全 文 ：·1688· 中草115ChineseTraditionalandHerbalDrugs第37卷第11期2006年11月
得进一步深入研究。
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槐定碱对小鼠中枢神经系统的影响
余建强，蒋袁絮+
(宁夏医学院基础学院药理教研室，宁夏银川 750004)
摘要：目的观察槐定碱对小鼠中枢神经系统的影响。方法采用行为学方法观察槐定碱对正常小鼠自主活动
及对阈剂量戊巴比妥钠小鼠入睡潜伏期和睡眠持续时间的影响}观察槐定碱与阈下剂量戊四氮、烟碱、士的宁、印
防己毒素、异烟肼致惊厥的协同作用。结果 小鼠ip给予槐定碱10、20mg／kg，小鼠自主活动抑制率分别为
66．9％、76．6％，延长小鼠ip戊巴比妥钠40mg／kg的入睡潜伏期，缩短入睡时间(P
20mg／kg，对其被动运动未见明显影响。结论槐定碱对中枢神经系统具有明显的兴奋作用。
关键词：槐定碱；催眠作用；惊厥
中豳分类号：R286．i 文献标识码：A 文章编号：0253—2670(2006)i1—1688—04
Effectsofsophoridineoncentralnervoussy temin ice
YUJian—qiang，JIANGYuan—xu
(DepartmentofPharmacology．FacultyofBasicMedicine，NingxiaMedicalCo lege，Yinchuan750004．China)
Abstract：ObjectiveToboserveth ffectsof ophoridineoncentralnervoussy temin ice．
MethodsBehavioralmethodologywasemployedtoobserveth ffectofsophoridineonthenormalmcIuse
autonomicactivities，andsleeping1atencyandsleep—lastingtimeofmiceunderthresholddosageof
pentobarbitalsodium。Andtoobservethsynergisticeffe tsofinducingconvulsionbetweensophoridine
andpentylenetetrazol，nicotin，strychine，isoniazid，andpicrotoxinbysubthresholddosage．Results
Sophoridinepadministrated(10and20mg／kg)madetheautonomicactivitiesofmicesuppressedbythe
rateof66．9％and76．6％，thesleepinglatencyofmicegivenpentobarbitalsodium(40mg／kg)prolonged。
andsleepingtimeshortened(P
withpentobarbitalsodiumndnicotin．Sophoridineipadministrated(20mg／kg)showedn effectson
theirpassivemovement．ConclusionThisstudYndicatesthatsophoridineposs ssesthsignificanteffects
ofexcitationonce tralneriroussystem．
Keywords：sophoridine；hypnosicaction；c nvulsion
收稿日期：2006—02—19
基金项目：宁夏回族自治区自然科学基金项目(2003一C103)
作者简介：余建强(1965一)，男，宁夏回族自治区青铜峡市人，硕士，副教授，主要从事神经药理学研究。
Tel：(0951)4076063E—mail：yujq@nxme．edu．cn
*通讯作者蒋袁絮Tel：(0951)4076063E—mail：jiangyuanxu33@hotmail．eom
万方数据
中草s ChineseTraditionalandHerbalDrugs第37卷第1l期2006年11月·1689·
