全 文 ：·714· 中草菊 ChineseTraditionalandHerbalDrugs第39卷第5期2008年5月
药理与临床
甘草次酸对K562细胞增殖抑制作用及其机制研究
柯文娟，刘新月。，陈 燕，舒文秀
(华中科技大学同济医学院协和医院血液病研究所，湖北武汉430022)
摘要：目的研究甘草次酸对髓系白血病细胞系K562体外增殖抑制作用，分析其引起细胞周期的变化及探讨其
可能的抗癌机制。方法 MTT法检测甘草次酸对K562细胞增殖活性的影响；Hoechst33258染色法观察细胞凋
亡形态学改变；流式细胞术分析细胞周期的变化以及cyclinD1和eyclinE蛋白表达的变化；RT—PCR测定细胞中
cyclinD1和cyclinEmRNA表达的改变。结果甘草次酸对K562有增殖抑制作用，其抑制作用呈现为量效和时
效依赖性，作用48h的IC。。值为(93．1士3．7)t-mol／L。甘草次酸可以诱导细胞发生凋亡，Hoechst染色可见细胞核
内凋亡小体。甘草次酸可以诱导K562细胞周期阻滞于G。／G。期，同时G。／M期细胞比例减小，S期变化不明显。仅
在最大浓度组稍有降低。甘草次酸可以同时下调K562细胞内cylinD1和cyclinE蛋白和基因的表达，下调作用与
剂量呈正相关。结论甘草次酸能明显抑制K562细胞增殖，并诱导其周期阻滞于Go／G-期。该效应可能与其下调
周期蛋白eyclinD1和cyclinE表达有关，有望成为新型抗肿瘤中药。
关键词：甘草次酸；白血病；细胞周期，cyclinD1；cyclinE
中图分类号：R286．91 文献标识码：A 文章编号：0253—2670(2008)05—0714一05
InhibitionofglycyrrheticacidonproliferationinK562cellsanditsmechanism
KEWen—juan，LIUXin—yue，CHENYan，SHUWen—xiu
(InstituteofH matology，UnionHospital，TongjiMedicalCo lege，HuazhongUniversity
ofScienceandTechnology，Wuhan430022，China)
Abstract：ObjectiveToinvestigatetheffectsofglycyrrheticacid(GA)ontheproliferationinK562
cellsi咒可itroandexplorethpossiblemechanisms．MethodsCellproliferationw sdetectedbyMTT
assay．Hoechst33258stainingwasusedtOevaluatethemorphologicalchangesinK562cellsinducedby
GA．Theinfluenceo ellcyclewastudiedbyapropidiumiodidethod．Bothfl wcytometry(FCM)
andRT—PCRtechniqueswereappliedtOassessthexpressionofcyclinD1andcyclinEproteins．Results
GApresentedthstrikingproliferationinh bition，aswellasapoptosisinductionpotencyonK562cellsin
vitroina time—anddose—dependentman er，withIC50valuefor48hbeing(93．1土3．7)gmol／L．
Moreover，cellstr atedwithGAshowedtheaccumulationinGo／Glphase，reductioninthepercentageof
cellsinG2／MphaseandnosignificantchangeinSphase，exceptalittler ducingingroupwithmaximum
concentrationofGA．ThecontentsofcyclinD1andcyclinEwerefoundtObedownregulatedatboth
proteinandgenel velsinK562cellsinadose—dependentman erwhentreatedwithvariousconcentrations
