全 文 ：·1210· 中草药ChineseTraditionalandHerbalDrugs第38卷第8期2007年8月
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苦参碱抑制人大肠癌HT29细胞增殖及诱导凋亡作用与机制
黄建1，陈康杰2，张卧1，朱永良3
(1．浙江大学医学院附属第二医院肿瘤科，浙江杭州 310009；2．温州医学院附属第二医院普外科，
浙江温州 325000；3．浙江大学医学院附属第二医院消化科，浙江杭州310009)
摘 要：目的 探讨苦参碱对人大肠癌HT29细胞增殖抑制和凋亡诱导作用及其可能机制。方法分别采用MTT
法检测细胞增殖活性、流式细胞仪检测细胞周期及凋亡、透射电镜观察细胞结构变化、基因芯片检测细胞基因表达
改变。结果0．0625～o．5mg／mL苦参碱处理48h后．细胞增殖明显受抑制；但1mg／mL时增殖抑制率降低而
凋亡诱导作用明显增强；苦参碱对细胞G：／M和G，／S期均有阻滞作用；电镜下可见凋亡的形态学变化；基因芯片
检测发现苦参碱影响细胞增殖、周期和凋亡相关基因的表达。结论 苦参碱通过影响HT29细胞一些与增殖、周期
和凋亡相关基因的表达发挥增殖抑制和凋亡诱导作用，且与苦参碱质量浓度相关。
关键词：苦参碱；增殖；凋亡；基因芯片
中圈分类号：R285．5 文献标识码：A 文章编号：0253—2670(2007)08—1210—05
Effectofmatrineo inhibitingproliferationandinducingapoptosis
ofhumani testinumcrassumcarcinomaHT29cells
HUANGJianl，CHENKang—jie2，ZHANGW01，ZHUYong—lian93
(1．DepartmentofOncology，SecondAffiliatedHospitalofMedicalSchool，ZhejiangUniversity，Hangzhou310009，China；
2．DepartmentofSurgery，SecondAffiliatedHospitalofWenzhouMedicalSchool，Wenzhou325000，China；3．Department
ofGastroentology，SecondAffiliatedHospitalofMedicalSchool，ZhejiangUniversity，Hangzhou310009，China)
Abstract：ObjectiveToexplorethanti—proliferationandpoptosis—inducedeffectsofmatrineo
HT29cellandtheirpossiblemechanism．MethodsHT29Cellproliferativeac itywasmeasuredby
MTTassay；Cellcyc eandapoptosiswereanalyzedbyFlowCytometry；Alterationofc llularskeleton
wasobservedbytransmissionelectronmicroscopy(TEM)；Globalgeneexpressionprofilesw rescanned
bygenechip．ResultsAf erxposuretomatrineatconcentrationsfrom0．0625to0．5mg／mLfor48h，
cellularproliferationw sinhibitedwithincreasingtheconcentration，butthisinhibitoryeffecta tenuated
at1 mg／mLandtheapoptosiswasup—regulatedsignificantly．G2／MandGl／Sphasesofcellcyclew re，to
someextent，arrested．UnderTEM，thmorphologicalchangescouldbefound．Genechipshowedthat
matrinecouldaltera largenumberofgenes，whichrelatedothecellproliferation，cellcycl ，and
apoptosis．ConclusionTheanti—proliferationandapoptosis—inducedeffectsofmatrineo HT29cellsare
concentration—dependentthroughcha gingofmanygenesinvolvedinproliferation，cellcycl ，and
收稿日期：2007—01～05
