全 文 ：浮缓释片配方 ,并建立了体外评价方法。在研究中 ,
以羟丙基甲基纤维素 ( H PMC) 及卡泊姆为骨架 ,同
时加入助漂和发泡剂制成胃漂浮片 ,通过 L 9 (34 ) 正
交试验设计 ,调节辅料中 HPMC K4M2CR、十八醇、
Na HCO3 、Carbopol 934P 的用量 ,优化左金丸胃内
漂浮缓释片的漂浮性能 ,在此基础上调节 PEG6000
的用量 ,进一步对左金丸胃内漂浮缓释片的体外释
放度进行了优化。最终优选出的左金丸胃内漂浮缓
释片制剂配方是 A3B3 C3 D3 和 F4 方案的组合。
　　在实验中考察了 4 种介质中的漂浮性能 ,其原
因是不同个体以及同一个体在餐后和禁食状态下胃
液的 p H 值有较大差异 ,且在不同的病理状态下胃
液 p H 值亦有变化。本研究的结果显示 ,对不同 p H
值条件下左金丸胃内漂浮缓释片的体外释放度及漂
浮性能均不受释放介质 p H 值的影响 ,表明该药存
在减少个体用药差异的可能性 ,需进一步的人体内
漂浮性能及动物体内药物动力学实验加以论证。
参考文献 :
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3211
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(5) :152171
止痛缓释片的制备工艺及其体外释放度研究
陆皞然1 ,朱雪瑜2 ,张铁军2 3 ,朱宏吉1
(11 天津大学 ,天津 　300072 ; 21 天津药物研究院 ,天津 　300193)
摘 　要 :目的 　制备止痛缓释片 ,并对其体外释药机制进行研究。方法 　采用正交设计优选处方 ,以羟丙甲基纤维
素 ( HPMC K4M) 、乙基纤维素 ( EC 20CPS)为骨架材料 , PVP 乙醇溶液为黏合剂 ,采用湿法制粒压片制备骨架片。
以粉体学参数 ,包括压缩比、休止角、流速、接触角为指标 ,综合评分法确定最佳处方 ,并测定指标成分的体外释放
度 ,进行释药方程拟合 ,研究其释药机制。结果 　最优处方为 HPMC 20 % ,EC20 % , PV P0 % ,乙醇为 80 % ,所制备
的缓释片在 10 h 内呈现良好的缓释特征 ,符合缓释片的要求 ,释药机制符合 Higuchi 方程和 Peppas 方程 ,累积释
放率分别为 Q = 01367 5 t1/ 2 - 01165 8 ( r = 01993 2) ,lnQ = 0172 ln t - 11608 6 ( r = 01991 8) ,表明药物以 Fick 扩散和
溶蚀协同作用的方式释放。结论 　该缓释片处方设计合理 ,制备方法简单 ,缓释效果理想 ,药物释放机制符合释放
动力学模型 ,值得进一步研究开发。
关键词 :芍药苷缓释片 ;释放度 ;粉体学
中图分类号 :R28412 ; R286102 　　　文献标识码 :A 　　　文章编号 :025322670 (2009) 1021563203
Preparation of Zhitong sustained2release tablet and its release property in vit ro
L U Hao2ran1 , ZHU Xue2yu2 , ZHAN G Tie2jun2 , ZHU Hong2ji1
(11 Tianjin University , Tianjin 300072 , China ; 21 Tianjin Institute of Pharmaceutical Research , Tianjin 300193 , China)
Abstract : Objective 　To prepare sustained2release tablet contained paeoniflorin and evaluate it s drug
release mechanism1 Methods 　Ort hogonal design was used to obtain the best formula1 Hydroxypropykm2
et hyl cellulose ( HPMC K4M) and et hylcellulose ( EC 20CPS) were used as hydrop hilic mat rix material ,
and PV P which dissolved in et hanol was used as adhesive material , t hen the sustained2release tablet was
prepared by t he wet granule compression technique1 The best formula was determined by powder technolo2
gy , including compression ratio , angle of repose , flow rate , and angle of contact as indexes1 The optimum
formula was obtained by comprehensive scoring method1 The drug release i n vi t ro was determined , and
the release formula was made to investigate t he release mechanism 1 Results 　 The optimized prescription
·3651·中草药　Chinese Traditional and Herbal Drugs 　第 40 卷第 10 期 2009 年 10 月
3 收稿日期 :2009203230　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
