全 文 ：·394· 中草焉ChineseTraditionalandHerbalDrugs第38卷第3期2007年3月
·药理与临床·
补阳还五汤对大鼠局灶性脑缺血后血管内皮生长因子
及其受体Flkl的影响
刘柏炎1，蔡光先1．，刘 维2，陈雪梅1
(1．湖南中医药大学内科实验室，湖南长沙410007；2．中南大学湘雅医院，湖南长沙410008)
摘要：目的探讨补阳还五汤对大鼠局灶性脑缺血后血管内皮生长因子(VEGF)及其受体(Fetalliverkinase
1，Flkl)的影响。方法大鼠随机分为假手术组、模型组、尼莫地平组、补阳还五汤组，大脑中动脉线栓法复制局灶
性脑缺血模型，采用免疫组织化学法和酶联免疫法检测各组动物脑内VEGF、Flkl的表达和蛋白水平，同时评价动
物神经功能。结果在正常大鼠脑内有少量VEGF和Flkl阳性细胞，脑缺血后VEGF和Flkl阳性细胞增加；与
模型组比较，尼莫地平、补阳还五汤均能改善模型大鼠的神经功能缺失症状，增强VEGF和Flkl的表达，提高
VEGF蛋白水平(P灶性脑缺血后VEGF及Flkl的表达和提高VEGF蛋白水平，是其抗脑缺血的可能作用机制之一。
关键词：补阳还五汤I局灶性脑缺血I血管内皮生长因子(VEGF)，血管内皮生长因子受体(Flkl)
中图分类号：R286．1 文献标识码：A 文章编号：0253—2670(2007)03—0394一04
EffectofBuyangHuanwuDecoctiononvascularendothelialgrowthfactor
anditsreceptorFlklinratsafterfocalcerebralischemia
LIUBai—yanl。CAIGuang—xianl，LlUWei2，CHENXue—meil
(1．InternalMedicalL boratory，HunanUniversityofTraditionalChineseMedicine，Changsha410007，Chinal
2．XiangyaHospital，CentralSou hUniversity，Changsha410008，China)
Abstract：0bjectiveToexploreth ffectofBuyangHuanwuDecoction(BYHWD)011vascular
endothelialgrowthfactor(VEGF)anditSreceptor，Fetalliverkinase1(Flk1)inratsafterfocalcerebral
ischemia．MethodsRatswererandomlydividedintofollowinggroupsincludingShamgroup，model
group，Nimodipinegroup，andBYHWDgroup．Themodeloffocalcerebralischemiainr tswasrepro—
ducedbymiddlecerebralarteryocclusion．Ratswereigadministeredandkilledafteroperated，thenthe
expressionofVEGFandFlklandproteinlevelofVEGFinbraintissueof verygroupsweremeasuredby
immunohistochemistyandenzymelinkedimmunosorbentassay，andthenervousf nctiondeficitscores
wereevaluated．ResultsTherew reafewVEGFandFlklpositivecellsinnormalbraintissueofrats．
AfterfocalcerebralischemiatheVEGFandFlklpositivecellswereincreased．Comparedt modelg oup．
NimodipineandBYHWDsignificantlyimprovedtheneurologicalbeh viorpe formance．increasedthe
numbersofVEGFandFlkl·positivecells，ande hancedthVEGFproteinlevel(P<0．05)．Therewere
morepotentialeffectofBYHWDthanNimodipine(PBYHWDcanenhancetheVEGFexpressionsandFlkl levelinratsafterfocalcerebralischemia．whichiS
oneofpossibleanti—ischemicm chanismofBYHWD．
