全 文 ：中草喃ChineseTraditionalandHerbalDrugs第37卷第4期2006年4月·623·
喜树碱的生物合成途径及生物技术研究进展
李连强，潘夕春，谈锋+
(西南大学生命科学学院三蛱库区生态环境教育部重点实验室．重庆400715)
摘要：喜树碱是从我国特有植物喜树中发现的一种具有抗癌活性的萜类畸l哚生物碱，具有很好的药用价值。主要
介绍喜树碱的合成器官、生物合成途径上已知的酶和基因，以及利用喜树愈伤组织和毛状根培养生产喜树碱的最
新进展。
关键词：喜树碱；合成途径；合成器官；愈伤组织；毛状根
中圈分类号：R282．1 文献标识码：A 文章编号；0253—2670(2006)040623—
AdvancesinstudiesOilbiosyntheticpa hwayandbiotechnoIogyofcamptothecin
LILianqiang，PANXi—chun，TANFeng
(KeyLaboratoryofEcoenvironmentsinThreeGorgesReservoirRegion，MinistryofEducation．
SchoolofLKeScience，SoulhwestChinaUniversity，Chongqing400715，China)
Keywords：camptothecin；biosyntheticpathwa ；syn heticorgan；callus；hairyroot
喜树碱(eampvothecin)是1966年Wall等在我国特有植
物喜树Camptothe<“acuminataDeca sne木质部中分离到的
一种具有抗肿瘤活性的萜类吲哚生物碱。后来又陆续在夹竹
桃科的海术狗牙花Ervatarniah{3,neona(Wall．)T．Cooke，
茶茱萸科的臭味假柴龙树Nothapo由tesfoetida(Wight)
Sleumer，以及茜草科的短小蛇根草Ophiorrhizapumila
Champ．exB nth．等植物申发现了喜树碱Ⅲ。喜树碱及其
衍生物抗肿瘤作用的机制是通过抑制DNA拓扑异构酶I
(DNAtopoisomeraseI)的活性，从而抑制癌细胞的生长。
喜树碱厦其衍生物、紫杉醇既及维生素甲类化台物抗肿瘤作
用的发现被誉为“20世纪90年代抗癌药物的三大发现”口。
美国FDA指定的权威医学研究机构组织的临床实验表明+
喜树碱衍生物——伊诺替康(1renotecan)和拓扑替康
(Topotecan)的抗癌作用总体上与紫杉醇相当或优于后者。
喜树碱及其衍生物对恶性肿瘤和实体肿瘤均有良好的疗效，
固此，世界卫生组织已经把喜树碱及其衍生物的研究和开发
作为抗癌药物研究的主攻方向之一[3]。预计到2010年，喜树
碱及其衍生物类抗癌药物的总销售额将超过10亿美元n，
具有非常广阔的市场前景。而目前全世界喜树碱年产量仅为
600kg，远远不能满足市场的需要；喜树碱的全台成已经取
得成功，但是由于路线长、产率低、生产成本高，无法投人工
业化生产。因此，利用现代生物技术尤其是基因工程技术对
喜树碱的生物合成进行调控，提高喜树碱产量已经成为目前
研究的的热点，并且在近年来取得了一系列重大进展。
1膏树碱的台成器官
据测定，喜树嫩叶中喜树碱的量分别是种子中的1．5
倍、树皮中的2．5倍．这表明植物组织越幼嫩．喜树碱量越
高“]。Yamazaki等“1利用放射性同位素标记，证实在幼叶
中，色胺不能结台形成喜树碱或者其前体化舍物——直夹竹
桃啶(或异胡豆苷)。该结果表明尽管喜树碱在幼叶中量较
高，但幼叶并不是喜树碱合成的部位。该研究小组在研究喜
树碱生物合成途径中的关键酶——直夹竹桃啶合成酶
(strietosidineynthase，SSS)的活性时，也发现其编码基因
H在植物体的局部表达来合成喜树碱，然后转运到其他组织
和器官。由此可以推测，喜树碱的生物合成可能由一个非常
幼嫩并且生长迅速的组织完成，合成的喜树碱或其水溶性前
体被转运到幼叶中；喜树碱在其他组织中的积累可能是植物
组织的一种白我保护策略”-。
1994年，Lo’pez—Meyer提出假说：茎和叶并不是喜树碱
的台戚器官，而只是积累器官；喜树碱的合成器官很可能是
根，并通过某种方式转运到茎和叶Ⅱ]。尽管目前在喜树的根
中还没有喜树碱分泌导管的报道，但在根中检测到喜树碱，
