全 文 ：黄酮类化合物具有抗氧化、心肌保护等[1-3]多种
药理活性作用。香叶木素是一种黄酮类化合物，广
泛存在于柑橘类水果中，具有抗癌、抗氧化、抗感
染、抗休克，预防骨质疏松[4]等多种药理作用。小肠
是药物吸收的主要部位[5]，有研究表明，使黄酮类化
合物生物利用度降低的主要原因为首过效应。当口
服黄酮类化合物之后，药物最先在肠道内进行首过
代谢作用。因此小肠是药物主要的吸收场所的同时
也是药物代谢的主要场所。黄酮类化合物在肠道内
通过葡萄糖醛酸化反应可产生大量Ⅱ相代谢产物，
同时由于肠道对Ⅱ相结合物的排泄导致了黄酮类化
合物吸收的程度降低[6]。药物经葡萄糖醛酸苷转移
酶 （uridine-5’-diphosphate glucuronosyltransferase,
UGT）代谢是黄酮类化合物的主要Ⅱ相代谢途径[7-9]。
The absorption and UGT metabolism of diosmetin in rat intestine
ZENG Xuejun1， YUANYong2， GUOXinhong2， MA Tieye2， WANG Xinchun1,2*
(1 School of Pharmacy, Shihezi University, Shihezi, Xinjiang 832002, China;
2 the First Affiliated Hospital, School of Medicine, Shihezi University, Shihezi, Xinjiang 832008, China)
Abstract： To investigate the absorption and UGT metabolism of diosmetin in rat intestine. The intestine microsomes and the
one-way intestinal perfusion model were used. Diosmetin was much stable in HBSS and KPI solution, the concentration of
diosmetin and its glucuronides were determined by UHPLC. Diosmetin can be metabolized into two monoglucuronides, and the
rate of the glucuronidation of diosmetin in colon was lower than other intestinal segments, and the rate of formation of
diosmetin-3-O-glucuronide was faster than that of diosmetin-7-O-glucuronide. No significant difference of Papp value was
found in different concentrations of diosmetin at different intestine segments, which showed that there was no obvious change in
absorption of diosmetin in rat small intestine and no inhibition due to different concentrations and the absorption of diosmetin
mainly was complied with the passive diffusion. Because of the UGT metabolism and the excretion of the glucuronides, the
bioavailability of the diosmetin decreased.
Key words： diosmetin; microsomes; UGT; one-way intestinal perfusion model; intestinal absorption
DOI:10.13880/j.cnki.65-1174/n.2016.04.011文章编号：1007-7383(2 16)04-0457-06
