全 文 ：·80· 中草药ChineseTraditionalandHerbalDrugs第38卷第1期2007年1月
者更大剂量的培养细胞可缩短中性粒细胞缺乏的时
间r7]。研究显示体外培养获得的中性粒细胞是有生
理功能的r8]。“生产”用于增加造血恢复细胞的争论
焦点在于是否能“生产”出有益于临床适合数量的细
胞。并且，维持这一数量的最佳方法是应该持续地产
生成熟的细胞，而不是一次大量地输入成熟细胞。所
以，目前人们仍在努力探索提高中性粒细胞“生产”
量的方案。本室多年来一直关注中医药，尤其是
TSPG对血发生的影响，研究表明：TSPG是人参促
进造血的主要成分。对于TSPG能否促进CFU—
GM的增殖，文献报道结论各异。黄干等[13认为
TSPG对小鼠CFU—GM的集落产率无明显影响；
但王勇等[93同样以小鼠为实验对象，却表明TSPG
对CFU—GM的刺激作用与剂量有关，TSPG在3
,ug／mL时对CF．U—GM的增殖的影响不明显，而当
质量浓度增高到20pg／mL时，CFU—GM的集落产
率明显提高；高瑞兰等E10]研究表明，人参皂苷能刺
激正常人和再障患者CFU—GM增殖；王莎莉等[3]
实验结果表明：在有外源性HGF(IL一3、Epo、GM—
CSF)存在的条件下，TSPG(20～100／19／mL)在
体外对人骨髓CFU—GM的增殖有显著促进作用，
经TSPG(50／-g／mL)诱导制备的人骨髓基质细
胞、胸腺细胞、脾细胞、血管内皮细胞、单核细胞培养
上清液同样可以促进CFU—GM的增殖，并且从调
控机制上进行了探讨，推测TSPG可通过直接和／或
间接途径刺激人骨髓细胞合成GM—CSFRa，使细胞
膜表面的GM—CSFRa数量增加，结合更多的GM—
CSF，还可以直接和／或间接地促进GM—CSFR(x和
Shc可逆磷酸化，从而调控GM—CSFR介导的信号
转导过程，最终促进CFU—GM的增殖分化。
基于以上的研究基础，直接以分离纯化的人骨
髓CD34+细胞为靶细胞，探讨TSPG对CD34十细
胞向粒系细胞分化的影响。本研究观察到，TSPG
10～70pg／mL均可不同程度地提高细胞总数、
CFU—GM扩增倍数及CD33+细胞比例，TSPG20
／-g／mL是液体培养诱导CD34+细胞向粒系分化的
最佳质量浓度。以甲基纤维素半固体培养法检测不
同质量浓度TSPG诱导CD34+HSC／HPC向
CFU—GM增殖与分化能力，结果显示TSPG(10～
50tlg／mL)均能提高CD34+细胞形成CFU—GM的
集落产率，以TSPG20／_g／mL效果最为明显。既往
研究及本研究结果表明TSPG能够协同其他细胞
因子诱导CD34+HSC／HPC向粒系细胞分化。
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白藜芦醇对多发性骨髓瘤细胞的体外抗癌作用
孙春艳，胡豫，刘新月，杨海燕
(华中科技大学同济医学院附属协和医院血液病研究所，湖北武汉430022)
摘要：目的研究白藜芦醇对多发性骨髓瘤细胞体外抗癌作用，探讨其抗癌作用的分子机制。方法用MTT法
检测白藜芦醇对骨髓瘤细胞系RPMI一8226和KM3增殖的影响；Annexin—V／PI双标流式细胞术检测白藜芦醇对
收稿日期：2006—04—30
作者简介：孙春艳(1976一)，女，黑龙江省佳木斯市人，博士，主治医师，研究方向为恶性肿瘤的发病机制。
Tel：(027)62766183E—mail：ayan0618@163．com
万方数据
中草菊ChineseTraditionalandHerbalDrugs第38卷第1期2007年1月·81·
RPMI一8226细胞凋亡的影响；PI单标流式细胞术测定白藜芦醇对RPMI一8226、KM3细胞DNA分布的影响；
Western—blotting方法检测白藜芦醇对RPMI一8226细胞Bcl一2、Bax、XIAP、c—IAP一1、c—IAP一2蛋白表达的影响。