这表明叶和茎中的分泌结构只是喜树碱的积累器官，而不是
喜树碱的生物合成器官，该发现和Lo’pez—Meyer等的研究
结果一致。张冬艳等”3的研究也表明喜树碱的产生与愈伤组
织根器官的分化有一定关系。因此，根很可能是喜树碱合成
的器官．但是目前还投有发现喜树碱从根运送到其他器官的
运输系统“o。喜树碱及其前体运输和储藏的确切机制还不
清楚，这类不溶于水的化台物转运机制可能是”3转化为水溶
性更好的形式．如配糖物，然后再转运到植物的其他部分。
2喜树碱生物台成途径及关键酶
2．1喜树碱生物台成途径：研究生物碱的生物合成途径，最
箨萎暑羿；攀莲釜智器1一)，云南弥渡人，生物化学与分子生物学专业硕十研究生，主要从事药用植物生物技术与生化工程领域的研究
。通讯作#e1蕞∞嚣682T5叱269(。823F)6a8x225(2062938)68E25Ⅷ236“5tanE伯-mnagi@l：l嗍ilfanueql@ducswnnu‘Faedux‘；益3(68252365)
万方数据
·624· 中革菊ChineseTraditionalandHerbalDrugs第37卷第4期2006年4月
初采用的方法是利用同位素示踪法对全株植物进行标记，找
出目标生物合成途径，但效果并不理想；近年来通常利用放
射性同位素饲喂悬浮细胞．通过核磁共振光谱分析中间产物
诮氨丛苯甲酸酯
TDC
的结构，进而研究生物碱的生物合成途径。利用上述方法，目
前已经清楚喜树碱由单萜吲哚生物途径合成。其生物合成途
径如图1。
I)XP)
¨释基吾n}酢
j饯rLl=
R史gSt“8 直央竹桃啶甘 3-(N)．II『松醇什 3-(s)一脱氧llJ柑醇阡
两个箭头表示中间需要多个反应步骤ITSB：色氡酸台酶p亚单位；TDC：色氨酸脱撞酶；DXS：脱氧木酮糖5磷酸台酶；DXR：脱氧术酮糖
j一磷酸氧化还原酶；MECS：2f甲基D一亦薛精一2．4-环焦磷酸合酶；G10H：香11|醇10羟化酶；SCS：裂环马钱子苷台酶}SSS：直夹竹执啶合
酶；10-HGO：lo一羟基香叫醇氧化还原酶。
Multip[earrowsindicatemultiplestepsbetweenintermediales；TSB㈣8-bunitoftryptoophansyn hase；TDC：tryptoophandecarb xylase，
DXS=1deoxy—D-xylulose一5一phosphatesynthnse：DXR：ldeoxyDxylulose一5phosphatereduetoisonlerafle；MECS：2-CmethylDery
thrkol一2．4-。yclod。ph08phate—synthase；GIOH：geranio[一10-hydroxylase；SCS；secologaninsynthase；SSS{strictosidinesyntha e 10
HGO：10一hydroxyge anioloxidoreductase．
围1 喜树碱生物合成途径
Fig．1Biosyntheticpa hwayofcamptothecin
甲羟戊酸途径(mevalonatepathway，MVA)一直被认生物碱的吲哚环部分是来源于色氨酸(tryptophan)““。Ya
为是所有植物类异戊二烯单体的唯一来源，但最近的研究表 mazaki等o”最近经原子代谢自动重建软件分析的研究显示
明-“1．甲基磷酸赤藓糖途径(methylerythritolph sphate，来自色氨酸的睦啉骨架是经过葬草酸途径合成的：色氧酸经
MEP)也可以生成异戊烯基焦磷酸(isopentenyldiphos一色氨酸脱羧酶(TDC)脱羧生成色胺(tryptamine)，色胺再共
phate，IPP)。Yamazaki等““以[113c]葡萄糖饲喂臭味假柴 价结台到马钱子苷上，在直夹竹桃啶台酶催化下形成关键性
龙树毛状根，并利用代谢途径特异性抑制因子[如los 中间产物直夹竹桃啶(strictosidine)。它是1200多种吲哚生
midomyein和6-a一甲基致密素(10vastatin)]对毛状根的喜树物碱包括喜树碱 关键前体物。直夹竹桃啶经过分于内环化
碱积累进行了差异分析。结果表明，喜树碱的马钱于苷(Io一 作用转化为直夹竹桃啶苷(strictosamide)，同位素示踪法证