基金项目：浙江省自然科学基金青年人才专项基金资助项目(R01055)；浙江省中医药管理局资助课题(2003C094，20062012)
作者简介：黄建(1964一)，男，浙江人，主任医师，博士，从事中药抗肿瘤的临床与基础研究。
Tel：(0571)87784556E—mail：hjys@zju．edu．cn
万方数据
中草药 ChineseTraditionalandHerbalDrugs第38卷第8期2007年8月·1211·
apoptosls．
Keywords：matrine；proliferation；apoptosis；genechip
苦参碱(matrine)是苦参Sophoraflavescens
Ait．的主要成分之一，能在体外诱导K562等血液
肿瘤细胞和乳腺癌、肝癌等实体瘤细胞分化和凋
亡[1~3]，在体内也具有较强的抗肿瘤作用[4]。相关苦
参碱对大肠癌细胞的作用未见报道。为此，本实验从
细胞形态、细胞周期、基因表达谱分析等多方面来研
究苦参碱对人大肠癌HT29细胞的增殖抑制及凋
亡诱导作用并探讨其可能机制。
1材料
人大肠癌HT29细胞(浙江大学肿瘤研究所保
存)，苦参碱(质量分数99．9％，中国药品生物制品
检定所)，细胞培养液McCoy
7
5A(美国Sigma公
司)，噻唑蓝(MTT，美国Sigma公司)，RNAeasy
Column总RNA提取试剂盒(德国Qiagen公司)，
U133A基因芯片(美国Affymetrix公司)。
2方法
2．1细胞增殖活性测定：采用MTT比色法。对数
生长期HT29细胞以2×108／L浓度接种96孑L板，
每孔0．1mI。，置0--1．0mg／mL不同质量浓度苦
参碱(设3个复孔)于5％CO：、37℃培养，48h后
每孔加50扯L2mg／mLMTT液继续培养4h，离
心后加200肛L二甲基亚砜溶解，酶标仪测定570
nm波长处吸光度(A)值，以A值间接反映存活细
胞数量，计算细胞增殖抑制率。
增殖抑制率一(1一A给药／A对照)×100％
2．2 细胞周期分析及凋亡的形态学检测：5mL对
数生长期HT29细胞以2．5x106／L浓度分别接种
于6个50mL培养瓶中，加入苦参碱，使各瓶终质
量浓度分别为0、0．0625、0．125、0．25、0．5、1．0
mg／mL，48h后收集细胞，0．01mol／LPBS(pH
7．o)洗涤。部分细胞以70％乙醇固定，然后用
0．01mol／LPBS(pH7．0)再洗涤3次，1mg／mL
RNA酶37℃消化15min，50mg／mL碘化丙锭染
色30rain，行流式细胞仪(FCM)检测，计数1x
104个细胞。部分细胞戊二醛固定，常规脱水、包埋、
超薄切片、铀铅染色，行透射电镜观察细胞结构和细
胞核变化。
2．3基因表达谱检测和分析：分别收集0、0．5、1．0
mg／mL苦参碱处理组细胞，按RNeasymini
extract试剂盒说明抽提总RNA。以T7一T24为引
物，用supertranscriptase逆转录酶将10pg总
RNA逆转录为dcDNA，苯酚一氯仿一异戊醇(25：
24：1)抽提纯化，再以dcDNA为模板由Mega
transcriptase酶将其转录为带生物素标记的
cRNA，由RNeasyminiextract试剂盒纯化后行片
段化处理，最后与AffymetrixU133A基因表达芯
片(20K)杂交。Argon—ion激光扫描仪在A一570
nm扫描芯片，用GeneChip软件分析结果。样本资
料分析用单侧或双侧ANOVA统计比较。芯片检测
特异性为1／100000拷贝。筛选比值大于1．5或小
于0．66的数据代表基因在与芯片杂交时表现出显
著的差异。错误基因信息来自http：／／masker．nci．
nih．gov／ev；基因分析资料来源除文献注明外，均来
源于G nBankdatabase(http：／／www．ncbi．nim．
nih．gov)或Genecardsatabase(http：／／bioinf．
weizmann．ac．il／cards／index．html)并经Affyme—
trix测试芯片验证比较。
2．4统计学处理：采用SPSS统计软件包(10．o)
分析。经频数分布图发现数据呈正态分布，故组问比
较用配对t检验。
3 结果
3．1 苦参碱抑制HT29细胞增殖：随药物质量浓
度o～0．5mg／mL倍增，细胞的增殖抑制率逐渐上
升，且与苦参碱质量浓度呈正相关(r一0．938，P<
0．05)，0．5mg／mL时达最大值，增殖抑制率为
(86．69--4-_2．38)％(图1)，以抑制率对质量浓度作直
线回归，求得苦参碱对HT29的IC。。为0．23rag／
mL；但1．0mg／mL时抑制率反而略有降低，表明
苦参碱对HT29细胞有明显的增殖抑制作用，在一
定范围内呈质量浓度依赖性。
霉100陟?