ofGA．ConclusionGApresentsthepotentinhibitiononproliferationofK562，inductiononapoptosis，
andcell—cyclearrestinleukemiacellsinGo／G1phase，whichmightcorrespondtothedownregulationofthe
expressionofcyclinD1andcyclinE．GA，asChinesemateriamedica，indicatesapotentialfor cute
leukemia．
Keywords：glycyrrhetieacid(GA)；leukemia；cellcycle；cyc inD1；cyclinE
甘草为我国自古以来广为药用的植物，其主要
一活性成分为甘草酸(glycyrrhizicac d)和甘草次酸
(glycyrrheticacid)。甘草酸在人体内经过肠道正常
菌群水解作用分解为甘草次酸，后者为一种五环三
萜类化合物，继而在人体内发挥强大的药理学功
效‘¨。近年来对甘草次酸的研究不断深入，发现甘草
次酸除了传统的止咳平喘、抗炎、抗溃疡、抗过敏、抗
病毒等作用外，对人体多种肿瘤如消化道肿瘤、妇科
肿瘤、皮肤癌、黑色素瘤等有显著的抑制作用‘引，有
关甘草次酸对白血病细胞生长作用的报道较少，对
收稿日期：2007—08～31
基金项目：国家自然科学基金资助项目(30572440)
作者简介：柯文娟(1981一)，女，湖北省鄂州市人，华中科技大学协和医院血液科在读研究生。
Tel：(027)62174781E-mail：W．kewenjuan@163．corn
*通讯作者刘新月Tel：(027)85726387E—mail：liuxinyue87306548@sina．corn
万方数据
中草菊ChineseTraditionalandHerbalDrugs第39卷第5期2008年5月·715·
其抗肿瘤的确切机制亦不清楚。本研究观察甘草次
酸对髓系白血病细胞系K562细胞生长的抑制作
用，探讨其可能的作用机制。
I材料
1．1 细胞：K562细胞系为华中科技大学协和医院
血液病研究所保存的细胞株。细胞用含10％胎牛
血清的RPMI一1640培养基培养于37℃、5％C02
的恒温培养箱中。细胞隔日换液传代1次，取处于对
数生长期且台盼蓝拒染法测定活性在95％以上的
细胞进行实验。
1．2 药物和试剂：甘草次酸(C。。H。。O。，质量分数
99％)，Sigma公司，DMSO溶解成12mmol／L的母
液后分装于一20℃保存)；小鼠抗人单克隆抗体
cyclinD1(美国BD公司，Lot55544)和cyclinE
(美国BD公司，Lot28046)；FITC一羊抗小鼠IgG、
四甲基偶氮唑蓝(MTT)、碘化丙啶(PI)、核糖核酸
酶A(RNaseA)、Hoechst33258(武汉凌飞公司)；
RPMI一1640培养基(Gibco公司)；胎牛血清(杭州
四季青公司)；trizol(Invitrogen)；RT试剂盒、PCR
试剂盒(Toyobo)；cyclinD1、 yclinE，GAPDH和
pactin的上下游引物(I-海英骏公司设计合成，扩
增片段长度分别为348、260、452、218bp)；Marker
(武汉天根公司)。
1．3 仪器和设备：细胞培养箱(Forma3111，
ThermoElectron)，倒置显微镜(CKX41，Olym—
pus)，流式细胞仪(FACscalibur，Becton
Dickinson)，酶标仪(SunRise，Australia)，激光共
聚焦显微镜(FV500，Olympus)。
2方法
2．1 MTT法测定药物对细胞增殖抑制作用：K562
细胞以每孔1×105个，体积100弘L接种于96孔
板，37℃、5％C0：温箱内培养1d。各组分别加入
100弘L用RPMI一1640培养液稀释的40．60、80、
100、120、140t-mol／L甘草次酸工作液，空白孔用不
含有细胞的培养液代替。分别培养24、36、48、60、72
h后向每孔加入20pLMTT溶液(5mg／mL)，置
于温箱中孵育4h后离心，小心移除上层液体，再加
入150弘LDMSO充分溶解孔内紫色结晶。酶标仪