Keywords：BuyangHu nwuDecoction(BYHWD)Ifocalcerebralischemia，vascularendothelial
growthfactor(VEGF)IFetalliverkinase1(Flkl)
。
缺血性中风是临床常见的急性脑血管疾病，有
较高的死亡率和致残率，改善缺血半影区的血液供
应是治疗的关键。血管内皮生长因子(vascular
endothelialgrowthfactor，VEGF)是一种特异性
作用于血管内皮细胞的多功能因子，参与了脑缺血
后脑组织的病理修复过程。VEGF及其受体(Fetal
收稿日期：2006—07—21
基金项目：国家自然科学基金资助项目(30300470，30472217)I湖南省教育厅优秀青年项目(048046)
作者简介：刘柏炎(1970一)，男，湖南隆回人，中西医结合博士．湖南中医药大学内科实验室主任，副教授，从事中医药防治心脑疾病与干
细胞研究。Tel：(0731)5381065E—mail：liubaiyan@126．com
*通讯作者蔡光先Tel：(0731)5381000Faxl( 731)5504879E—mailIbyl203@sina．corn
万方数据
中草蒋ChineseTraditionalandHerbalDrugs第38卷第3期2007年3月·395·
liverkinase1，Flkl)的表达上调能促进内皮细胞
的增殖，诱导新生血管形成及侧支循环建立[1’2]。补
阳还五汤是中医治疗缺血性脑损伤的有效经典方，
能够降低患者的致残率。近年来，大量实验研究表明
补阳还五汤具有降低内皮细胞黏附分子表达，减轻
脂质过氧化反应，抑制脑水肿，缩小梗死面积等抗脑
缺血作用[3~5]，但尚未见补阳还五汤对VEGF表达
影响的研究报道。本实验拟从补阳还五汤对VEGF
及Flkl的影响方面探讨其抗脑缺血的作用机制。
1材料与方法
1．1 药物及主要试剂：补阳还五汤处方来源于《医
林改错》，由黄芪120g、赤芍10g、川芎10g、当归
10g、干地龙10g、红花10g、桃仁10g组成，药材
均购自湖南省中医研究院，经鉴定为道地药材，按标
准方法煎煮熬膏(含生药2g／mL)，冷藏备用。尼莫
地平片购自济南东方制药厂，规格每片20mg，批号
050102，用无菌蒸馏水溶解为0．1mg／mL溶液；小
鼠抗大鼠VEGF单克隆抗体、小鼠抗大鼠Flkl单
克隆抗体购自Neomarker公司，SABC免疫组化试
剂盒、AEC显色剂购自Zymed公司，VEGFELISA
试剂盒购自R＆D公司，水合氯醛、Triton—X100、双
氧水、甲醇均购自北京鼎国生物公司。
1．2主要仪器：E60冰冻切片机，英国Thermo公
司；BX51光学显微镜及Image--ProExpress图像
分析系统，日本Olympus公司。
1．3动物分组与给药：清洁级Wistar大鼠，280
300g，雌雄各半，湖南中医药大学实验动物中心提
供。大鼠随机分为假手术组、模型组、尼莫地平组、补
阳还五汤组，动物术后分别存活1、3、7、14d，每组
每个时间点各16只；另设正常对照组16只。根据
预实验结果，补阳还五汤组动物于手术后2h起ig
14．2g／kg补阳还五汤药液(按体表面积计算相当
60kg成人用量的3倍)，每日1次；尼莫地平组ig
给予尼莫地平溶液1mg／kg，给药体积均为10mL／
kg；其他各组动物均给予等体积无菌蒸馏水，自由
饮食、活动。
1．4动物造模：参照文献方法[6]，采用大脑中动脉
线栓法复制局灶性脑缺血大鼠模型。大鼠10％水
合氯醛(1．0g／kg)ip麻醉后，将大鼠固定于手术操
作台上，取颈正中切口，游离右侧颈总动脉、颈内动
脉、颈外动脉。结扎颈总动脉、颈外动脉。于颈总动
脉分叉部下方剪一小口，将一预先烧成圆头的尼龙
线插入颈内动脉，直到遇到轻微阻力为止，插入深度
由分叉部计为(18．5-4-0．5)mm。固定尼龙线，依次
关闭切口。假手术组仅切开皮肤、分离右侧颈总动脉
后即缝合。室温保持在20～30℃，手术时使用加热
垫。术后将动物置于放有清洁垫料的饲养盒内，自由
饮水、进食。动物于清醒后2h参照文献方法口3进行
神经功能评分，分值在1～3分者入组，死亡等不足
动物随机替补。
I．5 神经功能评分：参照文献方法[7]进行5级评
分。0分为无神经损伤症状；1分为不能完全伸展对
侧前爪；2分为向瘫痪侧转圈；3分为向对侧倾倒；4
分为不能自发行走，意识丧失。各组动物在处死前2
h进行评分。
1．6组织处理：大鼠以10％水合氯醛(4．0mL／
kg)麻醉后，一半大鼠沿胸骨左侧剪开胸腔，从左心
室进针，插人到主动脉，固定针头，剪开右心耳，快速
滴人预冷生理盐水(10mL／min)，无血污后改滴人
4％多聚甲醛(5～10mL／min)，先快后慢，约250
mL，开颅取脑，去额极、小脑，4％多聚甲醛后固定1