图1 苦参碱对HT29细胞的增殖抑制作用(；±s，辟一3)
Fig．1Inhibitionofmatrineo proliferation
ofHT29cells(；±j，n一3)
3．2苦参碱影响细胞周期并诱导凋亡：随药物质量
浓度o～0．5mg／mL倍增，S期和G：／M期则逐渐
万方数据
·1212· 中草药ChineseTraditionalandHerbalDrugs第38卷第8期2007年8月
降低，且相关系数r分别为0．906和0．972，P<
0．05，但凋亡诱导作用均不显著，而1．0mg／mL时
细胞凋亡明显增加，凋亡率达(27．46±4．39)％
(表1)，提示苦参碱对S期和G。／M期细胞都有阻滞
作用；质量浓度≤0．5mg／mL时对细胞增殖产生明
显抑制，而1．0mg／mL时凋亡诱导作用明显增强。
表1 苦参碱对HT29细胞的细胞周期及凋亡的影响
(；+S．n：3)
Table1 Effectofmatrineo c llcycleandapoptosis
ofHT29cells(；±s，n一3)
组别
P7 竺塑型堑
(mg·mL一1)Go／G1 S Gz／M 凋亡率／％
对照0 64．07士6．2419．77±4．0615．60士2．491．30士0．23
苦参碱0．0625 69．90士5．0815．10+_4．2913．59土0．731．12土0．45
0．125 69．93土4．4214．38±1．2213．05±1．682．08土0．76
0．25 73．78士4．42’12．43±4．33。12．34± ． 52．22士0．64
0．50 77．70土4．88。。9．95士4．5】+’9．41±2．24’”Z．98士0．03
1．0 5Z．55_+6．09+’10．17士3．16’+8。4l±1．?7’’27。4S士4。39”。
与对照组比较：+P<0．05一P。P3．3 苦参碱诱导细胞凋亡形态学观察：1．0mg／
mL苦参碱作用于HT29细胞48h后，电镜下可见
多数细胞膜完整，胞浆致密，胞体缩小，染色质浓集
成块，附在核膜周边，并有凋亡小体形成(图2)。
3．4 苦参碱改变细胞增殖及凋亡相关基因的表达：
为探讨苦参碱抑制增殖和诱导凋亡作用的机制，本
研究采用基因芯片检测苦参碱处理后细胞基因表达
改变情况。在22216个基因中，0．5mg／mL苦参碱
组表达上升或下调的基因占总基因数的8．01％，
1．0mg／mL苦参碱组占总数的10．04％，两组表达
A一对照细胞B一染色质浓聚C一凋亡小体
A——controlce lsB——chromationconcentrationC—-apoptoticbody
图2苦参碱处理48h后电镜下凋亡HT29细胞
Fig．2ElectronmicroscopeofHT29cells
afterxposuretomatrinefor48h
均显著增加的有98个基因，减少的有80个，主要
为：①增殖、细胞周期相关：如cyclinA2、cyclinB1、
cyclinB1、CDC2、PCNA、PLKl等；②凋亡相关：如
BIRC5、GADD34等；③信号转导相关：如NF—KB抑
制蛋白a(NFKBIA或IJcBa)、G蛋白信号转导调节
子2(RGS2)和10(RGSl0)等；④转录调节相关：
如GATA结合蛋白1(GATAl)、晶状体上皮源性
生长因子(LEDGF)等；⑤免疫调节相关：如IL一8、
口2一微球蛋白等；⑧代谢相关：如醛脱氢酶
(ALDHl)、羊毛脂醇合成酶(LSS)等；⑦未知功
能：如SECl3L1、PR02275等。表2和表3列出部
分细胞增殖、周期和凋亡相关的基因。但总体上1．0
mg／mL组改变比0．5mg／mL组显著。此外，一些
凋亡相关基因在0．5mg／mL组表达没有改变而在
1．0mg／mL组却发生显著改变(表3)。
4讨论
以往研究表明苦参碱能抑制肿瘤细胞增殖、诱