上测量波长570nm，参比波长620nm处测量各孔
吸光度(A)值。计算细胞增殖抑制率[1。。实验重复
5次。
细胞增殖抑制率一(1一实验组A值／对照组A值)X
100％
2．2 Hoechst33258染色法观察细胞凋亡的形态
学改变：将细胞分别用80、100、120tLmol／L甘草次
酸干预后置于培养箱中培育48h。同时设立阴性对
照。获取细胞后离心，PBS洗1次，用一20℃预冷
70％乙醇固定4℃过夜。离心后PBS洗1次，100
pLPBS重悬。将细胞滴片置于经10％多聚赖氨酸
预处理的玻片上。待细胞干燥后滴加10pg／mL
Hoechst33258染液20弘L，37℃避光孵育30
min[3]。在激光共聚焦显微镜下观察细胞核的形态学
变化，并照相保存。实验重复3次。
2．3 DNA倍体分析检测细胞周期：各组细胞用甘
草次酸干预处理同2．2方法。收集细胞后PBS洗1
次，用70％的一20℃预冷的乙醇固定4h。离心去
除固定液，PBS洗1次。加入30pL50tlg／mL的
PI，30弘L10mg／mL的RNaseA和240弘L的
PBS，4℃避光孵育30min后上流式细胞仪检测，
流式细胞仪变异系数纠正于3％以下，用Cell
Modifit软件分析细胞周期。实验重复3次。
2．4 流式细胞仪检测细胞cyclinD1和cyclinE蛋
白的变化：获取各组药物干预的细胞同前，另设空白
对照和阴性对照。4％多聚甲醛固定15min，0．25％
triton—X100冰上破膜10rain，3％BSA孵育0．5h
阻断非特异性反应，按照1pg／1×106个细胞用量加
入相应一抗，室温下避光孵育1h，加入1t 100的
FITC一羊抗小鼠二抗100弘L，避光孵育0．5h。300
弘LPBS重悬细胞，上流式细胞仪检测486nm激发
波长下的荧光表达量。实验重复3次。
2．5 RT—PCR检测细胞eyclinD1和cyclinE
mRNA水平：收集各组细胞1×106个，Trizol1 mL
吹打混匀，经氯仿抽提，异丙醇沉淀，75％乙醇溶解
等步骤后获得细胞总RNA[3]。用紫外分光光度计测
定RNA纯度(A：。。／A：。。>1．8)同时进行RNA定
量。逆转录反应体系为：总RNA模板4～6pg，5X
RT缓冲液4弘L，dNTP2pL，RNasin1 pL，Oligo
(dT)1pL，M—MLV酶1弘L，ddH20补足至20
弘L，冰上加样完成后短暂离心，RT条件为30℃、10
min，42℃、20min，99℃、5min，4℃、5min。反应
完成后将产物cDNA置于一20℃保存。PCR反应
体系：H：O12弘L，6×缓冲液2pL，M92+1弘L，
dNTP1弘L，cyclinD1和pactin的上下游引物各
0．5弘L或者cyclinE和GAPDH的上下游序列各
0．5弘L(各序列引物见表1)，cDNA1 pL，Taq酶
1 pL，冰上加样完成后短暂离心，PCR反应条件为
94℃预变性5min，94℃、30S，60℃、1min10个
循环保温，94℃、30S，53℃、30S，72℃、30S25个
万方数据
·716· 中草菊ChineseTraditionalandHerbalDrugs第39卷第5期2008年5月
表1 cyclinD1和cyclinE的引物序列
Table1 PrimersequenceofcyclinD1andcyclinE
引物
序列
正向 反向
cyclinD1S’-GATCAAGTGTGACCEmACT-3’5’-GAGATGGAAGGC粥AAAGAG一3’
eyclinE 5-CCATCCTTCTCCACCAAAGA一3『5-AGCACCTTCCATAGCAGCAT-3『
P-aain57CTGTCCcl’GTATGCcl℃TG-3’5-A TCACGCACGATl丁CC一3
GAPDH5-ACCACAGTOCATGCCATCAC一357一T CA CACCCTGTTGCTGTA．3’
循环变性退火和延伸，72℃、7rain维持延伸。反应
完成后取10pL产物混入2pL6×负载缓冲液中
在1．5％琼脂糖凝胶上电泳。紫外线凝胶成像系统
上观察摄像，结果用LeicaQWin图像分析软件进
行条带吸光度值分析，用cyclinD1／p-actin和
cyclinE／GAPDH值反映cyclinD1、cyclinE转录
本的量。实验重复3次。