h，依次放入15％、20％、30％蔗糖沉底24h。0TC
包埋，冰冻切片机冠状连续切片，15弘m厚，每隔20
张取4张切片。另一半大鼠迅速断头取脑，预冷
PBS冲洗血污，立即放于液氮中保存。
1．7 VEGF及Flkl免疫组化检测：免疫组化采用
SABC法，AEC显色，其中VEGF浓度为1l 300，
Flkl浓度为1；1000，阳性细胞呈紫红色。每只动
物取海马部位切片5张，置于100倍物镜下，每张切
片随机选3个视野，用OlympusMicroImage4．0
图像处理系统自动计数免疫阳性细胞数。
1．8 VEGF蛋白水平检测：用双抗体夹心酶联免
疫吸附(ELISA)法。准确称取缺血海马区脑组织
10mg，按体积比为10t 1加入0．01mol／LPBS，
匀浆离心，收集上清液，按操作说明测定脑组织
VEGF蛋白水平。
’
1．9 统计学方法：所有数据以z士s表示，应用
SPSS11．0统计软件包对数据进行统计分析，组间
比较用单因素方差分析。
2结果
2．1 补阳还五汤对局灶性脑缺血大鼠神经功能的
影响：结果见表1。用药7、14d，尼莫地平组、补阳还
五汤组神经功能评分均显著低于模型组(P<
0．05)，且补阳还五汤组与尼莫地平组比较差异亦有
显著性(P著(P<0．05)。结果提示：补阳还五汤能改善大鼠局
灶性脑缺血神经功能缺失症状，且随着时间延长，其
对神经功能缺失症状的改善作用越明显。
万方数据
·396· 中草焉ChineseTraditionalandHerbalDrugs第38卷第3期2007年3月
表1 补阳还五汤对局灶性脑缺血大鼠神经功能缺失症状的
影响G士s，露=8)
：
TableEffectofBYHWDonnervousf nctiondeficit
symptominfocalcerebralischemiaofrats
(；士J，露一S)
糟曼／
组剧(g．kg-1)_1d【g‘g一‘，
神经功能缺失症状评分
’P<0·05wmodelgroupl#P<0·05wNimodipinegroup
2．2 VEGF与Flkl蛋白表达的分布规律：VEGF
及其受体Flkl在正常组和假手术组均有少量表
达，VEGF主要分布在皮层和室旁区，Flkl则在室
旁区和脉络膜表达，皮层未见阳性细胞。脑缺血后，
VEGF在缺血半球皮层、室旁区明显增多，健侧有
少量阳性细胞，细胞呈胞浆染色，细胞形态多样，可
见锥体状、星状、管状表达；Flkl主要分布于缺血侧
皮层，室旁区有少量表达，细胞形态以丝状为多，亦
可见圆点状。
2．3补阳还五汤对局灶性脑缺血大鼠VEGF及
Flkl阳性细胞数的影响：结果见表2。脑缺血1d，
VEGF及Flkl阳性细胞数即增加，7d达高峰，14d
有所下降。各手术组VEGF阳性细胞数与假手术
组、正常组比较差异均有显著性(P五汤组在各时间点与模型组比较差异亦均有显著性
(P<0．05)，与尼莫地平组比较在3、7、14d差异显
著(PGF，3d起补阳还五汤、尼莫地平组与模型组差
异有显著性(P尼莫地平组差异有显著性(P示，补阳还五汤、尼莫地平均能提高VEGF、Flkl阳
性细胞数，但补阳还五汤能维持VEGF、Flkl阳性
细胞数高值时间。
裹2补阳还五汤对局灶性脑缺血大鼠VEGF及Flkl阳性细胞数的影响(；±，，一一8)
Table2 EffectofBYHWDonnumbersofVEGFandFlklpositivecellsinfocalcerebralischemiaofr ts(；士$，痒一8)
与假手术组比较IZXp<0．05l与模型组比较；’P<0．05f与尼莫地平组比较：#P<0．05(下表同)
。P<0．057J$Shamgroupl’P<0．05wmodelgroup；#P<0．05wNimodipinegroup(followingTableissame)
2．4补阳还五汤对局灶性脑缺血大鼠VEGF蛋白 脑缺血后，由于脑组织缺血、缺氧，缺血中心区
水平的影响：结果见表3。在正常组和假手术组大鼠 细胞迅速死亡，半暗区神经细胞处于低氧、低灌注状
脑内有低水平VEGF，脑缺血后其蛋白水平迅速增态，及时恢复该区域血流供应有望改善患者的神经
加，7d达高峰，14d有所下降，但仍明显高于假手 功能。而半暗区血流的恢复有赖于侧枝循环的建立，
术组，与VEGF阳性细胞表达规律基本一致。补阳血管再生是决定这些细胞存活的关键因素，与缺血
还五汤组在各时间点与模型组差异均有显著性 性脑卒中病人的预后关系密切[8]。在血管再生过程
(P显著(P裹3补阳还五汤对局灶性脑缺血大鼠脑VEGF蛋白水平
的影响(；士s，捍=8)
Table3 EffectofBYHWDonVEGFproteinlevelinfocal
cerebralischemiaofr ts(-土s，珏一8)
组剧
剂量／ VEGF蛋白水平／(ng·L-*)
假手术
模型
尼奠地平