苦豆子SophoraalopecuroidesL．属豆科槐属
植物，具有清热解毒、利湿、杀虫、抗癌等功效[1]。槐
定碱系从苦豆子中分离出的单体生物碱，是苦豆子
所含多种生物碱中得率较高的一种。国内学者对槐
定碱进地了大量的研究，已发现其有抗心律失常、保
护心肌、抗病毒、抗肿瘤、增强免疫力等多种药理作
用口]，但有关槐定碱的中枢药理作用报道不一致。有
的研究认为该药对中枢具有兴奋作用[1]，有的研究
认为其具有中枢抑制作用[2]。本研究通过系统观察
槐定碱对不同模型小鼠行为学的影响，探讨其中枢
药理作用性质及可能的作用机制。
l材料
1．1动物：ICR小鼠，雌雄兼用，体重(20．5土2．0)
g，SPF级，由宁夏医学院实验动物中心提供(批号
20049814)。
1．2药品、试剂与仪器：槐定碱(宁夏药物研究所，
批号021020，质量分数98．4％)；戊巴比妥钠(上海
新华制药厂，批号961089)；戊四氮(Sigma公司)；
烟碱(GMBH公司)，硝酸士的宁(天津市人民制药
厂，批号981027)，印防己毒素(天丰制药厂生产，
批号9910578)；异烟肼(广州明兴制药有限公司，
批号MD2202)。YSL—B型自主活动计数仪(山东
省医学科学院设备站)，X2B--4B转模式疲劳仪
(山东省医学科学院设备站)，秒表(日本)。
2方法
2．1 槐定碱急性毒性(I。D。。)测定：ICR小鼠，按
序贯法，剂量对数间距(D)为0．0415，观察尾iv
不同剂量槐定碱后的死亡动物数，填表并计算
LD50。
2．2槐定碱对小鼠一般行为和自主活动的影响[3]：
ICR小鼠40只，随机分为4组，每组10只。分别ip
槐定碱5、10、20mg／kg和NS，比较给药前和给药
后各组小鼠的一般行为变化。给药后20min分别将
小鼠放入自主活动计数仪中(每盒1只)，测定各小
鼠10rain内的活动数。
2．3槐定碱对戊巴比妥钠催眠作用的影响：ICR小
鼠40只随机分为4组，每组lo只。分别ip槐定碱
5、10、20mg／kg和NS。20min后，分别ip戊巴比
妥钠40mg／kg。以注射戊巴比妥钠完毕至翻正反射
消失的时间为人睡潜伏期，以翻正反射消失至恢复
时间为睡眠持续时间，观察槐定碱对戊巴比妥钠催
眠潜伏期和睡眠持续时间的影响。
2．4槐定碱iev小鼠的98％致惊厥量测定[4]：ICR
小鼠70只随机分组，每组10只。iev注射不同剂量
槐定碱，对照组给予NS，体积均为每只10肛L，给药
后观察30min内小鼠的行为反应，测定小鼠产生
98％以上惊厥反应(以小鼠出现四肢阵挛或强直
性惊厥为指标)的剂量及阈下惊厥剂量。
2．5槐定碱对阈下剂量戊四氮、烟碱、士的宁、印防
己毒素、异烟肼致惊厥作用的影响[5]：实验各组分别
尾iv阈下惊厥剂量戊四氮(25mg／kg)、烟碱
(0．013mg／kg)、士的宁(0．23mg／kg)、印防己毒
素(1．4mg／kg)及ip异烟肼(100mg／kg)，除异烟
肼间隔30min外，其余均在15min后icv槐定碱
(每只2．5pg)，对照组给予NS，体积均为每只10
pI。，均以阵挛性惊厥为指标，观察槐定碱与以上各
中枢兴奋药有无协同作用。
2．6槐定碱对小鼠被动运动的影响：先将小鼠置水
平旋转棒上(直径23cm)，调节转速至16次／min，
选择3min内不跌落的小鼠20只，分为2组。次日
分别ip槐定碱20mg／kg和NS，给药20min后，
将小鼠分别置水平旋转棒上，观察3次试验中均在
1min内跌落的小鼠数。
2．7 统计学分析：实验结果以z士s表示，应用
SPSSl0．0软件包进行统计学处理，两样本均数间
比较采用Independent—sample检验，多样本均数间
比较采用One—wayANOVA检验，分类资料采用
)c2检验。
3 结果
3．1 槐定碱急性毒性(LD。。)：小鼠iv槐定碱后，
表现为烦燥、惊跳、竖尾、阵挛、强直、死亡。小鼠iv
槐定碱的LD。。为(47．6土1．81)mg／kg。
3．2槐定碱对小鼠一般行为和自主活动的影响：与
NS组比较，随着槐定碱剂量的增加，小鼠依次表现
为安静、出汗、对峙、竖胡须、震颤等兴奋症状。10、20
mg／kg组小鼠的自主活动数明显低于NS组(P<