结果 白藜芦醇对RPMI一8226和KM3细胞具有明显的增殖抑制作用，其抑制增殖作用呈时效和量效关系。25～
100tlmol／L白藜芦醇作用24h可诱导RPMI一8226细胞凋亡，100／tmol／L作用24h时KM3细胞凋亡率达(26．5
土2．7)％。白藜芦醇处理组RPMI一8226及KM3细胞周期均发生变化，细胞周期被阻滞于S期和Go／G。期。白藜
芦醇以时间依赖方式下调抗凋亡蛋白Bcl一2、XIAP、C—lAP一1、c—IAP一2的表达，并可上调促凋亡蛋白Bax的表达，但
白藜芦醇对各蛋白作用的动力学不同。结论 白藜芦醇可通过调控细胞周期进程、诱导细胞凋亡而有效抑制骨髓
瘤细胞增殖，其诱导细胞凋亡与调节Bcl一2和lAP家族蛋白的表达有关。
关键词：白藜芦醇；多发性骨髓瘤；细胞凋亡；细胞周期
中图分类号：R286．91 文献标识码：A 文章编号：0253—2670(2007)0l_-0080一04
Anticancereff ctofresveratrolonmu tiplemy lomacellsinvitro
SUNChun—yan，HUYu，LIUXin—yue，YANGHai—yan
(InstituteofHematology，UnionHospital，TongjiMedicalCo lege，HuazhongUniversity
ofScienceandTechnology，Wuhan430022，China)
Abstract：ObjectiveToinvestigatetheanticanceractivitiesofresveratrolonhumanmultiple
myeloma(MM)cellsandtheirmolecularmechanismsinvolved．MethodsTheffectofresveratrolonthe
growthofMMcdlinesRPMI一8226andKM3werestudiedthroughMTTassay．Theeff ctofresveratrol
ontheapoptosisfRPMI一8226cellswerestudiedbycombinedAnnexin—Vproteiniodidestaining．The
effectofresveratrolontheellcycleofRPMI一8226andKM3 cellswerestudiedbyapropidiumiodide
method．TheeffectofresveratrolonthexpressionofBcl一2，Bax，XIAP，C-IAP一1，andC-IAP一2protein
wastudied．byWesternblottinga alysis．ResultsResveratr01inhibitedthproliferationofRPMI一8226
andKM3cellsinatime—anddose—dependentmanner．Treatmentwith25—100umol／Lresveratrolfo24
hinducedapoptosisfRPMI一8226cellsandtheapoptosisratereached(26．5士2．7)％atconcentrationof
100／lmol／L．FlowcytometricanalyseshowedthatRPMI一8226andKM3cellstreatedwithresveratrol
wereaccumulatedinGo／G1andSphaseinthecellcycle，theratioofcellsinG2／Mphasewasdecreasedt
24htreatment．TheexpressionofBcl一2，XIAP，e-IAP一1，andC-IAP一2proteinwasdecreasedinatime—