补阳还五汤
一 10．1士1．5 9．3士1．Z 9．8土1．9 9．25：1．4
— 16．3=1：2．6a36．2士1．7zx65．45：3．1a46．2士1．8△
0．00120．15：2．8zx64．8+2．5a。89．5士2．5zx’61．65：2．3△。
14．2 25．7-1-2．1ZX84．1士2．4△。4102．45：3．2／,。478．65：2．5zx’o
3讨论
用于血管内皮细胞的多功能因子，其作用备受关注。
VEGF生理状况下主要存在于内皮细胞，在脑、肾、
子宫内膜等组织亦有表达，可被低氧、缺血等因素诱
导。目前发现VEGF主要有Flkl和Fit两个特异
性受体，其中Flkt是发挥生物活性的主要受体口]，
当脑缺血时，VEGF表达增强，并特异性与Flkl结
合发挥作用：①促进内皮细胞增殖与血管生成，血管
生成是指从前端血管生长的内皮细胞分化形成新的
血管，包括内皮细胞的增殖、移行，管状结构形成与
血管网络的建立[9]，VEGF对血管内皮细胞有生长
刺激作用和趋化作用而促进新血管的形成口们，②
万方数据
中草焉ChineseTraditionalandHerbalDrugs第38卷第3期2007年3月· 97·
VEGF可诱导基质金属蛋白酶等表达，改变细胞的
细胞外基质，有利于新血管的出芽与生长n妇；③
VEGF还可通过抑制兴奋性毒性作用，直接保护低
氧损伤神经元[12]，减小脑梗死面积‘133；④VEGF作
为有丝分裂原，能促进脑内神经干细胞增殖分化，提
高内源性神经再生[131，可见增强VEGF及其受体
表达有助于神经功能的恢复。
本实验结果发现，补阳还五汤能显著提高局灶
性脑缺血模型大鼠神经功能，增强脑缺血后VEGF
及Flkl的表达，维持阳性细胞数相对高值时间，增
加脑内VEGF蛋白水平，随着用药时间延长，其作
用优于尼莫地平，提示影响VEGF及Flkl是补阳
还五汤抗脑缺血损伤的又一可能机制。
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应用大鼠肝微粒体筛选对细胞色素P4502D6有抑制作用的中药
于卫江1”，黄丽军1，朱大岭1’2。
(1．哈尔滨医科大学附属第二医院I临床药学药物研究所，黑龙江哈尔滨150081I2．哈尔滨医科大学药学院
黑龙江省生物医药工程重点实验室，黑龙江哈尔滨150081)
摘要：目的从17种中药(单体、提取物和注射液)中快速筛选出对细胞色素P4502D6(CYP2D6)亚型有抑制
作用的中药，建立高通量筛选对CYP2D6有抑制作用中药的技术平台。方法取大鼠空白肝微粒体，分别加入17
种中药，HPLC法测定大鼠肝微粒体中CYP2D6的探针药物右美沙芬(DM)的代谢率，通过代谢率降低的现象初
步筛选出能抑制肝微粒体中CYP2D6代谢的药物。结果槲皮素、黄芩苷、厚朴提取物、清开灵注射液、盐酸川芎嗪
注射液可明显降低DM的代谢率(P川芎嗪注射液这5种中药可抑制肝微粒体CYP2D6酶活性。此方法可作为高通量筛选对CYP2D6活性有抑制作
用中药的技术平台。
关键词：细胞色素P4502D6(CYP2D6)，肝微粒体；右美沙芬
中图分类号：R285．5 文献标识码：A 文章编号：0253—2670(2007)03—0397—05
鏊銎是翟：留鉴篁7～，5863课题(2002AA223410)I黑龙江省自然科学基金重点资助项目(zjY03—08)f啥尔滨医科大学研究生创新基金资基金项目：国家“ ”课题 I黑龙江省自然科学基金重点资助项目 一 f啥尔滨医科大学研究生创新基金贤
助项目 ．．
作者简介：于卫江(1980一)，河南省安阳市人，男，硕士研究生，从事受试药物对细胞色素P450酶影响的技术平台的研究，获哈尔滨医辩
大学创新基金一项。Tel：(0451)86605835E—mail：daniss@sina．com
*通讯作者朱大岭Tel：(0451)86614075E—mail：dalingz@yahoo．tom
万方数据
补阳还五汤对大鼠局灶性脑缺血后血管内皮生长因子及其受
体Flk1的影响
作者： 刘柏炎， 蔡光先， 刘维， 陈雪梅， LIU Bai-yan， CAI Guang-xian， LIU Wei， CHEN
Xue-mei
作者单位： 刘柏炎,蔡光先,陈雪梅,LIU Bai-yan,CAI Guang-xian,CHEN Xue-mei(湖南中医药大学,内科
实验室,湖南,长沙,410007)， 刘维,LIU Wei(中南大学湘雅医院,湖南,长沙,410008)
刊名： 中草药
英文刊名： CHINESE TRADITIONAL AND HERBAL DRUGS
年，卷(期)： 2007,38(3)
被引用次数： 21次

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