2．6统计学方法：应用SPSS11．0软件进行统计
学分析，数据以；±s表示，组间比较采用单因素方
差分析。
3 结果
3．1 甘草次酸对K562细胞增殖的影响：甘草次酸
对K562细胞有显著的生长抑制作用，且该作用呈量
效和时效关系(图1)。不同浓度甘草次酸处理组的
K562细胞的增殖抑制率均明显高于对照组，差异均
术
＼
{}lL
*
晕
谣
磐
堇
最
1～6—40、60、80、100、120、140pmoI．L一‘
图1 不同浓度甘草次酸对K562细胞增殖作用的影响
(；土s，露=5)
Fig．1EffectofGAinvariousconcentration
onproliferationofK562(；±s，n=5)
有统计学意义。甘草次酸作用于K562细胞48h的
半数抑制浓度(IC5。值)为(93．1士3．7)t}』mol／L。
3．2甘草次酸对K562细胞凋亡的影响：甘草次酸
对K562细胞有促凋亡作用。80、i00、120}￡mol／L
的甘草次酸处理48h后的K562细胞经Hoechst
染色后在激光共聚焦显微镜下显示，细胞核呈现不
同程度的晚期凋亡特征，表现为染色质浓缩，体积变
小，变形，细胞核裂解为碎块，产生凋亡小体。随着药
物浓度的增加，凋亡特征表现越为显著(图2)。
3．3 甘草次酸对K562细胞周期的影响：不同浓度
对照 甘草次酸80tlm01．L’1 甘草次酸100umol·L。‘ 甘草次酸120umol-L1
图2甘草次酸作用K562细胞48h后激光共聚焦显微镜下细胞形态学变化
Fig．2MorphologicalchangesofK562cellstreatedbyGAfor48hunderlaserconfocalmicroscope
甘草次酸作用K562细胞48h后，细胞周期发生改 表2甘草次酸对K562细胞周期的影响(；±s，露一3)
变。随着药物浓度的增加，主要表现为G。／G。期细胞
发生阻滞，100、120／一mol／L甘草次酸作用显著
(P<0．05、0．01)。S期和G2／M期细胞比例在80、
100弘mol／L浓度组变化不明显，在120gmol／L干
预组有明显变化(P
蛋白表达的影响：甘草次酸可使细胞中cyclinD1和
cyclinE蛋白表达下降，与对照组相比，不同浓度药
物处理组中的cyclinD1和cyclinE蛋白表达均为
下降，且呈剂量依赖性，各组平均荧光强度与对照组
之间差异均有统计学意义(尸<0．05、0．01)，结果见
表3。
3．5甘草次酸对K562细胞中cyclinD1和cyclin
Table2 EffectofGAoncellcycleofK562cells
(；±$，万=3)
组别
C／ 细胞周期／％(p。1．L__面F—i矿—丁码亡率7％
对照 一
甘草欢酸 So
100
120
与对照组比较：’P
EmRNA表达量的影响：甘草次酸作用细胞后可以
使细胞中cyclinD1和cyclinEmRNA的表达降
低。表现为随着药物浓度的增加，两种mRNA量呈
现剂量依赖性降低。对各组PCR的产物进行电泳
∞
∞
∞
们舱
0
■
■
■
7
9
9
l^v!
O
0
O
0士±士士
O
3
4
5
3
3
3
7
O
2
3
7
8
i
5
2
9
9
1
2
l
0士士士士6；
6
9
7
g
2
3
6
2；3
Z-t
1
8}6；0士土士士；8
0
5
3
O
3
2
l
7
i
3
3
5
2；2i1士士士士
0
7
4
8}2
4
i4；
万方数据
中草菊 ChineseTraditionalandHerbalDrugs第39卷第5期2008年5月·717·
分析可见，各浓度甘草次酸干预组的条带明显变暗
变细(图3)，3次实验的图像分析结果表明显著的变
化趋势，差异具有统计学意义(P
eyclinE的基因表达。
表3甘草次酸对K562细胞cyclinD1和cyclinE蛋白
表达的影响(；士s，厅一3)
Table3 EffectofGAinvariousconcentrations
OilexpressionofcyclinD1andcyclinE
proteinsinK562cells(；士s，一一3)
与对照组比较：。P
0一对照组1～3—80、100、120,umoI·L-1甘草次酸组
O-controlg oup1—3—80．i00．120}tmol·L一1GAgroup