0．01)，见表1。
3．3对戊巴比妥钠催眠作用的影响：槐定碱10、20
mg／kg能明显延长戊巴比妥钠致小鼠入睡潜伏期
(P<0．01)。20mg／kg能明显缩短小鼠的睡眠持续
时间(P<0．01)，见表2。
3．4槐定碱icv小鼠的98％致惊厥量测定：小鼠
icv槐定碱后，短暂的安静后即出现兴奋、跳跃、奔
跑、竖尾、四肢阵挛、强直性惊厥。随着槐定碱剂量的
增加，惊厥的发生率和死亡率均增加，其中每只25
弘g致惊厥率达98％。每只2．5弘g为阈下惊厥剂量。
3．5 对阈下剂量戊四氮、烟碱、士的宁、印防己毒
素、异烟肼致惊厥作用的影响：槐定碱与阈下剂量戊
万方数据
·1690· 中苹芮ChineseTraditionalandHerbalDrugs第37卷第11期2006年11,El
四氮、烟碱无明显的协同作用(P>o．05)；与阈下剂
量士的宁、印防己毒素、异烟肼有明显的致惊厥协同
作用(P
小鼠被动活动未有明显影响(P>0．05)。
表1槐定碱对小鼠自主活动的影响(；士s，n=10)
Table1 Effectofsophoridineonautonomicactivity
inmice(；土s，n=10)
与NS组比较：～P
Table2 Effectofsophoridineonsyngignoscisminduced
bypentobarbitalsociumin ice(弹一10)
与NS组比较：一P
印防己毒素及异烟肼致惊厥的协同作用
Table3 Synergismofbothsophoridineandpentylenete—
trazole，nicotine，strychine，picrotoxin，and
isoniazidforconvulsingbysubthresholddosage
与槐定碱+NS组比较：’P
本实验结果显示，ip槐定碱10、20mg／kg对小
鼠一般行为的影响表现为兴奋。给予催眠剂量的戊
巴比妥钠后，槐定碱能显著延长由戊巴比妥钠诱导
的入睡潜伏期，缩短睡眠持续时间。每只小鼠icv槐
定碱2．5弘g对阈下剂量士的宁、印防已毒素、异烟
肼的致惊厥作用有明显协同效果，提示槐定碱对小
鼠中枢神经系统的作用性质主要表现为兴奋，与文
献报道相同[1]。值得注意的现象是，槐定碱使小鼠表
现出自主活动减少的现象，这似乎与拮抗戊巴比妥
钠催眠作用相悖，但有文献表明，动物在受弼某些刺
激产生惊厥前会有一段静止状态的潜伏期[6’7]，可能
本实验记录自主活动的时间正好落在其中枢强烈兴
奋之前的潜伏期内，也可能药物中枢兴奋作用的强
度尚未达到使动物自主活动增加的程度。
关于槐定碱中枢兴奋作用的机制，目前尚未见
有文献报道。甘氨酸是中枢神经系统中主要的抑制
性神经递质，广泛分布于中枢神经系统，在脊髓中的
量最高。可与甘氨酸特异性拮抗剂士的宁结合的甘
氨酸受体，主要分布在脊髓、小脑。因此，甘氨酸被认
为是脊髓中间神经元的抑制性递质，甘氨酸与受体
结合后，激活与其偶联的氯离子通道，引起细胞膜超
极化而产生抑制作用。士的宁可选择性地阻断甘氨
酸受体，导致惊厥[8]。
7一氨基丁酸(GABA)是中枢最重要的抑制性
递质。中枢神经系统中，大约有20％～40％的中枢
突触主要是以GABA作为神经递质。在多数神经元
中，不论GABA作用于突触前末梢还是突触后膜的
受体，不论是通过GABA中间神经元紧张性控制，
还是通过GABA投射神经元的位相控制都是抑制
性调控[8]。印防己毒素是GABA受体的拮抗剂，通
过阻断由GABA受体介导的抑制性反应而引起惊
厥[8]。异烟肼为GABA合成阻滞剂，通过降低
GABA合成酶，而减少GABA的合成，使脑内抑制
性神经系统功能减弱，从而使小鼠产生阵挛一强直性
惊厥[7’9]。槐定碱与甘氨酸受体竞争性拮抗剂士的
宁、GABA受体拮抗剂印防己毒素及GABA合成
酶抑制剂异烟胼有协同作用的结果，提示槐定碱的
中枢兴奋性作用可能与拮抗抑制性GABA能神经
和甘氨酸能神经有关。
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适合中药研究的小鼠$180肿瘤获得性多药耐药模型的建立及稳定性研究
陈 强1，李贵海2，孙付军2，尹格平3