导分化和促进凋亡，但其分子机制尚未阐明。通过对
药物作用后人大肠癌HT29细胞基因表达谱的分
表2基因芯片检测与细胞增殖和周期相关基因
Table2 Detectionofgenesrelatedocellproliferationandcellcycleusinggenechip
*为0。5、1．0mg／mL苦参碱组与对照组比较，基因表达改变比值；凡小于0．660者表示该基因较对照组下降大于1．5倍
’oddsofchangesforgeneexpressionbetweenmatrinegroups(O．5and1．0mg／mL)andco trolgroup；decreasingofgenesover1．5
timesVScontrolgroupwhileitsoddsi under0．660
万方数据
中草菊 ChineseTraditionalandHerbalDrugs第38卷第8期2007年8月·1213·
表3基因芯片检测与凋亡相关基因
Table3 Detectionofge esrelatedocellapoptosisu nggenechip
*为0．5、1．0mg／mL苦参碱组与对照组比较，基因表达改变比值；凡小于1．500或小于0．660者表示该基因较对照组上升或下降大于
1．5倍
**NC：无变化
*oddsofchangesforgeneexpressionbetweenmatrinegroups(0．5and1．0mg／kg)andco trolgroup：increasingordecreasingofgene
isover1．5timesVScontrolgroupwhileitsoddsi under1．500or0．660
**NC：nochange
析，提示苦参碱能通过阻滞细胞周期进程来抑制结
肠癌细胞生长，但对各周期的影响不同：①G。／M期
过渡可能是主要靶点：细胞由G。期向M期过渡主
要是由促成熟因子(MPF)来调节的，而组成MPF
的cyclinB和CDC2蛋白的基因表达均显著降低；
cyclinA2与CDC2结合对G。／M期过渡起一定抑
制作用；PLKl能促成MPF的激活，其表达下调也
与G。／M期停滞相关。②S期是另一个重要靶点：
PCNA是DNA聚合酶艿复合物的一个亚基，直接
参与DNA的复制和修复，还对DNA多聚酶￡活性
也有影响；MCM7、MCM2和cyclinA的表达产物
均参与复制叉形成，这些基因表达降低提示苦参碱
对S期有很强抑制作用。但苦参碱对G。／S期过渡
抑制相对较弱，因为控制细胞通过G。期的主要是
cyclinD／CDK4、cyclinD／CDK6和cyclinE／CDK2
复合体，而这些酶的基因表达均无改变，这可能与
HT29细胞本身P53突变相关，因为P53是DNA
损伤诱导G，／S期检查点停滞的关键机制。③苦参
碱可以通过下调与调控纺锤体检查点相关基因
BUBl、BUBIB和MAD2L1的表达[53来实现对M
期的抑制。
抗肿瘤药物的作用除了与特定药物性质有关
外，还与药物浓度和作用时间有关，并且不同的肿瘤
细胞对同种抗癌药物的反应不一。如HepG2细胞：
苦参碱小于0．3mg／mL时无抑制作用；0．8rag／
mL以诱导分化为主；1．5mg／mL以诱导凋亡为
主；大于3．0mg／mL以细胞坏死为主[3]。本研究显
示小于0．5mg／mL苦参碱对HT29细胞以生长抑
制为主，而1．0mg／mL以凋亡诱导为主。由表3可
知，0．5mg／mL的苦参碱对凋亡相关基因的影响不
是很明显，而1．0mg／mL苦参碱能使多个凋亡相
关基因的表达改变。GADD34与细胞周期停滞和凋
亡相关；p65是NF—xB最重要亚基之一；IKBa是
NF—KB的抑制蛋白，能抑制NF—xB的活性促进细胞
凋亡；转录因子APl是细胞内JNK／SAPK作用的
重要靶点，在细胞增殖、分化、转化、凋亡及细胞外基