香叶木素在大鼠小肠的吸收及UGT代谢特性
曾雪君 1，袁勇 2，郭新红 2，马铁叶 2，王新春 1，2*
（1石河子大学药学院，新疆 石河子 832002；2 石河子大学医学院第一附属医院，新疆 石河子 832008）
摘要：为研究香叶木素在大鼠不同肠段肠灌流模型中的吸收及 UGT 代谢特征。采用体外肠微粒体孵育及在体单向
肠灌流模型分别研究不同浓度在大鼠不同肠段香叶木素的 UGT 代谢和吸收情况。结果显示：香叶木素在微粒体中
和肠灌流模型中会发生 UGT 代谢，并产生 2 个单葡萄糖醛酸苷代谢产物，结肠代谢生成香叶木素葡萄糖醛酸苷的
速率较慢。不同浓度的香叶木素在各肠段肠的 Papp 无显著性差异，表明香叶木素在大鼠小肠内吸收无明显变化，
并且无自身浓度抑制作用，主要以被动转运方式吸收。由此可知，香叶木素在大鼠小肠吸收方式以被动转运为主，
且在肠道中易吸收的不同四段肠的吸收无显著性差异；但由于香叶木素在细胞内发生葡萄糖醛酸苷代谢，并且由
于代谢产物的外排，使得香叶木素的生物利用度下降。
关键词：香叶木素；微粒体；UGT 代谢；单向肠灌流；肠吸收
中图分类号：R285 文献标志码：A
收稿日期：2016-04-20
基金项目：国家自然科学基金新疆联合基金重点项目（U1203204），国家自然科学基金（81360671、81460638）
作者简介：曾雪君（1990-），女，硕士研究生，专业方向为药剂学。
*通信作者：王新春（1969-），女，主任药师，从事中药民族药研究，e-mail:cwjwxc@163.com。
第 34 卷 第 4 期
2016 年 8 月
Vol.34 No.4
Aug. 2016
石河子大学学报：自然科学版
Journal of Shihezi University：Natural Science
石河子大学学报：自然科学版 第 34 卷
目前关于香叶木素的文献主要针对其药理作用和 I
相代谢的研究，未见香叶木素的在体吸收以及 UGT
在内的Ⅱ相代谢的报道。
本文拟运用大鼠各段肠微粒体孵育法和大鼠肠
灌流来考察香叶木素在大鼠体内 UGT 代谢和吸收
情况，为香叶木素进一步开发成新型药物及提高其
生物利用度提供一定的参考。
1 材料与方法
1.1材料
1.1.1仪器
6540-DAD-Q-TOF MS（美国 Agilent）；高速离心
机（德国 Eppendorf）；超纯水系统（美国 Millipore）；
BT25S 电子天平（北京赛多利斯科学仪器公司）；
MS3 digital 涡旋振荡器（德国 IKA）；WS27-2 型恒温
水浴摇床（美国 Shellab）；移液枪（德国 Eppendorf）；
FE 20 型 pH 测定计（德国 Mettler Toledo）；AF100AS
型制冰机（意大利 Scotsman）。
1.1.2试药
香叶木素对照品（diosmetin，纯度 > 98%，成都
曼思特生物技术有限公司）；香叶木素 -7-O- 葡萄
糖醛酸苷（Dio-7-G，纯度 > 98%，成都曼思特生物
技术有限公司）；香叶木素 -3’-O- 葡萄糖醛酸苷
（Dio-3’ G，纯度 > 95%，实验室自制），田蓟苷（内
标（IS）,纯度 > 90%，实验室自制）；尿苷二磷酸葡萄
糖醛酸 （UDPGA，美国 Sigma 公司）；丙甲菌素
（alamethicin，美国 Sigma 公司）；葡糖二酸单内酯
（saccharolactone，美国 Sigma 公司），氯化钠（NaCl，美
国 Sigma 公司）；磷酸二氢钾（KH2PO4，美国 Sigma 公
司）；磷酸氢二钾（K2HPO4，美国 Sigma 公司），Hanks
平衡盐粉末（HBSS 粉末，美国 Sigma 公司）
1.1.3动物
健康 SD 大鼠（雄性），体重为 250±20 g，SPF
级，由广州中医药大学试验动物中心提供，符合试
验动物标准，合格证号（44005900001869）。
1.2方法
1.2.1溶液的配制
1.2.1.1 磷酸盐缓冲溶液（KPI）的配制精密称取
9.3796 g K2HPO4放入烧杯中，在烧杯中倒入 82.35
mL 超纯水使 K2HPO4充分溶解制备成溶液 A；精密
称取 1.2008 g K2HPO4放入烧杯中，在烧杯中倒入
