全 文 ：中草菊 ChineseTraditionalandHerbalDrugs第39卷第12期2008年12月·1851·
豆腐果苷在大鼠小肠吸收动力学研究
陈 卓1，蒋学华r，任 静1，刘太明1，李 夏2
(1．四川大学华西药学院靶向药物教育部重点实验室，四川成都610041；2．成都医学院，四川成都610083)
摘 要：目的研究豆腐果苷小肠吸收动力学及吸收促进剂对吸收的影响。方法 以紫外分光光度法、高效液相色
谱法分别测定酚红和豆腐果苷质量浓度，采用大鼠在体肠灌注实验研究吸收过程。结果4．464、13．393、40．179
pg／mL不同质量浓度豆腐果苷小肠吸收速率常数(七。)分别为0．0597、 ．0577、0．0583h-1；加入促进剂0．5％
牛胆盐、1．o％牛胆盐、十二烷基硫酸钠、卡波姆、冰片时，豆腐果苷小肠(正。)分别为0．113、0．163、0．0602、0．124、
0．0725h～。结论不同药物质量浓度对豆腐果苷大鼠小肠吸收无显著影响，药物吸收属于一级动力学过程，吸收
机制为被动扩散；豆腐果苷在大鼠肠道吸收较差，吸收促进剂促吸收能力为：1．o％牛胆盐>卡波姆>o．5％的牛
胆盐>冰片>十二烷基硫酸钠。
关键词：豆腐果苷；肠吸收；吸收促进剂
中图分类号：R285．5 文献标识码：A 文章编号：0253—2670(2008)12一185l—03
豆腐果苷是从山龙眼科植物萝卜树Heliciopsis
nilagiricaBeed．果实中提取的单体成分[1]，药理实
验证实，其具有较强的止痛、镇静与安眠作用。与苯
妥英钠及苯巴比妥合用，能协同对抗电休克的发生。
在药物分类中常将其规划为解热止痛药或镇静药，
其突出的优点是无成瘾性。临床上常用于治疗神经
衰弱、神经衰弱综合症、血管性头痛、三叉神经
痛【2“]。特别是对神经衰弱引起的头痛、头昏、睡眠
障碍等显效快，副作用小，安全性高。笔者前期实验
发现国内上市的豆腐果苷剂型口服生物利用度极
低，其原因尚无报道。仅一篇文献报道豆腐果苷在小
肠各段均有少量吸收，但未提供吸收动力学参数[5]。
本实验采用大鼠在体肠灌注的方法，使用3个剂量
对该药在胃肠道的吸收特征进行研究，并考察吸收
促进剂不同种类、不同质量浓度对肠吸收的影响，为
豆腐果苷口服制剂的设计与开发奠定生物药剂学基
础，为该药的临床应用提供信息。
1材料
1．1仪器：LabAlliance高效液相色谱仪、紫外检
测器、泵及柱温箱(美国SSI)；AnaStar色谱工作站
(日本岛津)；TU—1800紫外可分光光度计(北京
普析通用仪器有限公司)；HL一2恒流泵(上海青浦
沪西仪器厂)；W201B恒温水浴锅(上海申胜生物
技术有限公司)；CP225D型天平(德国Sartorius)。
1．2药品与试剂：豆腐果苷对照品(中国药品生物
制品检定所提供，批号100385--200401)；豆腐果苷
提取物(云南医药股份有限公司，质量分数
99．o／／)；卡波姆934P，成都英格尔生物工程有限公
司；冰片(湖南株洲林化工厂)；十二烷基硫酸钠
(天津市化学试剂六厂三分厂)；牛胆盐(北京奥博
星生物技术责任有限公司)；酚红(山东化学试剂研
究所)；乙腈为色谱纯；水为超纯水；其他试剂和试药
均为分析纯。
1．3动物：Wistar大鼠，体质量(200±20)g，由四
川大学实验动物中心提供，合格证号：川实动管质第
10号)，并经四川大学实验动物伦理委员会批准。
2方法
2．1肠循环液中酚红质量浓度测定
2．1．1 标准曲线的绘制：精密量取酚红贮备液适
量，用Krebs—Ringer