质积聚中发挥重要作用[63；Caspase一6参与细胞凋亡
的执行并降低凋亡信号诱导细胞死亡的域值口3；原
癌基因c—myc在调控细胞生长、增殖、分化和凋亡
方面起关键作用；BIRC5表达产物Survivin属于凋
亡抑制家族，能结合并抑制凋亡效应子caspase一3、
caspase一7的活性并参与G：／M期的调控[8]。此外，
苦参碱对基因转录、机体免疫和细胞代谢都有一定
影响。因此，苦参碱抑制HT29细胞增殖及诱导凋
亡作用是一个多基因共同参与、协调作用的过程，深
入研究这些差异表达基因，并研究它们之间的关系
可以揭示其分子机制，从而为苦参碱更好用于临床
提供理论依据。
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芦荟凝胶对大鼠缺血再灌注损伤肾脏的保护作用
崔 桅，肖 彬，王 磊+，高 洁，盂庆杰
(天津市人民医院，天津300121)
摘 要：目的 观察大鼠肾脏缺血再灌注损伤(IRI)时芦荟凝胶对肾组织的保护作用。方法建立大鼠IRI模型；
将实验动物分成IRI模型组、芦荟凝胶高、低剂量(300、100mg／kg)组及假手术组，分别采用酶速率法、酶终点法
和比色法测定各组大量血清尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)水平及肾组织匀浆中丙二醛(MDA)水平，并对肾组织进
行病理学比较。结果 芦荟凝胶高剂量组和低剂量组在术后不同时间BUN、Cr水平均低于IRI组，且随时间的延
长这种差异更为明显；不同组别大鼠肾组织局部MDA水平在不同时间内的差异亦有显著性，芦荟凝胶高剂量组
和低剂量组MDA水平均呈较明显的下降趋势；组织病理切片显示，芦荟凝胶可明显改善。肾小球、肾小管的充血、
肿胀等现象。结论 芦荟凝胶对大鼠肾IRI后肾组织具有一定的保护作用，该作用与药物剂量呈现正相关。
关键词：芦荟凝胶；缺血再灌注损伤(IRI)；尿素氮；肌酐
中图分类号：R285．5 文献标识码：A 文章编号：0253—2670(2007)08—1214一03
Protectionofaloegelonkidneyofischemia—reperfusioninjuredats
CUIWei，XIAOBin，WANGLei，GAOJie，MENGQing—jie
(TianjinPeople
7
sHospital，Tianjin300121，China)
Keywords：aloegel；ischemia—reperfusioninjury(IRI)；ureanitrogen(BUN)；creatinine(Cr)
组织经过一段时问的缺血后恢复血流供应，可
能出现缺血性损伤进一步加重的现象，即缺血再灌
注损伤(ischemiareperfusioninjury，IRI)。IRI常
发生于医疗过程中，可直接或间接地引起再灌注心
律失常、心肌舒缩功能障碍以及脑功能、肾功能、肠
功能等多脏器损伤，成为影响缺血治疗效果的一个
重要因素。由于IRI所致的病死率多年来一直居高
不下，且临床至今尚缺乏可靠的治疗方案，因此，对
其发病机制的探讨和防治的研究日益受到业内入士
的普遍关注。芦荟的抗自由基损伤的作用已有研究
和报道[1]。芦荟提取物能提高机体抗自由基氧化的
能力、抑制细胞膜的脂质过氧化作用，减轻肝脾细胞
DNA损伤的程度，从而可起到延缓衰老的作用[2’3]。
芦荟凝胶是芦荟提取物中的重要成分，可明显提高
免疫低下小鼠的胸腺、脾脏质量及溶血素抗体水平，
提高其巨噬细胞的吞噬功能，增加自然杀伤细胞
(NK)的活性，使白细胞介素一2(IL一2)维持在正常
收稿日期：2007～01—22
*王 磊为天津中医药大学中药学院应届本科毕业生
水平，并可明显提高荷瘤小鼠的肿瘤坏死因子
(TNF)水平，从而显示出一定的调节免疫和抗肿瘤
的作用[4]。笔者从前期的实验中观察到，对于内毒素