17.65 mL 超纯水使 K2HPO4充分溶解制备成溶液
B；将溶液 A、溶液 B 混合，加入约 900 mL 超纯水，
搅拌均匀，调节溶液 pH 至 7.4，即得到 1000 mL 50
mM KPI 溶液，于 4℃保存备用。
1.2.1.2 溶液 A（solution A） 的制备精密称取
161.55 mg 二磷酸尿苷葡萄糖醛酸钠（UDPGA-Na），
将其溶于 10 mL 超纯水中，使其充分溶解，分装，存
于 -20℃备用。
1.2.1.3 溶液 B（solution B） 的制备精密称取
19.04 mg 的 MgCl2和 210 mg 葡糖二酸单内酯
（D-saccharic-1,4-lactone monothydrate）溶解在 40 mL
超纯水中，充分混匀，精密称取 5 mg 丙甲菌素
（Alanmethicin）溶在 100μL 甲醇中，随后将其转移
至之前配制的 40 mL 超纯水中，涡旋混匀，分装，
-20℃保存，备用。
1.2.1.4 Hanks 平衡盐溶液（HBSS）的配制精密
称 取 HBSS 粉 末 9.801 g，NaCl 1.164 g，HEPEs
5.963 g，葡萄糖 3.502 g，NaHCO3 0.372 g，加纯水
定容至 1 L 的容量瓶中，混合均匀，调节 pH 至 6.5
后，采用水系微孔滤膜（直径 0.22μmol/L）过滤，置
于 4℃冰箱保存备用。
1.2.1.5 香叶木素及其代谢产物储备液的制备
精密称取 6.02 mg 香叶木素对照品于 1.5 mL 离心
管中，采用移液枪加入 1 mL DMSO 和甲醇的等体
积混合溶液，涡旋均匀，得 20 mM 香叶木素母液；
精密称取 9.54 mg 香叶木素 -7-O- 葡萄糖醛酸苷
于 1.5 mL 离心管中，加入 1mL DMSO 和甲醇等体
积混合液，涡旋均匀，得 20 mmol/L 香叶木素 -7-O-
葡萄糖醛酸苷母液；香叶木素 -3’-O- 葡萄糖醛酸
苷的制备和浓度的测定方法参照已发表的文章[7]，
所得香叶木素 -3’-O- 葡萄糖醛酸苷储备液浓度为
1 mmol/L。将所有制得母液保存于 -20℃，备用。
1.2.2采用 UHPLC测定香叶木素及 Dio-7-G
和 Dio-3’ G的浓度
色谱条件：Waters C18 色谱柱（1.7μm, 2.1×
50 mm）；流动相：乙腈（B）和 0.5 mmol/L CH3CONH4
水溶液（A）；洗脱梯度：0.0-1.0 min，5% B；1.0-1.5
min，5% -10% B；1.5-5.0 min，10% -21% B；5.0-6.0
min，21% -21% B；6.0-8.0 min，21-90% B；8.0-9.0
min，90%-90% B；9.0-9.5 min，90%-5.0% B；流速：
0.3 mL/min；柱温：30℃；DAD 检测器，检测波长：
330 nm；进样体积：20μL；后运行：1 min（图 1）。
图 1 采用肠微粒体（十二指肠）孵育香叶木素
（2.5μmol/L）样品色谱图
Fig.1 The incubation sample of 2.5μmol/L di smetin
in duodenum microsomes
0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0 7.5 8.0 8.5 9.0
时间/min
458
第 4期
1.2.3大鼠四段肠微粒体孵育体系的建立
采用已发表的文献的方法[8]分别制备 SD 大鼠
十二指肠、空场、回肠、结肠四个肠段的微粒体并按
照已发表的方法[9]体外孵育 2.5、、10μmol/L 的香
叶木素。采用甲醇和 DMSO 等体积混合溶液稀释香
叶木素母液至所需浓度。孵育体积为 120μL，有机
相的比例不超过总体积的 1%，此体系包含不同肠
段微粒体 （终浓度约为 0.05 mg/mL），MgCl2（0.88
mmol/L），葡糖二酸单内酯（4.4 mmol/L），丙甲菌素
（22μg/mL），香叶木素（所需浓度）的 50 mmol/L磷
酸钾溶液（pH 7.4），反应在加入尿苷二磷酸葡萄糖
醛酸（3.5 mmol/L）后放入 37℃水浴中，孵育 30
min。孵育结束后加入 60μL 冰冷的含内标（2.5
μmol/L 田蓟苷）的乙腈溶液终止反应，将样品涡旋