7s试液配制含酚红10．0、
20．0、30．0、40．0、50．0、60．0弘g／mL的系列标准
液，分别取0．5mL加入0．2mol／LNaOH溶液5
mL，摇匀，在558nm处测定吸光度(A)值。以酚红
质量浓度(C)对A进行线性回归，得标准曲线方
程：A一0．0079+0．016C，r一0．9999。
2．1．2测定：在设定的时间点取样品液0．5mL，置
洁净试管中，加入0．2mol／LNaOH溶液5mL，摇
匀，取续滤液于558nm处测定A值，将A值代入
标准曲线方程，计算酚红质量浓度。
2．2肠循环液中药物质量浓度的测定
2．2．1色谱条件：DiamonsilC18色谱柱(250mm×
4．6mm，5肛m)，Diamosil保护柱；流动相：甲醇一醋
收稿日期：2008—04—15
基金项目：国家自然科学基金资助项目(30070935；30271614)
作者简介：陈卓(1975)，男，四川I成都人，博上研究生，从事药物制剂、生物药剂学与药动学研究。
*通讯作者蒋学华Tel：(028)85501370(028)85503024E—mail：jxhl01 @vip．163．corn
万方数据
·1852· 中草药 ChineseTraditionalandHerbalDrugs第39卷第12期2008年12月
酸缓冲盐溶液(pH3．6)(18：82)；体积流量：1．0
mL／min；检测波长：270nm；进样量：20肛L；柱温：
30℃。
2．2．2标准曲线的绘制：精密量取豆腐果苷贮备液
适量，用含酚红的Krebs—Ringer’S试液稀释成含豆
腐果苷0．5185、1．037、2．074、4．148、10．37、
20．74、41．48、51．85pg／mI。的系列溶液，取不同质
量浓度溶液各20肛L进样，测定，记录色谱图与豆
腐果苷峰面积。以豆腐果苷质量浓度(pg／mL)对
峰面积进行线性回归，得标准曲线方程。
2．2．3测定：在不同时间点取大鼠在体肠循环液样
品续滤液20弘I。进样，测定，记录色谱图与豆腐果
苷峰面积。将得到的豆腐果苷峰面积，代入随行标准
曲线方程，计算豆腐果苷的质量浓度。
2．3大鼠在体肠吸收实验
2．3．1 肠灌注液的配制：取约10．0mg酚红，精密
称定，置500mL置瓶中，用Krebs—Ringer
7S试液
溶解并定容，得空白肠循环液。取豆腐果苷对照品约
25mg，精密称定，置50mL量瓶中，加水溶解并定
容，4C冷藏作为贮备液。试验前，以空白肠循环液
稀释配制成不同质量浓度的豆腐果苷肠灌注液。
2．3．2 肠吸收实验方法：取体重180～220g的
Wistar大鼠5只，实验前禁食12h(自由饮水)，ip
戊巴比妥钠40mg／kg，麻醉后固定。沿腹中线打开
腹腔，自十二指肠上部及回盲肠末端插管，与蠕动泵
的胶管连接，形成回路。以2．5mI。／min进行肠灌注
液灌注，分别在0、0．25、0．5、0．75、1．0、1．25、1．5、
1．75、2．0h取样并补加空白肠循环液。样品的续滤
液用紫外分光光度法测定酚红质量浓度、HPLC法
测定豆腐果营质量浓度。根据酚红质量浓度计算出
供试液的体积，根据每一时间段药物质量浓度和供
试液体积的变化计算出肠循环液中剩余药量(X)。
以lnX对取样时间作图得一直线，由直线的斜率求
出吸收速率常数(忌。)；由1h剩余药量的变化值对
零时间剩余药量的比求出每小时吸收率(P)[6]。
不同种类吸收促进剂对豆腐果苷小肠吸收影响
按相同方法进行考察。
2．3．3 豆腐果苷在空白肠循环液中稳定性的考察：