(1．济南市中心医院，山东济南250013；2．山东省中医药研究院，山东济南250014；
3．济南军区总医院，山东济南250031)
摘 要：目的模拟临床化疗PFC(顺铂、环磷酰胺、5一氟脲嘧啶)方案，诱导小鼠S。。。肿瘤细胞多药耐药(MDR)
相关生物因子的异常表达，建立获得性多药耐药基因表达产物P。，。(P糖蛋白)、LRP(肺耐药相关蛋白)及拓扑异
构酶Ⅱ(TOP()Ⅱ)表达小鼠载体模型，并观察模型稳定性，为探讨药物干预MDR的有效途径提供实验模型，同时
为临床提供全面定量检测肿瘤耐药程度的方法。方法 应用流式细胞术动态检测MDR表达产物P。，。、LRP、
TOPOI表达情况及S。。。细胞凋亡指标(Fas因子，CD。s)，同法检测同期外周血淋巴细胞上述指标，模型小鼠传代
后ig给予苦参碱100mg／kg，再次检测上述指标。结果实验组小鼠白化疗后1周P。，。、LRP、TOPOⅡ表达逐渐
增高，自第4周后显著性增加(P
MDR相关基因表达稳定，给予钙离子拮抗剂苦参碱可逆转上述指标的表达。
关键词：化疗；多药耐药；P。，。；细胞凋亡；苦参碱
中图分类号：R286．91 文献标识码：A 文章编号：0253—2670(2006)11—1691—04
Establishmentofobtainedmultidrugresistancemod IofS180celIinmice
usedforstudyonChinesemateriamedicaandits tability
CHENQfan91，LIGui—hai2，SUNFu—jun2，YINGe—pin93
(1．JinanCe tralHospital，Jinan250013，China；2．ShandongAcademyofTraditionalChinesesMedicine，
Jinan250014，China；3．JinanMilitaryGeneralHospital，Jinan250031，China)
Keywords：chemotherapy；multidrugresistance(MDR)；P170；apoptosis；matrine
以往对肿瘤细胞化疗耐药研究多采用细胞系作
体外研究的方法[1~3]。但在体内化疗过程中，恶性肿
瘤细胞的消亡受到机体免疫系统及化疗药物的影
响，故应用恶性肿瘤细胞系做体外化疗耐药的研究，
难以模拟化疗药物及内环境对肿瘤细胞多药耐药
(MDR)形成的影响。且中药由其性质决定了难以
适合体外细胞培养的要求，故应建立适合中药干预
肿瘤MDR的研究载体细胞模型。小鼠肿瘤细胞多
药耐药基因的结构和功能与人类肿瘤有相关性∞]。
本研究模拟目前临床常用的PFC(顺铂、环磷酰胺、
5一氟脲嘧啶)化疗方案，反复刺激S，。。细胞荷瘤小
鼠，建立获得性MDR表达模型，观察传代后及给予
钙离子拮抗剂苦参碱后模型小鼠相关指标的表达情
况，观察小鼠肿瘤MDR实验模型相关因子的稳定
性，并探讨临床早期发现化疗耐药和建立全面定量
检测耐药程度的方法。
1材料
1．1药品：苦参碱由西安山川I生物制品有限公司提
供，质量分数98％，批号20020516；注射用顺铂
(Pt)，山东齐鲁制药厂产品，批号01111611；环磷酰
胺(Cytoxan，CTX)，上海华联制药有限公司产品，
批号030703；5一氟脲嘧啶(5一Fu)，天津金耀氨基酸
有限公司产品，批号国药准字H12020959。
1．2 动物：昆明种小鼠19～21g，雌雄各半，由山
收稿日期：2006—02—03
基金项目：山东省自然科学基金资助项目(Y2002C37)
作者简介：陈强(1962一)，男，山东省济南市人，副主任中医师，中西医结合专业硕士，研究方向为老年病及微循环。
万方数据
槐定碱对小鼠中枢神经系统的影响
作者： 余建强， 蒋袁絮， YU Jian-qiang， JIANG Yuan-xu
作者单位： 宁夏医学院基础学院药,理教研室,宁夏,银川,750004
刊名： 中草药
英文刊名： CHINESE TRADITIONAL AND HERBAL DRUGS
年，卷(期)： 2006,37(11)
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