均匀后，13500 r/min 离心 30 min 后，取上清进
UHPLC 分析。葡萄糖醛酸苷反应速率采用以下公式
进行计算：
V=Cmetabolite
t×Cprotein
, （1）
式 中 ：V代 表 葡 萄 糖 醛 酸 苷 反 应 速 率 ，Cmetabolite
（μmol/L）和Cprotein（mg/mL）分别代表代谢产物的浓
度和采用微粒体的浓度，t（min）代表孵育时间[10]。所
有过程重复 3 次，所得结果求平均值。
1.2.4肠灌流体外模型的建立
大鼠于试验前 7 d 领取以使其适应环境，分笼
饲养，每笼 5 只，可以自由进食和饮水。在试验前将
SD 大鼠禁食 12 h，期间可自由饮水。试验前将大鼠
称重，参照文献[11-12]中的方法进行手术，腹腔注射 50
%乌拉坦使其麻醉后进行固定和剃毛。为保持正常
的体温，将其置于灯光下。随后沿腹中线打开腹腔
（伤口长度约 4.0 cm)，结扎胆管，将聚乙烯管分别
插在十二指肠、空肠、回肠、结肠的两端（将四段肠
的长度均控制在 10 cm 左右），并用灭菌的手术线
固定。为防止粪便等堵塞导管口干扰灌流，每段肠
插好导管后用 37℃生理盐水轻柔冲洗肠道的内容
物。实验过程中，用 37℃生理盐水润湿的纱布轻轻
覆盖于肠组织表面。以 10 mL/h 恒速灌流肠腔，前
30 min 平衡肠道，以后每隔 30 min 更换已收集出
口管中灌流液的离心管（更换的离心管于事先加入
2 mL 含内标的乙腈溶液），实验共灌流 2.5 h。灌流
结束后，向大鼠注射过量 50 %乌拉坦处死，剪下灌
流的四段肠段，除去肠段外侧脂肪后置于含有 37
℃生理盐水的托盘中，将各段肠的长度测量并记
录。将收集的灌流液涡旋均匀，精密吸取 500μL
含内标的灌流液，于 13500 r/min 离心 30 min 后，进
样分析。
按照1.2.2项下分析，采用质量法按照如下公式计
算药物表观吸收系数（Papp）和吸收速率常数（Ka）：
Papp=
-QInCout×Qout
Cin×Qin!
2πrl ， （2）
Ka=1-
Cout×Qout
Cin×Qin! × QV， （3）
上式中：Q代表灌流流速（mL/min），Ci和 Cout分别为
肠道进出口灌流液的浓度（μmol/L），Qin和 Qout分别
为肠道进出口灌流液的体积（mL），l和 r分别为被
灌流肠段的长度（cm）和横截面半径（cm），V为灌流
肠段的体积，Papp和 Ka为四段肠 4 个时间段样品测
定的平均值。
Mab代表药物被吸收的量，Mmet代表肠道中被外
排的代谢产物的量，根据文献计算过程[13]，一般说
来，Mab可以下列公式表示：
Mab=Qτ(Cin-Cout), （4）
式（4）中：τ 是采样间隔（30 min），其他参数与方程
式（2）中的定义相同。
代谢产物的外排量 Mmet被表示为：
Mmet=QτCmet （5）
式（5） 中：Cmet是经水通量校正的代谢物出口浓度
（nmol/L），其他参数与方程式（4）中的定义相同。
1.2.5统计分析
统计分析通过 SPSS16.0，组间比较通过单因素
方差分析(One-way ANOVA)。当方差齐性时，多重比
较通过 LSD 法。当方差不齐性时，多重比较通过
Dunnett’T3 法。以 P<0.05 时，组间差异判断为具有
统计学意义。
2 结果与分析
2.1 UHPLC方法学考察
2.1.1标准曲线的绘制
精密移取一定量香叶木素母液至 1.5 mL EP
管中，加入一定量的 HBSS 缓冲液，等倍稀释 9 个浓
度，得到 0.16-40μmol/L 的香叶木素标准液；精密
移取一定量 Dio-7-G和 Dio-3’-G母液至 1.5 mL EP
管中，加入一定量的HBSS缓冲液，等倍稀释9个浓
度，得到0.08-20μmol/L 的Dio-7-G和Dio-3’-G标
准液；按照1.2.2中的色谱条件进行分析，以标准液的
浓度为横坐标，以香叶木素的峰面积和内标峰面积的
比值为纵坐标，进行线性回归，得对照品香叶木素、
Dio-7-G、Dio-3’ G标准曲线方程为：A/Ais=0.7142C-
0.3246，r=0.9999（n=5）；A/Ais=0.5951C-0.2016，r=0.9999
（n=5）；A/Ais=0.5953C-0.1992，r=0.9999（n=5）。香叶