基金项目 :国家科技支撑项目 (2007BAI41B06)
作者简介 :陆皞然 (1984 —) ,男 ,天津人 ,天津大学制药工程专业硕士研究生 ,主要从事药物制剂与质量控制研究。3 通讯作者　张铁军　Tel : (022) 23006848 　E2mail : tiezheng4 @sina1com
was wit h HPMC 20 % , EC 20 % , PV P 0 % , and ethanol concent ration 80 %1 The dissolution curves i n
vi t ro showed that the drug release could be best described by t he Higuchi equation ( Q = 01367 5 t1/ 2 -
01165 8 , r = 01993 2) and Peppas equation (lnQ = 0172 ln t - 11608 6 , r = 01991 8) 1 It showed t hat the
release mechanism was Fick diff usion and backbone corrosion1 The release rate could meet t he requirement
of quality cont rol on sustained2release tablet in Chi nese Pharm acopoei a (2005)1 Conclusion 　The met hod
of content determination is simple and sustained2releasing rate is significant1 The release mechanism fol2
lows t he kinetic model of sustained2release tablet1 It is wort h doing f urt her research for t he clinical use1
Key words : paeoniflorin sustained2release tablet s ; release rate ; particle characteristics
　　止痛缓释片是以白芍总苷为主要成分制备的亲
水凝胶骨架片。白芍总苷具有镇痛、抗炎、调节免疫
的功效 ,目前已有白芍总苷普通片剂上市 ,但其每日
用药 3 次且每次服药量较大 ,考虑到给药途径和患
者的生理病理因素 ,本实验将其开发成亲水凝胶骨
架片 ,以减少服药次数 ,提高患者的依从性 ,同时提
供相对平稳的血药浓度 ,从而适应临床安全用药的
要求。
1 　材料与仪器
　　H PMC ( K4M、K15M、K100M , Colorcon Asia
Pacific Pte L td) ,EC(20CPS、45CPS ,Colorcon Asia
Pacific Pte L td) , PV P ( K30) ,硬脂酸镁 ,乙腈为色
谱纯 ,乙醇、磷酸为分析纯。
　　白芍总苷 (自制) ,芍药苷 (中国药品生物制品检
定所 ,批号 1107362200527) 。
　　药典筛 ,单冲压片机 (北京国药龙立科技有限公
司) ,ZRS —4 型智能药物溶出仪 (天津大学精密仪
器厂) ,Agilent1100 高效液相色谱仪。
2 　方法与结果
211 　制备工艺 :将处方中所用药物和辅料混合均匀 ,
加乙醇湿法制粒 ,在 70 ℃烘箱中烘干 ,用 10 mm 浅
冲头压片 ,控制一定硬度 ,即得。
212 　制剂处方的初步筛选 :对影响骨架片性能的几
种辅料进行初步筛选 ,选择 HPMC ( K4M、K15M) ,
EC(20CPS、45CPS) , PV P 乙醇溶液 (80 %、90 %) ,
以制粒过程的可行性和成片后的外观、硬度为指标
进行考察 , 结果见表 1。最终选择了 HPMC
( K4M) , EC (20CPS) , PV P 乙醇溶液 (80 %、90 %)
进行正交试验。
表 1 　制剂处方初步筛选
Table 1 　Preliminary screening of prescription
HPMC EC PVP 乙醇溶液 成片性能
K4M 20CPS 80 ,90 制粒较好 ,片剂外观光洁均匀
K4M 45CPS 80 ,90 制粒有困难 ,片剂外观有麻斑
K15M 20CPS 80 ,90 制粒时黏度大 ,过筛困难
K15M 45CPS 80 ,90 制粒时黏度大 ,过筛困难
213 　正交设计及结果 :按照正交设计法 ,选择 4 个
因素 3 个水平 ,按 L9 (34 ) 正交设计表进行试验 ,因
素水平见表 2。
表 2 　因素水平
Table 2 　Factors and levels
水平
因　素
A PVP
浓度/ %
B HPMC
用量/ %
C 乙醇
浓度/ %
D EC
用量/ %
1 0 20 80 30
2 1 30 90 20
3 2 40 95 10
　　综合评价所制得缓释片的粉体学指标 (压缩比、
休止角、流速、孔隙率) ,优选出最佳处方。在多指标
的优化试验中 ,在优化过程中要对各个指标进行综
合考虑和权衡。因此 ,设计了综合指标 (overall de2
sirablity ,OD) ,以综合指标进行直观分析和方差分
析[1 ,2 ] 。
　　在计算综合指标之前 ,要将各指标进行规格化。
对于要达到最大化的指标 ,如压缩率、流速 ,其规格
化方程为 : di = ( Y i - Ymin ) / ( Ymax - Ymin ) ;对于要达
到最小化的指标 ,如休止角 ,其规格化方程为 : di =