取低、中、高质量浓度的小肠循环液，置37℃水浴
中，分别在0、0．5、1．0、1．5、2．0h取样，按2．2．3项
下操作，测定豆腐果苷在循环液中量的变化。
3结果
3．1 肠循环液中豆腐果苷质量浓度的方法学结果
3．·1．1 肠循环液的标准曲线：标准曲线方程为
y=4635 X一4346．2，r一0．9999，豆腐果苷线性
范围为0．5185～51．85pg／mL，检测限为
0．020肛g／mL。
3．1．2 方法回收率和精密度：配制低、中、高
(4．464、13．393、40．179弘g／mL)3个质量浓度的肠
循环液，分别进样测定峰面积，按3．1．1项下标准曲
线方程求得药物质量浓度，以测得质量浓度与实际
质量浓度比值求得方法回收率分别为98．85％、
100．27％、99．98％。每样本测定5次，连续测定3d，
求得日内精密度(RSD)小于0．5％，日间精密度
(RSD)小于0．9％。证明该方法适用于药物的测定。
3．1．3豆腐果苷在肠循环液中的稳定性：药物在肠
循环液中的稳定性实验结果发现，豆腐果苷在肠循
环液中质量浓度没有明显变化(RSD
考察
3．2．1药物质量浓度对吸收的影响：考察豆腐果苷
质量浓度分别为4．464、13．393、40．180肛g／mL时
的小肠吸收速率常数(K。)，吸收半衰期(￡。／。)及平
均每小时的吸收率(尸)，结果见表l。对不同药物质
量浓度时的K。进行方差分析，结果表明在不同药物
质量浓度时，K。间没有显著性差异。可知在考察范
围内质量浓度对药物在小肠的K。没有影响。
表1不同质量浓度豆腐果苷的K．、tl／：及P参数
(；±s，n一5)
·Table1 DataofK．，tl／2，andPofhelicidat
differentco centration(j±s，n一5)
3．2．2吸收促进剂对豆腐果苷吸收的影响：考察了
豆腐果苷中质量浓度(13．393lag／mL)时分别加入
吸收促进剂牛胆盐(0．5％、1．0％)，十二烷基硫酸
钠，卡波姆、冰片对豆腐果苷小肠吸收的影响，结果
见表2。对每组吸收促进剂的K。分别与豆腐果苷
(13．393肛g／mL)未加促进剂时的对照组进行比
较，可知，牛胆盐具有较明显的促吸收效果，1．0％
和0．5％的牛胆盐使K。分别增加2．8倍和2．0
倍，其促吸收效果与质量浓度相关，质量浓度越大，
促吸收效果越明显；卡波姆使豆腐果苷的K。增加
2．2倍；冰片使豆腐果苷的K。增加1．3倍；十二烷
基硫酸钠促吸收效果最差；促吸收能力强弱顺序为
1．O％牛胆盐>卡波姆>0．5％牛胆盐>冰片>十
二烷基硫酸钠。
万方数据
中草蔼 ChineseTraditionalandHerbalDrugs第39卷第12期2008年12,el·1853·
表2吸收促进剂对豆腐果苷大鼠小肠吸收的影响
(；士s，n一5)
Table2 Effectofabsorptionenhanceronhelicidabsorption
insmallintestineofrats(；士s，n=5)
4讨论
酚红在肠吸收实验中用于测定肠对水分的吸
收，以计算肠循环液中药物质量浓度的变化。
实验中考察了低、中、高质量浓度豆腐果苷K。
无显著性差异，说明K。不随质量浓度变化，认为豆
腐果苷的大鼠小肠吸收属于一级动力学过程，吸收
机制为被动扩散。
在本实验研究过程中发现，豆腐果苷不同质量
浓度下，tl／z较长，而P只有不到10％，属于吸收较差
的药物。为提高豆腐果苷口服生物利用度，考察了多
种吸收促进剂[73对豆腐果苷肠吸收的影响。胆酸盐