木素在 0.16-40μmol/L，Dio-7-G 和 Dio-3’-G 在
曾雪君，等：香叶木素在大鼠小肠的吸收及 UGT 代谢特性 459
石河子大学学报：自然科学版 第 34 卷
0.08-20μmol/L浓度范围内线性良好。
2.1.2专属性考察
分别取含有香叶木素及其代谢产物对照品的灭
活孵育体系、香叶木素及其代谢产物标准液、空白
肠灌流液、香叶木素肠灌流液在上述色谱条件下分
离测定，香叶木素孵育体系中的其他组份、空白肠
灌流液中内源性物质、香叶木素肠灌流液中其他组
分均不影响香叶木素及其代谢产物的测定。
2.1.3精密度考察
分别取香叶木素（2.5、、10μmol/L）、Dio-7-G
和 Dio-3’ G（0.5、1、2μmol/L）对照品溶液，1 d 内
重复测定 3 次，计算日内精密度；隔天相同时间测
定，相同浓度样品连续测定 3 次，计算日间精密度。
结果见表 1，日内精密度和日间精密度均小于 2%。
2.1.4加样回收率考察
精密移取一定量的香叶木素及 Dio-7-G 和
Dio-3’ G 储备液，加入 HBSS 缓冲液，稀释成香叶木
素浓度分别为 2.5、、10μmol/L，Dio-7-G 和 Dio-3’
-G 分别为 0.5、1、2μmol/L的溶液，分别制备 5 份，
采用 UHPLC 测定，得到回收率分别在 97.6%
-102.8%，RSD 均小于 2.0%（n=5）（表 1）。
表 1香叶木素、Dio-7-G和 Dio-3’ G的精密度
及加样回收率考察
Tab.1 Precision and accuracy for the determination
of the diosmetin, Dio-7-G and Dio-3’-G
2.1.5香叶木素灌流液稳定性考察
分别取 2.5、、10μmol/L 香叶木素 KPI 溶液
和香叶木素肠灌流液 10 mL 置于 37℃水浴中，并分
别于 0.5、1、2、3、5 h 取样 500μL，分别测定香叶
木素含量的变化，得到的 3 个浓度的 RSD 均小于
2.0 %，说明香叶木素在 KPI 溶液和 HBSS 中 5 h 内
稳定性良好（表 2）。
表2 香叶木素在KPI溶液和HBSS溶液中的稳定性考察
Tab.2 Stability of the different concentration diosmetin
in KPI or HBSS
2.2大鼠四段肠微粒体孵育试验
大鼠 经 十 二 指 肠 （duodenum, Duo）、 空 肠
（jejunum, Jej）、回肠（ileum, Ile）、结肠（colon, Col）
微粒体孵育试验结果如图 2，香叶木素经肠微粒体
代谢成 Dio-7-G 和 Dio-3’-G，代谢率均未超过 30
%。左图表示 2.5、、10μmol/L 香叶木素经四段肠
微 粒 体 代 谢 为 Dio-7-G 的 代 谢 速 率 ，2.5、5、10
μmol/L 香叶木素经四段肠微粒体代谢为 Dio-3’-G
的代谢速率。结果表明，不同浓度香叶木素经结肠
微粒体 UGT 代谢速率与其他肠段微粒体代谢香叶
木素生成香叶木素 -7-O- 葡萄糖醛酸苷和香叶木
素 -3’-O- 葡萄糖醛酸苷相比较慢，在统计学上有
显著性差异（P<0.05），而在十二指肠、空肠、回肠微
粒体孵育体系中 UGT 代谢速率两两之间差异不大，
在统计学上无显著性差异。香叶木素经 UGT 代谢产
生香叶木素 -7- 葡萄糖醛酸苷的速率小于香叶木
素 -3’- 葡萄糖醛酸苷的速率（图 2）。




          
      
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图 2 香叶木素在 SD大鼠四段肠的葡萄糖醛酸代谢差异
Fig.2 The UGT metabolism of diosmetin in different intestinal microsomes of rats
2.5 mmol/L 香叶木素 5 mmol/L 香叶木素 10 mmol/L 香叶木素

  











 


 
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460
第 4期