dependentma nerwithdifferentkineticsinMMcellstreatedwithresveratr01，whileBaxprot inwas
increased．ConclusionResveratroliSabletoinhibittheproliferationofMMcellsbyregulatingtheell
cycleandinducingthecellapoptosis．RegulatingthexpressionofBcl一2andIAPfamilymembersmay
suggestaninvolvementintheresveratrol—inducedapoptosls．
Keywords：resveratr01；multiplemyeloma(MM)；apoptosis；cellcycle
白藜芦醇属于非黄酮类多酚化合物，是一种广
泛存在于植物中的植物补体，以新鲜葡萄皮中的量
最高。白藜芦醇具有保护心血管、抗炎、调节血脂、抑
制血小板聚集等多种功效，具有很大的药用价值[1]。
近年来国外学者研究证明其具有确切的抗肿瘤作
用，被认为是最有希望的天然化学防癌剂之一，其对
肿瘤的起始、促进、发展3个阶段均有抑制作用[2]。
已有报道白藜芦醇对结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、口
腔鳞癌、白血病、肝癌等多种肿瘤细胞均有显著的抑
制作用口．4]，但对其抗肿瘤活性的确切机制尚不清
楚。本实验采用KM3、RPMI一8226细胞株观察白藜
芦醇对多发性骨髓瘤细胞增殖、生长的作用并进一
步探索其抗癌机制。
1材料与方法
1．1细胞：人类多发性骨髓瘤细胞系KM3由上海
第二军医大学侯健教授惠赠，RPMI一8226购自北京
协和医院基础研究所。在含10％胎牛血清、青霉素
100U／mL、链霉素100tlg／mL的RPMI一16b0中
37℃、5％CO。培养箱常规培养，生长曲线测试倍增
时间为(24±1)h，1～2d传代1次。实验前24h半
量换液，台盼蓝拒染法鉴定细胞活性在98％以上。
1．2药物及试剂：白藜芦醇，质量分数99％，购自
Sigma公司，溶解于二甲基亚砜(DMSO)中，配成
20mmol／L溶液，等量分装，置于一20℃保存，临
用前解冻。碘化丙啶(PI)、RNase和噻唑蓝
(MTT)购自Sigma公司，anti—Bcl一2、anti—Bax多克
隆兔抗和anti—p-actin鼠抗均购自SantaCruz公
司，anti—C—IAP一1、anti—C—IAP一2(凋亡蛋白细胞抑制
剂)和anti—XIAP(凋亡蛋白性联抑制剂)多克隆
兔抗购自R＆D公司，辣根过氧化酶标记的羊抗兔
和羊抗鼠二抗购自中山生物公司，Annxein—V—PI双
标流式凋亡检测试剂盒(BMC306FI)购自深圳晶
万方数据
·82· 中草菊ChineseTraditionalandHerbalDrugs第38卷第1期2007年1月
美公司。
1．3 白藜芦醇对细胞增殖的影响：采用MTT法检
测。将处于对数生长期的KM3、RPMI一8226细胞
(2x105／mL)接种于96孔板，每孔200肛L，每组设
4个平行孔，经不同浓度(6．25～200t-mol／L)白藜
芦醇处理12～72h后，加入5mg／mLMTT20
弘L，继续孵育4h，弃去孔内培养液，加入150弘L
DMSo，振荡使结晶溶解后于490nm波长处以酶
标仪测定各孔吸光度(A)值，计算增殖抑制率。
增殖抑制率一(1一实验组A值／对照组A值)×100％
1．4细胞凋亡的检测：采用Annxein—V—PI双标流
式凋亡检测试剂盒，参照说明书进行操作。
Annexin—V—FITC和PI双阴性为活细胞，Annexin—
V—FITC阳性而PI阴性为早期凋亡细胞，Annexin—
V—FITC和PI双阳性为晚期凋亡细胞，Annexin—V—
F1TC阴性而PI阳性为坏死细胞。
1．5细胞周期分析：采用DNA倍体分析法检测。
