过多途径、多靶点确
定可能的毒性物质基础。应用大鼠在体肠灌流模型、Caco22
细胞模型 ,全面评价雷公藤中疑似毒性物质的吸收代谢情况
以及对肠道屏障功能的影响 ,分析引起肝毒性的是哪个或哪
类成分、是原型药物还是代谢物 ,确定毒性产生的可能物质
基础。2)建立微粒体体外模型及评价方法 ,在体外选择与雷
公藤肝毒性相关的几种关键酶 (如 CYP450 酶、谷胱甘肽 S
转移酶等) ,采用荧光法、底物探针法等方法来判断雷公藤对
酶的诱导或抑制作用 ,监测药物的代谢情况 ,推测雷公藤可
被何种代谢酶代谢活化。从而以另一个角度深入研究阐述
雷公藤的肝毒性问题。此外 ,在基于药物的 ADMET 特性
研究的基础上 ,结合细胞和整体动物毒代动力学研究 ,全面
评价中药的肝毒性作用 ,确定其主要肝毒性成分在体内外引
起肝毒性的作用浓度和剂量 ,为安全用药提供依据。
4 　结语
中药以其切实的临床疗效受到人们的信赖 ,为人民群众
的生命健康做出不可磨灭的贡献 ,然而缺乏完善的肝毒性预
测系统而引发的肝脏毒性报道日益增多。如何研究中药可
能存在的肝毒性问题 ,以提高中药的用药安全 ,是中药走向
现代化的关键。
雷公藤是已知确有肝毒性的中药 ,但其化学成分复杂 ,
肝毒性物质基础及作用机制尚不十分清楚 ,随着电子显微
镜、酶组织化学、免疫学、分子生物学及仪器分析水平技术的
改进和发展 ,这些新技术的应用能对中药雷公藤的肝毒性研
究从传统的大体和细胞水平发展到细胞超微结构、分子基因
水平 ,可对其毒理作用提出准确详细的理论。在研究过程
中 ,借鉴国外新药非临床安全性评价所采用的包括生物标记
物、毒理基因组学、毒理蛋白质组学、代谢组学和系统毒理学
方面的新技术、新方法 [30 ,31 ] ,利用药物肠吸收模型、代谢稳
定性模型、药物相互作用模型和毒性模型等 ADM E/ Tox 技
术平台中较为成熟和理想的研究模型 ,通过 ADM E/ Tox 对
中药进行肝毒性研究 ,实为一个新的研究思路。并且可以此
为基础 ,建立一套全面、快速、灵敏、准确的中药肝毒性评价
系列方法 ,用于发现和确证受试中药是否具有潜在肝毒性成
分 ,研究毒效关系和安全范围 ,在临床上建立肝毒性早期检
测指标和致敏筛查诊断方法 ,为中医药行业发展和临床安全
用药提供科学数据与方法 ,继承和发展中医药事业。
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基于网格优化的中药材空间管理信息系统
张 　艳1 ,曹 　慧1 3 ,尹永田2 ,刘 　萍1 3
(11 山东中医药大学理工学院 ,山东 济南 　250355 ; 21 山东中医药大学 网络与教育技术部 ,山东 济南 　250355)
摘 　要 :指出了中药栽培在中药发展中的重要性 ,并简单介绍了当前基于 3S 技术中药材空间管理信息系统在中药
资源中的应用 ,构建了基于网格技术的 WEB GIS 的框架体系 ,并论述了其在中药材空间管理信息系统应用中的优
越性。
关键词 :中药材 ;空间管理信息系统 ;网格
中图分类号 : TP319 　　　文献标识码 :A 　　　文章编号 :025322670 (2009) 0420658203
Application of WEBGIS based on grid technology in space management information system
for traditional Chinese medicinal materials
ZHAN G Yan1 , CAO Hui1 , YIN Yong2tian2 , L IU Ping1
(11 Institute of Science and Technology , Shandong University of Traditional Chinese Medicine , Jinan 250355 ,
China ; 21Department of Network and Educational Technology , Shandong University of Traditional
Chinese Medicine , J inan 250355 , China)
Key words : t raditional Chinese medicinal materials ( TCMM) ; space managment information system ;
grid
　　由于中药资源有限 ,中药栽培就成为中医药生存和发展
的前提条件 ,是临床用药药效保障的关键环节 ,但从目前情
况来看 ,我国中药栽培大部分还停留在农民散种的经验种植
水平 ,缺乏科技指导 ,中药的质量不稳定及农药残留普遍存
在。因此制定中药材 GA P ,建立 GA P 生产基地是中药现代
化、国际化、产业化的必由之路 ,是中医药发展和走向国际市
场的必然趋势。《中药材生产质量管理规范 (试行)》于 2002
年 3 月 18 日经国家药品监督管理局局务会审议通过 ,自
2002 年 6 月 1 日正式实行 ,使我国的中药栽培逐步实现与
国际中药材生产规范接轨。但由于缺乏有效的空间信息管
理技术和方法 ,我国的中药材栽培的规模化、规范化与国际
水平还有一定差距 [1 ,2 ] 。基于 3S 技术中药材空间管理信息
系统的研究迫在眉睫。
1 　中药材空间管理信息系统的应用现状
中药材空间管理信息系统的核心技术是 3S 技术 ,它是
遥感 (remote sensing , RS) 、地理信息系统 (geographic infor2
mation system , GIS) 与全球定位系统 ( global positioning
system , GPS) 3 者的集成 ,其中 GIS 是 3S 技术的核心。
GIS 是在计算机硬件支持下 ,充分运用地理信息科学和
系统工程理论 ,科学管理和综合分析各种地理数据 ,提供管
理、模拟、决策、规划、预测和预报等任务所需要的各种地理
信息的技术系统。分析功能是 GIS 的核心。GIS 通过不同
的地理信息模型来实现空间分析与属性分析功能 ,把空间数
据与属性数据相结合 ,实现数据库中空间数据和属性数据的
连接、检索和查询 ,从而实现对空间数据信息的管理 [3 ] 。基
于 GIS 开发的“中药材生态适宜性评价系统”已应用于中药
·856· 中草药 　Chinese Traditional and Herbal Drugs 　第 40 卷第 4 期 2009 年 4 月
3 收稿日期 :2008210217　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
作者简介 :张　艳 (1983 —) ,女 ,山东济宁 ,硕士研究生 ,研究方向为生物医学信息处理与分析。
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