( Ymax - Y i ) / ( Ymax - Ymin ) ,其中 , Ymax 、Ymin分别为各
指标能被接受的最大值和最小值 (各指标设定的最
大值与最小值见表 3) 。在得出各指标的规格化值
后 ,可以计算综合指标 OD = ( d1 d2 d2 ⋯dn ) 1/ n 。结
果见表 4。
表 3 　各指标设定的最大值和最小值
Table 3 　Maximum and minimum of each indicatrix
指标 压缩比/ % 流速/ (g ·s - 1) 休止角θ/ (°) 接触角α/ (°)
最大值 45 　　 10 　　 45 90 　　
最小值 5 　　 3 　　 20 0 　　
　　由直观分析结果可知 ,各因素对粉体学参数影
响大小为 C > D > A > B。正交设计所得最佳方案为
A1B1 C1 D2 ,即 PV P 为 0 % , HPMC 为 20 % ,乙醇为
80 % ,EC 为 20 %。
214 　最优处方的药剂学评价
·4651· 中草药　Chinese Traditional and Herbal Drugs 　第 40 卷第 10 期 2009 年 10 月
表 4 　L9 ( 34 )正交试验设计及结果
Table 4 　Design and results of L9 ( 34 ) orthogonal test
试验
号
A B C D
压缩
比/ %
流速/
(g ·s - 1 )
休止角
θ/ (°)
接触角
α/ (°)
综合指
标 (OD)
1 1 1 1 1 27172 71 472 241 73 781 70 01 712
2 1 2 2 2 32132 51 913 261 10 741 28 01 676
3 1 3 3 3 32193 51 497 271 28 651 87 01 631
4 2 1 2 3 30137 61 500 301 62 771 53 01 648
5 2 2 3 1 41150 31 334 281 09 701 36 01 568
6 2 3 1 2 26181 71 311 271 27 791 07 01 689
7 3 1 3 2 37190 51 693 291 90 651 37 01 639
8 3 2 1 3 29175 61 857 281 45 741 92 01 675
9 3 3 2 1 34169 41 766 281 61 621 32 01 584
K1 01673 01666 01692 01621
K2 01635 01639 01636 01668
K3 01632 01635 01613 01651
R 01041 01031 01079 01047
21411 　片剂外观及片质量差异检查 :按照《中国药
典》2005 年版一部附录片剂项下要求对片剂外观和
片重质量差异检查的要求进行检测 ,结果片剂外观完
整光洁、色泽均匀、无麻斑。平均片质量 01299 5 g ,
RSD 为 01405 3 %。
21412 　释放度的测定
　　色谱条件 :Diamonsil C18 高效液相色谱柱 (250
mm ×416 mm ,5μm) ;流动相 :乙腈2011 %磷酸水溶
液 (15 ∶85) ;体积流量 :1 mL/ min ;柱温 : 35 ℃;测
定波长 :230 nm。
　　测定结果 :按照《中国药典》2005 年版二部附录
中释放度的检测方法 ,采用桨法 ,以水为介质 , 37
℃,转速 75 r/ min ,进行连续 10 h 检测 ,采用 HPL C
对释放度进行分析。以芍药苷的甲醇溶液作对照 ,
H PL C 法检测片剂中有效成分的释放度 ,见图 1。
t/ h
图 1 　释放度曲线
Fig11 　Curve of release rate
21413 　缓释片释药模型拟合 :根据释放度测定结果 ,
对缓释片进行释药模型的拟合 ,拟合结果见表 5。
表 5 　缓释片释药模型拟合
Table 5 　Release rate of sustained2release tablet
by f itting model
拟合方法 拟合曲线 相关系数 r
零级释放 Q = 01 085 9 t + 01 178 1 01 972 7
一级释放 lg (1 - Q) = - 01 139 9 t + 01118 1 01 980 7
Higuchi 方程 Q = 01 367 5 t1/ 2 - 01165 8 01 993 2
Peppas 方程 lnQ = 0172 ln t - 11608 6 01 991 8
　　可以看出 , Higuchi 方程和 Peppas 方程拟合的
相关系数最大 , Peppas 方程变换前的形式为 Q =
ktn ,其中 n 为释放系数 ,是表征释放机制的特征参
数 ,它与药物的溶解性和制剂骨架的形状有关 ,对于
圆柱形制剂 ,当 n < 0145 时 ,药物释放机制为 Fick
扩散 ;当 n > 0189 时 ,为骨架溶蚀 ;当 0145 < n <
0189 时 ,为扩散和溶蚀的协同作用。经拟合结果比
较可以看出 , n = 0172 ,表明药物以 Fick 扩散和溶蚀
协同作用的方式释放。
3 　讨论
　　本研究采用正交试验的方法 ,以粉体学参数为
指标筛选缓释片的最优处方 ,并对最优处方的药剂
学参数进行了考察 ,结果表明最优处方具有很好的
药剂学性能 ,制得的骨架片释放规律符合 Higuchi
方程和 Peppas 方程 ,其片剂外观、可压性能良好 ,制
备工艺简单可行。
　　本实验主要做了本品的体外释药性能研究 ,关
于体内外释药相关性研究尚在进行中 ,通过对其体
外释药特性的研究 ,可以为体内释药行为提供预测
和依据 ,为止痛缓释片的进一步深入研究奠定基础。
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