白藜芦醇(6．25～100／lmol／L)处理细胞24h后，
用70％冷乙醇固定24h，PBS缓冲液洗去固定液，
1mg／mLRNase37℃水浴30min，加入PI染色
液，4℃避光30min后上机检测(BD公司)，用
cellmodifit软件分析细胞周期，流式细胞仪CV值
纠正于3％以下。
1．6 Western—Blotting检测白藜芦醇对RPMI一
8226细胞Bcl一2、XIAP、c—IAP、Bax蛋白表达的影
响：白藜芦醇100／lmol／L处理细胞不同时间后，收
集细胞，以冷PBS洗涤2次后，加入预冷的细胞裂
解液(50mmol／LTris—HCl、pH8．0，150mmol／L
NaCl，1mmol／LEDTA，1％Triton—X100，1rag／
mL抑菌肽，1mg／mL亮肽素，100／19／mL
PMSF)，混匀，置于冰上30min，4℃、12000×g离
心10min，收集上清液，Bio—Rad法蛋白定量后调整
蛋白浓度一致。加等量的2×SDS上样缓冲液，94
℃变性10min，配制10％的聚丙烯酰胺分离胶，每
孔上样30～60弘g蛋白，电泳分离蛋白后，转移至硝
酸纤维素膜，5％脱脂牛奶封闭1h后，加入相应的
一抗4℃孵育过夜，以pactin作内参照。TBS洗涤
3次后，加入辣根过氧化物酶标记的相应二抗，37
℃孵育1h，TBS洗膜后，用ECL发光法
(AmershamBiotech)检测目的条带的表达。
1．7 统计学处理：数据以z±S表示，采用SPSS
11．0软件包进行t检验。
2结果
2．1 白藜芦醇对细胞增殖的影响：结果见图1。白
藜芦醇对KM3细胞增殖抑制作用呈时效和量效关
系。100／lmol／L白藜芦醇作用12h与作用48、72h
相比，其对KM3细胞增殖抑制率差异显著(P<
0．05)，但与作用24h比较增殖抑制率差异不显著。
说明随作用时间延长，药物抑制作用增强。与细胞对
照组相比，白藜芦醇6．25、12．5、25tlmol／L对
KM3细胞增殖抑制作用差异不显著；而50、100、
200肛mol／L白藜芦醇对KM3细胞增殖抑制作用
差异显著(P<0．05、0．01)。白藜芦醇对KM3、
RPMI一8226的增殖抑制作用相似，作用24h时的
C50分别为(187士14)和(131±15)／1mol／L。
100
80
水
镁} 60
啦
嚣 40
嘏
靶 20
O
100
80
《
锝 60
雌
嚣 40
趔
警 20
0
O 12 24 48 72
r／h
0 12 24 48 72
t／h
1～6一自黎芦醇6．25、12．5、25、50、100、200wmol／L
1--6一resveratrol6．25，12．5，25l50，100，and200wmol／L
图1 白藜芦醇对KM3和RPMI一8226细胞增殖的抑制
作用(；土s，露=4)
Fig．1InhibitionofresveratrolongrowthofKM3
一
’
andRPMI一8226cellso土s，弹一4)
2．2 白藜芦醇对细胞凋亡的影响：Annexin—V／PI
双标流式术检测不同浓度白藜芦醇作用24h，对
RPMI一8226细胞凋亡的作用，结果发现随着白藜芦
醇浓度的增加，RPMI一8226细胞凋亡率递增(见表
1)。同时检测了100t-mol／L白藜芦醇作用不同时
间后对KM3细胞凋亡的影响(见图2)，结果显示
白藜芦醇以时间依赖方式诱导KM3细胞凋亡。
2．3 白藜芦醇对细胞周期分布的影响：流式细胞仪
分析不同浓度白藜芦醇作用24h后细胞周期改变，
结果见表2。当白藜芦醇浓度低于12．5／坚mol／L时
主要使RPMI一8226细胞积聚于S期，同时G：／M
期细胞数减少；而当白藜芦醇浓度高于25／lmol／L
时则主要使细胞周期受抑于G。／G。期。白藜芦醇对
万方数据
中革115ChineseTraditionalandHerbalDrugs第38卷第1期2007年1月·83·