2.3大鼠单向肠灌流试验
由表 3 可见：不同浓度间的香叶木素在各肠段
肠的 Papp 无显著性差异，表明香叶木素在大鼠小肠
内吸收无明显变化，且无自身浓度抑制作用，推测
香叶木素主要以被动转运方式吸收，吸收参数及香
叶木素的吸收量。
香叶木素在肠灌流模型中通过 UGT 代谢产生的
代谢产物为两个单葡萄糖醛酸苷。由表 4 可见与其
他肠段香叶木素代谢产生葡萄糖醛酸苷的速率相
比，结肠段较慢。灌流液中被外排的代谢产物的量。
表 3 不同浓度香叶木素在不同肠段中吸收参数 X±s，n=5
Tab.3 Absorption conditions of diosmetin in different intestinal segments of rats
表 4 不同浓度香叶木素葡萄糖醛酸代谢产物在不同肠段中灌流液的外排量 X±s，n=5
Tab.4 Excretion conditions of diosmetin glucuronides in different intestinal segments of rats

        



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3 讨论
UGT 代谢和细胞膜上的外排蛋白的共同作用是
影响黄酮类化合物生物利用度的主要原因之一[6]，
肝脏和肠道是黄酮类化合物进行 UGT 相代谢的主
要场所，药物经口服后首先经肠道吸收并代谢，然
而对于其在肠道中的吸收和代谢却未见报道。本研
究首先采用肠微粒体孵育体系孵育香叶木素，发现
其可被 UGT 代谢为 2 个葡萄糖醛酸苷代谢产物，分
别为 Dio-7-G 和 Dio-3’-G，代谢率在四段肠均未超
过 30 %的情况下计算 Dio-3’-G 的生成速率约为
Dio-7-G 生成速率的 3.5 倍，而十二指肠、空肠、回
肠微粒体对香叶木素代谢成为香叶木素 -7-O- 葡
萄糖醛酸苷或和香叶木素 -3’-O- 葡萄糖醛酸苷的
速率相当，结肠肠段微粒体对香叶木素代谢成为
Dio-7-G 或 Dio-3’-G 的代谢速率明显低于其他肠
段。其原因可能为结肠细胞内的 UGT 酶较少。
而香叶木素在体内以何种方式进入细胞进而被
代谢并未可知，目前用于研究药物在肠道吸收的体
外法和体内法较多[14]，体内法可以较为真实地反映
药物在肠道生理环境中的吸收情况。考察药物吸收
机制的常用模型为大鼠单向肠灌流模型，该模型在
药物吸收特征的研究中得到了广泛认可。肠灌流液
在肠道达到稳态是提高药物在肠道吸收的稳定性的
前提条件。通过预实验结果可知，使肠道流出的灌
流液达到稳态的灌流时间为 30 min。为了保证实验
数据的可靠性，开始收集灌流液的时间在灌流 30
min 以后[15]。在大鼠肠灌流试验中发现，香叶木素可
被代谢为 2 个单葡萄糖醛酸苷，分别为 Dio-7-G 和
Dio-3’ G，与体外试验的结果一致。同时试验发现
香叶木素的表观吸收系数大于 1.2×10-3 cm/min，说
明香叶木素的吸收较好，随着浓度的升高，Ka 和
Papp 的值基本保持不变，香叶木素的吸收量在参与
灌流的范围内具有一定的浓度依赖性，无高浓度饱
和现象，推测香叶木素在试验浓度范围内很可能以
被动扩散方式吸收进入肠粘膜细胞内。通过香叶木
素的吸收量的结果可知，香叶木素在各肠段均有吸
收，在十二指肠吸收最好。
总的来说，香叶木素在小肠内较易吸收，其途径
可能为被动扩散，在肠细胞内可经 UGT 代谢生成
Dio-7-G 和 Dio-3’-G，而香叶木素在肠道内更加容
曾雪君，等：香叶木素在大鼠小肠的吸收及 UGT 代谢特性 461
石河子大学学报：自然科学版 第 34 卷
易生成 Dio-3’ G。UGT 属糖蛋白，位于细胞的内质
网和核膜上[16]，通过此研究可推测香叶木素在肠道
中的过程：香叶木素通过被动转运进入小肠细胞，
有一部分香叶木素再通过被动转运进入体循环，还
有一部分香叶木素被细胞内的 UGT 代谢生成香叶
木素葡萄糖醛酸代谢产物，一部分代谢产物被排入
肠腔，使得香叶木素在体内的生物利用度降低由于
香叶木素的 UGT 代谢产物很有可能进入体循环，从
而本研究可以为香叶木素的药动学以及药效学提
供一定的理论依据。
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