血症大鼠，芦荟可通过保护血管内上细胞，降低由内
毒素诱发的有害活性介质在血清中的水平，从而起
到对肾组织的保护作用口]。本实验拟探讨芦荟凝胶
对肾IRI后自由基损伤的防治作用，以期为研制开
发治疗IRI药物提供部分实验依据。
1材料
1．1动物：雄性Wistar大鼠，体重200220g，购
自军事医学科学院实验中心，合格证号SCXK一(军)
2002—001。
1。2 药物与试剂：库拉索芦荟凝胶冻干粉(含多
糖≥12％)由云南万绿集团提供。丙二醛(MDA)
试剂盒、考马斯亮蓝测试盒均购自南京建成生物研
究所；尿素氮(BUN)试剂盒由日本协合公司提供；
肌酐(Cr)试剂盒由罗氏公司提供。
万方数据
苦参碱抑制人大肠癌HT29细胞增殖及诱导凋亡作用与机制
作者： 黄建， 陈康杰， 张卧， 朱永良， HUANG Jian， CHEN Kang-jie， ZHANG Wo， ZHU
Yong-liang
作者单位： 黄建,张卧,HUANG Jian,ZHANG Wo(浙江大学医学院附属第二医院,肿瘤科,浙江,杭州
,310009)， 陈康杰,CHEN Kang-jie(温州医学院附属第二医院,普外科,浙江,温州,325000)
， 朱永良,ZHU Yong-liang(浙江大学医学院附属第二医院,消化科,浙江,杭州,310009)
刊名： 中草药
英文刊名： CHINESE TRADITIONAL AND HERBAL DRUGS
年，卷(期)： 2007,38(8)
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本文读者也读过(3条)
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引证文献(14条)
1.单广夷.盛玉文 苦参碱抑制肿瘤细胞生长作用的研究进展[期刊论文]-辽宁医学院学报 2009(1)
2.刘占术.罗章琴.张红宾.陈建斌.杨泽松.黄曦.黄宗干 p38MAPK活化在苦参碱诱导Raji细胞凋亡中作用的研究[期
刊论文]-中成药 2011(3)
3.周喜汉.韦星.黄赞松.岑朝.尹毅霞.覃月秋.苏倩波 苦参碱联合奥沙利铂对人结肠癌细胞SW1116作用的实验研究
[期刊论文]-中国现代医学杂志 2008(23)
4.周艳芳.胡迎春.杨海鹭.徐怡.欧阳静萍 苦参碱对心肌成纤维细胞增殖、胶原代谢及转化生长因子-β1蛋白表达
的影响[期刊论文]-中国药业 2010(13)
5.周喜汉.韦星.黄赞松.岑朝.尹毅霞.覃月秋.苏倩波 苦参碱联合奥沙利铂对人结肠癌细胞SW1116作用的实验研究
[期刊论文]-中国现代医学杂志 2008(23)
6.陈香涛 中药抗肿瘤机制研究进展[期刊论文]-中国实用医药 2010(14)
7.王磊.李庆林 苦参碱抗肿瘤作用机制研究进展[期刊论文]-安徽医药 2009(4)
8.单广夷.盛玉文 苦参碱对人膀胱癌EJ细胞株凋亡的影响及机制[期刊论文]-山东医药 2010(11)
9.任莉莉 苦参碱抗肿瘤作用及其机制研究进展[期刊论文]-中国医师杂志 2012(2)
10.周亚滨.王岩 基因芯片技术在中医药领域的应用现状[期刊论文]-天津中医药 2010(1)
11.赵瑛 中药抗肿瘤药理作用研究进展[期刊论文]-现代中西医结合杂志 2012(33)
12.田波.傅颖珺.田亮 槲皮素对人结肠癌细胞HT29的增殖抑制及诱导凋亡的体外实验研究[期刊论文]-南昌大学学
报（医学版） 2012(4)
13.谢艳方.李珺.邹洪.元华龙 抗肿瘤中药中脂肪酸合酶抑制剂的筛选[期刊论文]-天然产物研究与开发 2010(1)
14.张丽华.陈邦恩.潘明佳 苦参碱药理作用研究进展[期刊论文]-中草药 2009(6)


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