表1不同浓度白藜芦醇对RPMI一8226细胞凋亡的影响
(i士s，n一3)
Table1 EffectofresveratroldifferentcO centrations
onapoptosisofRPMI一8226cells(工±S，n一3)
与对照组比较：’P。PKM3的细胞周期分布呈现相同的调节趋势，但作用
动力学不同，当白藜芦醇浓度低于25肛mol／L时主
要使KM3细胞积聚于S期，而当白藜芦醇浓度高
于50／zmol／L时则主要使细胞周期受抑于G，／G。
：JL广
12 24 48 72
tfh
与对照组比较：’|P。P图2 白藜芦醇(100tJmol／L)作用不同时间后
KM3细胞凋亡率。士S，n一3)
Fig．2ApoptosisrateofKM3cellsexposedto
resveratrol(100vmol／L)fordifferent
times(善士S，一一3)
表2不同浓度白藜芦醇对RPMI一8226及KM3细胞周期分布的影响(；±s，拧一3)
Table2 Effectofresveratroldifferentco centrationsoncellcycledistribution
ofRPMI一8226andKM3cells(；士s，席一3)
期。以上结果显示白藜芦醇可同时诱导细胞G。／G。
和S期阻滞。
2．4 白藜芦醇对RPMI一8226细胞Bcl一2、XIAP、C—
IAP、Bax蛋白表达的影响：应用WesternBlotti g
检测发现，白藜芦醇(100／-mol／L)以时间依赖方
式下调抗凋亡蛋白Bcl一2、XIAP、c—IAP的表达，并
可上调促凋亡蛋白Bax的表达，但白藜芦醇对各蛋
白作用的动力学不同。自藜芦醇作用6h可完全抑
制Bcl一2和c—IAP的表达，而XIAP的完全下调需
白藜芦醇作用12h；白藜芦醇作用1h即可上调
Bax的表达，6h达高峰，作用12h仍可见Bax表图3白藜芦醇对RPMI一8226细胞凋亡相关蛋白表达的影响
达上调。结果见图3，半定量结果见图4。 Fig．3Effectofresveratrolonexpressionofapoptosis一
3讨论 relatedproteininRPMI一8226cells
白藜芦醇是一种广泛存在于葡萄、花生和虎杖 传导通路、阻滞细胞周期、诱导细胞凋亡等有关n3。
等天然食物或药物中的植物抗毒素，是日本和中国 本实验研究发现，白藜芦醇对骨髓瘤细胞系
传统中药的重要组成部分ms|。近年来大量流行病学 KM3和RPMI一8226的增殖均有明显的抑制作用，
研究表明白藜芦醇可降低心血管疾病和癌症的发生 并呈时间和浓度依赖性，作用24h时的ICso分别为
率，成为肿瘤防治的热点‰引。进一步研究发现，白藜(187+14)和(131±15)／lmol／L。流式细胞仪分析
芦醇不仅为一种天然的肿瘤化学预防剂，而且对多 显示白藜芦醇作用24h后，Annexin—V—FITC阳性
种肿瘤细胞具有明显的抑制增殖作用‘s^川。其抗肿 而PI阴性的细胞数增加，说明白藜芦醇对骨髓瘤
瘤机制可能与抑制细胞DNA合成、干扰相关信号 细胞具有诱导凋亡作用。Annexin—V—FITC阳性而
∞
∞
∞
∞
加
0
96＼褂U露基导
万方数据
·84· 中草116ChineseTraditionalandHerbalDrugs第38卷第1期2007年1月
与对照组比较：’P。P<0．05’。P图4白藜芦醇对RPMI-8226细胞凋亡相关蛋白表达的
影响(半定量结果)
Fig．4Effectofresveratrolonexpressionofapoptosis—
relatedproteininRPMI-8226cells
(semi—quantitativeresults)
PI阴性的细胞数随着白藜芦醇浓度的增加而明显
增多，提示诱导细胞凋亡是白藜芦醇杀伤骨髓瘤细
胞的机制之一。进一步研究发现白藜芦醇可调节细