是常规的黏膜吸收促进剂，其作用机制是可逆性调
节紧密连接，毒性低。实验考察了两个质量浓度牛胆
盐对豆腐果苷小肠吸收的影响情况，结果表明，牛胆
盐具有较明显的促吸收效果，且质量浓度越高促吸
收效果越明显。卡波姆是生物黏附性高分子聚合物，
由于生物黏附性和安全性使其应用前景广阔。作为
促进剂，卡波姆能够打开紧密连接，增加旁细胞转
运，同时抑酶效应和生物黏附性也可促使药物肠吸
收增加。实验结果表明，卡波姆对豆腐果苷有较强的
促吸收作用。中医认为，冰片味辛苦、微寒，归心、肝、
肺，有开窍醒神、通诸窍等作用，常作为多种中药的
“药引”，但其促吸收机制还未明确。实验考察
0．04％的冰片即可使豆腐果苷的K。增加1．3倍。
冰片对豆腐果苷吸收具有促进作用。十二烷基硫酸
钠促吸收机制是溶解肠黏膜成分，释放蛋白质和磷
脂，影响乳酸脱氢酶和线粒体乳酸脱氢酶的活性，一
般来说促吸收效应强但毒性大，在研究中常作为对
照物。实验中由于溶解度的关系，为得到澄明供试
液，十二烷基硫酸钠浓度仅为0．7mmol／L，结果表
明，该浓度下对豆腐果苷肠吸收并无影响。
大鼠在体吸收实验应能代表药物在正常剂量下
的吸收。成年人正常服用豆腐果苷的剂量约为50
rag／次，根据人与大鼠之间的体表面积换算法[8]，得
到大鼠正常服用剂量为o．89rag／次。本实验豆腐果
苷质量浓度确定为4．464-40．179p．g／mI。，即循环
液含药物o．22～2．01mg，基本可以代表药物在正
常剂量下的吸收情况。实验结果提示在肠道的吸收
较差，但是多种常用吸收促进剂可在一定程度上改
善其吸收，这为豆腐果苷剂型设计和开发提供了科
学依据，对制剂处方具有一定的指导意义。
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大黄素对大鼠肝移植排斥反应相关细胞因子的影响
林文琴1，杨 潇2，荆 河2，徐贤绸2，童洪飞2，林胜璋”
(1．温州医学院附属第一医院，浙江温州 325027；2．温州医学院附属第二医院，浙江温州325027)
摘 要：目的探讨大黄素对肝移植大鼠排斥反应中相关细胞因子表达的影响。方法采用大鼠原位肝移植模型，
随机分为3组：对照组、移植组、大黄素组，于术后第5天取血。用ELISA法检测血清中白细胞介素一2(IL一2)、7一千
收稿日期：2008—03—12
基金项目：国家自然科学基金资助项目(30572395)
作者简介：林胜璋(1969)，男，教授．硕士，研究方向为肝胆胰外科基础与临床。Tel：13858864450
*通讯作者林胜璋E—mail：wzf21sz@163．com
万方数据
豆腐果苷在大鼠小肠吸收动力学研究
作者： 陈卓， 蒋学华， 任静， 刘太明， 李夏
作者单位： 陈卓,蒋学华,任静,刘太明(四川大学华西药学院,靶向药物教育部重点实验室,四川,成都
,610041)， 李夏(成都医学院,四川,成都,610083)
刊名： 中草药
英文刊名： CHINESE TRADITIONAL AND HERBAL DRUGS
年，卷(期)： 2008,39(12)
被引用次数： 2次
参考文献(8条)
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2.陈志祥.顾玲玲.鲁西强.陆伟根 UPLC-MS/MS法测定大鼠血浆中的豆腐果苷[期刊论文]-世界临床药物 2011(7)
本文链接：http://d.wanfangdata.com.cn/Periodical_zcy200812032.aspx