图3甘草次酸作用K562细胞cyclinD1
和cyclinEmRNA的表达
Fig．3EffectofGAonexpressionofcyclinD1
andcyclinEmRNAinK562cells
表4甘草次酸对K562细胞cyclinDI和cyclinEmRNA
表达的影响(工士s，n一3)
Table4 EffectofGAinvariousconcentrations
onexpressionofcyclinD1andcyclin
EinK562cells(；±s，一=3)
与对照组比较：。P<0．05一P<0．01
。P<0．05’。P<0．01wcontrolgroup
4讨论
近年来国内外文献均有报道甘草次酸对多种肿
瘤细胞有抗瘤效应[2]，Malagol等[33等亦报道甘草
次酸能抑制人HSB一2淋巴细胞性白血病细胞的增
殖。本实验研究甘草次酸对髓系白血病细胞系
K562的作用，分析其对细胞凋亡和细胞周期的影
响。实验显示，甘草次酸对K562细胞有明显的增殖
抑制作用，且该效应呈现量效和时效关系。在激光共
聚焦显微镜下可以观察到，不同浓度的甘草次酸能
不同程度诱导细胞产生凋亡小体，说明细胞在甘草
次酸诱导下发生凋亡是其增殖被抑制的主要途径。
流式细胞仪进行细胞周期分析可以看到，K562经
甘草次酸处理48h后，G。／G。期细胞比例逐渐升高，
S期细胞在最高浓度组降为最低，表明甘草次酸具
有调节细胞周期运行，阻滞细胞于G。／G。期的作用。
流式细胞术检测cyclinD1和cyclinE蛋白可见，甘
草次酸可以降低这两种蛋白在细胞当中的表达量。
RT—PCR检测相应的mRNA，亦可见其表达量随着
剂量增大而逐渐减小，与其对应的蛋白量变化趋势
一致。
细胞的增殖和分化是通过细胞周期的运转来实
现的，细胞周期调控机制紊乱是细胞增殖失控从而
导致癌变的重要原因。细胞周期蛋白(cyclins)是细
胞周期运行中一类重要的调节因子，cyclins在功能
上主要与特定的细胞周期素依赖激酶(CDKs)结
合，形成cyclins—CDKs复合物，进而通过对特异底
物的磷酸化以周期依赖的方式促进细胞增殖[4’5]。
cyclinD1和cyclinE均在G。期与相应的CDKs结
合，促进细胞加速通过G．期，因而又称为G。期正性
调控因子[5]。CyclinD1和cyclinE的过量表达可缩
短G。期时间或加速G，期进程，甚至可使细胞逃脱
检测点的监控，直接进入S期，导致细胞失控生
长[6]。CyclinD1是G。期周期蛋白，由定位于人染色
体1lql3的cyclinD1基因编码，含295个氨基酸，
相对分子质量为34000[7]。向正常的G，期纤维母细
胞内微注射抗cyclinD1抗体，能阻止细胞进入S
期，表明cyclinD1在G。期起着重要的作用[7饵]。近
几年的研究已经发现在乳腺癌、肝癌、肠癌、肺癌中
cyclinD1基因扩增，cyclinD1mRNA转录及相关
蛋白的过度表达[6]。在急性白血病患者中也有
cyclinD1mRNA过度表达的情况，与临床复发关
系较为密切[7]。目前比较认同cyclinD1是一个原癌
基因，也有学者认为cyclinD1就是癌基因，它的活
化直接导致了肿瘤的发生发展[5]。CyclinE由定位
于19q12—13的eyclinE基因编码[9]，其表达升高始
于G。中期，至G，晚期的G，、S交界处达高峰，后随
万方数据
·718· 中草蔼 ChineseTraditionalandHerbalDrugs第39卷第5期2008年5月
细胞进入S期开始下降，到G：／M期降为零[8]。
CyclinE／CDK2参与G。／S期的pRb磷酸化作用，
能加速S期，对DNA复制的启动十分重要。
Ohtsubo等[6]发现向G。期正常的人成纤维细胞微
注射抗cyclinE抗体可以抑制细胞进入S期。在乳
腺癌、结肠癌、前列腺癌中，均有cyclinE的过度表
达。研究报道E7,8]，cyclinE参与白血病的发生，在急
性白血病中cyclinE表达增高，其表达水平与疾病
恶性程度有关，高表达者预后差，生存期短。
在本实验中证实，对K562细胞进行甘草次酸
干预后，细胞中的两种G。期调控蛋白cyclinD1和
cyclinE表达水平均被下调，细胞周期发生改变，这
可能是甘草次酸抑制肿瘤细胞增殖的主要机制。然