胞周期进程，低浓度白藜芦醇主要使细胞积聚于S
期，显示白藜芦醇具有调控S期监测点的能力；而高
浓度白藜芦醇则主要使细胞周期受抑于G。／G。期，表
明白藜芦醇同时具有调节G。／G。期监测点的能力。细
胞周期的失控在肿瘤发病中处于极其重要的环节，细
胞的增殖、凋亡、分化、衰老均是细胞周期依赖性的，
抑制细胞周期进展被认为是今后抗肿瘤治疗的新途
径之一[8]。白藜芦醇也可能通过调节细胞周期，诱导
G。和S期阻滞进而抑制骨髓瘤细胞增殖。
细胞凋亡是细胞自身调节的主动性死亡过程，
它不引起炎症反应，机体不会因此发生不良反应，是
肿瘤治疗研究的一个重要领域。因此，探讨白藜芦醇
诱导骨髓瘤细胞凋亡的分子机制具有重要意义。白
藜芦醇对凋亡调控蛋白的作用包括下调Bcl一2、
XIAP、c—IAP等抗凋亡基因产物，同时明显上调
Bax促凋亡基因产物。Bcl一2倾向于分布在增殖细
胞，Bcl一2过度表达时可抑制细胞凋亡，而Bax则倾
向于分布在终末分化细胞、退化细胞，在凋亡的细胞
中表达更强，其过度表达可促发细胞凋亡。Bcl一2与
Bax的比率与凋亡发生与否有关[9]。白藜芦醇下调
Bcl一2的表达同时上调Bax的表达，从而使Bcl一2与
Bax的比值下降，这可能是白藜芦醇诱导骨髓瘤细
胞凋亡的分子机制之一。IAP家族蛋白为一类抗凋
亡蛋白，可通过抑制caspase一9，一3，一6，一7的激活
抑制线粒体释放细胞色素C诱导的凋亡信号通路。
研究表明XIAP、C—IAP一1、c—IAP一2表达过高可促进
肿瘤细胞的增殖和化疗抵抗，而降低IAPs的表达
可明显激活多条信号通路导致细胞周期阻滞[10’11]。
白藜芦醇可明显抑制XIAP、c—IAP一1、c—IAP一2的表
达，可能通过促进caspase一9和caspase一3的激活从
而诱导骨髓瘤细胞凋亡。以上研究表明在体外条件
下，白藜芦醇可能通过调节Bcl一2和IAP家族蛋白
的表达诱导骨髓瘤细胞凋亡，这为阐明白藜芦醇诱
导骨髓瘤细胞凋亡的分子机制提供了初步的实验依
据，有关白藜芦醇诱导骨髓细胞凋亡的确切机制，有
待进一步探讨。
本研究表明白藜芦醇可通过调控细胞周期进
程、诱导细胞凋亡而有效抑制骨髓瘤细胞增殖，其诱
导细胞凋亡与调节Bcl一2和IAP家族蛋白的表达
有关。最新研究表明白藜芦醇具有安全的药理作用，
不良反应少，是一种高效、低毒、经济的中药‘7’12|。因
此；白藜芦醇在多发性骨髓瘤的临床治疗方面具有
潜在的应用前景。
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万方数据
白藜芦醇对多发性骨髓瘤细胞的体外抗癌作用
作者： 孙春艳， 胡豫， 刘新月， 杨海燕， SUN Chun-yan， HU Yu， LIU Xin-yue， YANG Hai-
yan
作者单位： 华中科技大学同济医学院附属协和医院血液病研究所,湖北,武汉,430022
刊名： 中草药
英文刊名： CHINESE TRADITIONAL AND HERBAL DRUGS
年，卷(期)： 2007,38(1)
被引用次数： 5次

参考文献(12条)
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本文读者也读过(10条)
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引证文献(5条)
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志 2009(12)
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草药 2011(10)
5.田静.陈进伟 白藜芦醇在风湿性疾病中的应用综述[期刊论文]-中国中西医结合杂志 2012(12)


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