ganin)部分是通过MEP途径合成的．该途径定位于质体，提明该化舍物是喜树碱的前体。直夹竹桃啶和喜树碱之间的中
供台成单萜、倍半萜、二萜和类胡萝b素的前体““。 问前体分子目前尚不清楚。在短小蛇根草毛状根中分离到的
早期利用放射性同位索标记前体的方法，证实单萜吲哚 3(s)pumiloside、3(5)deoxypumiloside都可能是喜树碱的
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中革菊ChineseTraditionalandHerbalDrugs第37卷第4期2006年4月-625·
直接前体“5。
2．2代谢途径的关键酶：直夹竹桃啶是吲哚生物碱包括喜树
碱的关键前体，被公认是所有萜类吲哚生物碱生物合成的核
心前体。Whitmer等“”以长春花为材料的实验表明：直夹竹
桃啶的直接前体物裂环马钱于苷的合成是吲哚萜类生物碱生
产的限制因素。10羟基香叶醇作为裂环马钱子苷合成的问接
前体，必然对裂环马钱子苷的形成有一定的影响。而10一羟基
香叶醇是香叶醇在香叶醇一10一羟化酶(G10H)的催化下合成
的，因此，G10H可能对萜类吲哚生物碱的合成有一定的调节
作用。Collu等““从长春花细胞中纯化了GlOH，并根据氨基
酸序列信息克隆了相应的cDNA，其编码的cYP7686蛋白在
长春花和酵母细胞中表达时也有G10H活性。在长春花细胞
培养中．应激激素菜莉酸甲酯能强烈地诱导G10H和其他萜
类吲哚生物碱生物合成基因的协调表达。因此．他们认为
G1OH在裂环马钱子苷的形成过程中起关键性的调控作用。
Canto等“”则报道了一个针对纯化了的G10H多肽的多克隆
抗体，它能抑制G10H的活性，也能识别长春花和其他产单萜
吲哚生物碱的植物中发现的G1OH多肽，为研究G10H的调
控建立了一个非常有效的生化工具。尽管目前GlOH在喜树
中还没有类似的报道，但长春花中该酶作用的研究对喜树碱
生物合戒途径的相关研究依然有很好的借鉴意义。
在喜树碱的生物台成途径中，色胺和马钱子苷都是喜树
碱生物合成途径中的重要前体。Andrea等[193以不产喜树碱
的喜树CGl细胞系为材料，研究了添加喜树碱的前体对喜
树碱生物合成的影响，结果表明：添加色胺和马钱子苷对细
胞的生物量和直夹竹桃啶或其他生物碱的形成都投有影响，
推测可能是马钱于苷生成裂环马钱子苷的反应被阻断r，但
是添加裂环马钱子苷后还是没有榆测到喜树碱的台成。他们
进一步的研究发现：在叶龄为11d的CGl细胞中每毫克直
夹竹桃啶合酶的活力仅为0．1pkat．在喜树的叶中每毫克直
夹竹桃啶合酶的活力也仅为1．1pkat，与长春花悬浮培养细
胞的每毫克10～400pkat相比是很低的。由此表明，在悬浮
培养的CGl细胞中，低活力的直夹竹桃啶合酶极有可能是
限制喜树碱产量的关键酶，突破这，卜代谢瓶颈将有望大大提
高喜树碱的产量。
2．3喜树碱生物合成的相关基因：喜树碱阜物台成途径中
一些相关酶的编码基困已经从喜树中分离得到．包括tdct、
tde2、hmgl、hmgg、hrngS、tsb和10hgo(表1)。
表1 已克隆的喜树碱生物各h途径相关基因
Table1 Clonedgeneassociatedwithamptotheeinbiosy theticpa hway
上述这些酶编码基因的克隆为通过代谢工程技术提高喜
树碱合成奠定了基础。过量表达喜树中与喜树碱生物合成相
关酶的基因或抑制与喜树碱生物合成竞争底物的酶的基因表
达，可以定向调控喜树碱的生物合成，提高喜树碱的合成量。
3利用生物技术生产喜树碱
3．1愈伤组织培养：在植物次生代谢产物生产中，利用细胞
悬浮培养技术生产次生代谢产物是一种有效的途径，目前已
有利用植物细胞培养的方法生产喜树碱的报道。Sakato、Mis
ava、VanHengel、Wiedenfied以及张冬艳等03已经对喜树愈
伤组织报道作过大量的研究，但是由于喜树碱的量太低而无
法用于生产。刘文哲”以含喜树碱最高的幼叶为外植体，进
行了愈伤组织的诱导和培养，通过优良细胞累的筛选．使愈
伤组织中喜树碱的量提高到0．02蹦，达到丁原植物的33．3“
到50％。Helmut等o”则首次报道了在喜树苗和愈伤组织中
含有10羟基喜树碱。
3．2毛状根培养：由下生物碱的生物合成和积累受到细胞发