而此过程中甘草次酸除了下调cyclinD1和cyclinE
的表达水平外，是否还牵涉到抑制CDKs的活性或
者激活CDI活性[6]，还有待进一步研究。同时，甘草
次酸在动物模型体内的作用研究尚在实验摸索中。
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大黄素对LoVo细胞水通道蛋白2表达的调节效应
张文生1，李锋1．，鲍军强1，王胜春2，尚刚伟3，李军昌1，王长海1
(1．第四军医大学西京医院中医科暨全军中医内科专科中心，陕西西安710032I2．第四军医大学西京医院
药剂科，陕西西安 710032；3．第四军医大学唐都医院疼痛生物医学研究所，陕西西安710038)
摘要：目的探讨大黄素对体外培养LoVo细胞水通道蛋白2(aquaporin2，AQP2)表达的调节效应。方法体
外培养LoVo细胞并予不同质量浓度大黄素含药培养液24h处理及大黄素含药培养液(20mg／L)不同时间处
理，采用免疫细胞化学方法观察LoVo细胞AQP2蛋白表达位置并初步观察AQP2蛋白表达的变化趋势，采用
Westernblotting及半定量RT—PCR检测AQP2蛋白及mRNA的表达。结果AQP2表达于LoVo细胞的细胞
膜，且与大黄素用药浓度及用药时间存在着相关性。进一步的Westernblotting证实，不同质量浓度大黄素含药培
养液均可抑制AQP2蛋白的表达，药物质量浓度愈大，AQP2蛋白的表达愈低，其中大黄素20mg／L组及40mg／L
组AQP2蛋白表达显著性降低I大黄素作用3、6h组，AQP2蛋白表达上升，但与对照组比较，无显著差异，作用
12、24、48h组，AQP2蛋白表达呈进行性下降趋势。半定量RT—PCR结果显示，随着大黄素质量浓度的增加，
AQP2mRNA表达呈进行性下降趋势；在时间一效应方面，随着用药时间的延长，AQP2mRNA表达呈进行性下降
趋势。结论大黄素可抑制LoVo细胞AQP2基因转录与翻译，这提示大黄素对AQP2表达的调节效应可能与大
黄的泻下作用有关。
关键词：大黄素；LoVo细胞系；水通道蛋白2
中图分类号：R285．5 文献标识码：A 文章编号：0253—2670(2008)05—0718—06
收稿日期：2007—09—20 一
基金项目：国家自然科学基金资助项目(30572385)
作者简介：张文生(1976一)，男，山西太原人，主治医师，硕士，研究方向为中药防治肾病效应机制与临床评价．
Tel：(029)82502068E—mail：zwsqhdpy@fmmu．edu．cn
*通讯作者李锋Tel：(029)84775351E—mail：lifeng@fmmu．edu．cn
万方数据
甘草次酸对K562细胞增殖抑制作用及其机制研究
作者： 柯文娟， 刘新月， 陈燕， 舒文秀， KE Wen-juan， LIU Xin-yue， CHEN Yan， SHU
Wen-xiu
作者单位： 华中科技大学同济医学院协和医院血液病研究所,湖北,武汉430022
刊名： 中草药
英文刊名： CHINESE TRADITIONAL AND HERBAL DRUGS
年，卷(期)： 2008,39(5)
被引用次数： 10次
参考文献(9条)
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本文读者也读过(9条)
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奶仔猪血液挥发性脂肪酸和血液生化指标的影响[期刊论文]-广东农业科学2008(2)
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引证文献(10条)
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3.杨洁红.张宇燕.万海同.朱振洪.李金辉 附子生物碱与甘草活性物质组合抗大鼠佐剂性关节炎的实验研究[期刊论
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5.郑艳.胡汉昆 甘草次酸与甘草酸二铵抗炎护肝作用的实验研究[期刊论文]-中国药师 2012(5)
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