育和环境因子的严格调控”，建立适合生物合成和积累的细
胞类型是离体生产喜树碱所必需的。利用毛状根培养技术生
产植物次生代谢产物是·种非常有效的方法，因为毛状根具
有非常强大的次生代谢产物积累能力。毛状根培养是利用发
根农杆菌Agrobacteriumrhizogenes将Rt质粒的T—DNA转
人植物组织中，使得植物体不需要生长激素诱导，就能产生
根，可避免植物体长期培养于生长激素中，导致生物碱合成能
力下降。毛状根培养可避免植物来源短缺及环境限制，利用发
根农杆菌转化产喜树碱的植物，建立毛状根培养生产喜树碱
及其衍生物，是缓解喜树碱原料小足的有效途径。目前，产喜
树碱的短小蛇根草和喜树的毛状根培养系统都已经建立。
Devanand等o““臭味假柴龙树未成熟的台子胚为材料，
在添加了不同浓度的生长调节剂的MS基本培养基上建立了
非转化的根培养，并研究了不同生长调节剂对培养根中的生
物碱浓度的影响，结果表明：在MS培养基上添加了NAA
(71．36／*mol／L)和BA(8．87gmol／l，)根得到最大数量的伸长
和最大浓度的喜树碱(占干萤的0．01％)以及9甲氧基喜树碱
(占干重的0．0016％)。Saito等-2”报道了由短小蛇根草诱导
的毛状根，每克干重毛状根中喜树碱町达到Img。此外．他们
还通过向培养基中添加1)iaionHP20(一种聚苯己烯树脂，能
可逆的吸收喜树碱)，可以在积累喜树碱的l司时消除因喜树碱
积累带来的反馈抑制效应，从而使培养基中喜树碱的总量有
很大的提高。这对植物细胞悬浮培养、毛状根培养以及内生真
菌培养过程中耳的产物量的提高有很好的借鉴价值。
最近，Sudo等o”利用短小蛇根草的毛状根培养来牛产喜
树碱的试验取得r重大的进展。他们利用改进了的生物反应
万方数据
·626· 中革喃 chin幅eTraditionalandHerbaIDr“萨第37卷第4期2006年4月
器建立了短小蛇根草的毛状根的大规模培养系统，发酵8星
期后喜树碱的总产量为22mg．其中有大约17％(3．6mg)分
赫到了培养基中；并且这种短小蛇根草毛状根能在一个较长
的时期内(大概5年)保持较高的生长速率和较高的喜树碱产
率，在3L的牛物反应器中依然能维持较高的产率；
I。orence等圳通过ATccl5834和R—1000分剐转化喜树
的子叶、下胚轴和真叶都得到了喜树的毛状根。其中，用
ATcc】583d转化下胚轴得到的毛状根形态粗壮且分支较少．
能向培养基中分泌与植株的根相同甚至更高水平的喜树碱和
10一羟基喜树碱(每克于重能生成1．0mg喜树碱和0．15mg
羟基喜树碱)，是一种非常有应用前景的毛状根培养系统。
4展望
进入2l世纪以来，癌症已经成丁人类健康的一大隐患，
严熏威胁着人类的健康。传统的抗癌药物紫杉醇、长春碱等．
由于价格昂贵、产量低，难以满足医药卫生事业的需求，寻找
新型抗癌药物势在必行。喜树碱及其衍生物具有高效的抗癌
作用，并且来源相对紫杉醇和长春碱更广，产量也大大超过
前两者．是一类非常有开发前景的抗肿瘤药物。随着喜树碱
生物合成途径研究的不断深入，利用现代生物技术尤其是代
酣工程技7R定向调控喜树碱生物合成途径，提高喜树碱产
量，具有十分广泛的应用前景，目前国外一些研究机构已经
在这方面提前起步并取得了一定成果。我国是喜树的原产
地．拥有丰富的害树资源．应该窿这方面加大资会投^和研
究力度，才能在未来喜树碱市场的世界竞争中取得优势。
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喜树碱的生物合成途径及生物技术研究进展
作者： 李连强， 潘夕春， 谈锋， LI Lian-qiang， PAN Xi-chun， TAN Feng
作者单位： 西南大学生命科学学院,三峡库区生态环境教育部重点实验室,重庆,400715
刊名： 中草药
英文刊名： CHINESE TRADITIONAL AND HERBAL DRUGS
年，卷(期)： 2006,37(4)
被引用次数： 9次
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引证文献(9条)
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