全 文 ：＊基金项目:北京大学 “十五 211工程 ”、国家高技术领域研究 “ 863”计划(2002AA2Z343C)、北京市科委科技专项(Z0004105040311)和天然
药物及仿生药物国家重点实验室开放课题资助项目
利用 Caco-2细胞模型研究白鲜碱和茵芋碱在人小肠的吸收＊
马 莲 ,王 莹 ,杨秀伟
(北京大学药学院天然药物学系 天然药物及仿生药物国家重点实验室 ,北京 100083)
[摘要 ] 目的:研究中药化学成分白鲜碱和茵芋碱的人小肠吸收情况。方法:利用人源结肠腺癌细胞
系 Caco-2细胞单层模型观察白鲜碱和茵芋碱由绒毛面(AP端)到基底面(BL端)、BL端到 AP端 2个方向的
转运过程。应用偶联紫外检测器的高效液相色谱法对上述 2种生物碱进行定量分析 ,计算转运参数和表观
渗透系数 ,并与阳性对照药普萘洛尔和阿替洛尔进行比较。结果:由 AP端到 BL端 ,白鲜碱和茵芋碱的表观
渗透系数(Papp)分别为(1.59±0.14)×10-5 cm·s-1和(3.19±0.09)×10-5cm·s-1;由 BL端到 AP端 ,白鲜碱和
茵芋碱的 Papp分别为(2.57±0.33)×10-5 cm·s-1和(5.86±0.49)×10-5 cm·s-1 ,与在 Caco-2单层细胞模型上
呈良好吸收的阳性对照药普萘洛尔的基本一致。结论:白鲜碱和茵芋碱可以通过小肠上皮细胞被动吸收进入
体内 ,属于吸收良好的化合物 。
[关键词 ] Caco-2细胞单层;白鲜碱;茵芋碱;肠吸收;表观渗透系数
[中图分类号 ] R329.25;R333.3 [文献标识码 ] A [文章编号 ] 1003-3734(2008)02-0124-05
Absorptionofdictamnineandskimmianineacrosshumanintestinal
epithelialinamodelofCaco-2 celmonolayers
MALian, WANGYing, YANGXiu-wei
(DepartmentofNaturalMedicines, StateKeyLaboratoryofNaturalandBiomimeticDrugs, Schoolof
PharmaceuticalSciences, PekingUniversity, Beijing100083, China)
[ Abstract] Objective:Tostudytheabsorptionofdictamnineandskimmianine, theconstituentsoftradi-
tionalChinesemedicines, inhumanintestinalepithelial.Methods:Caco-2 (thehumancolonadenocarcinomacel
lines)celmonolayerswereusedasanintestinalepithelialcelmodel.Thepermeabilityofdictamnineandskimmi-
aninefromapicalside(APside)tobasolateralside(BLside)orfromBLsidetoAPsidewereobserved.Thecon-
centrationsofthetwocompoundsweremeasuredbyhighperformanceliquidchromatography(HPLC)coupledwith
UVdetector.Transportparametersandpermeabilitycoeficients(Papp)werethencalculated, andPappvalueswere
comparedwiththereportedvaluesformodelcompounds, propranololandmannitol.Results:ThePapp valuesof
dictamnineandskimmianinewere(1.59±0.14)×10-5cm·s-1 and(3.19±0.09)×10-5cm·s-1 fromAPside
toBLside, and(2.57±0.33)×10-5cm·s-1 and(5.86±0.49)×10-5cm·s-1 fromBLsidetoAPside, respec-
tively.TheirPappvalueswereidenticalwiththoseofpropranolol, whichisatranscelulartransportmarkerandused
asacontrolsubstanceforhighpermeabilitywithaPappvalueof≥1.0×10-5cm·s-1.Conclusion:Dictamnine
andskimmianinecanbeabsorbedacrossintestinalepithelialcels, andbothofthemarecompletelyabsorbedcom-
pounds.
[ Keywords] Caco-2 celmonolayers;dictamnine;skimmianine;intestinalabsorption;apparentpermeability
coeficients
在口服创新药物或先导化合物[ 1] 、中药有效成
分 [ 2]和有毒成分 [ 3]研究过程中 ,其肠吸收研究是一
个非常重要的环节 。国外从 20世纪 80年代开始应
用一种人结肠腺癌细胞系(humancolonicadenocar-
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ChineseJournalofNewDrugs2008, Vol.17No.2 中国新药杂志 2008年第 17卷第 2期
cinomacelline, Caco-2细胞)体外培养模型进行药
物吸收研究 ,目前正被广泛应用于药物开发中 [ 4] ,
它的应用使人们对药物吸收 、生物转化和生物利用
度等机制的认识提高到了细胞分子水平 ,在药物开
发早期对药物或先导化合物的肠道吸收性质所作出
的科学评价大大推动了制药业创新药物开发的速
度 。Caco-2细胞可在体外培养条件下自发进行上皮
样分化且可形成紧密连接 ,分化出绒毛面 (apical
side, AP端 , 肠腔侧 , 顶端 )和基底面 (basolateral
side, BL端 ,肠壁侧 ,底端),能够表达刷状缘(纹绿)
酶 、某些细胞色素药物代谢酶和异构酶 ,诸如谷胱苷
肽 S-转移酶和磺基转移酶等药物代谢 I相酶 。包
括氨基酸 、二肽 、维生素 、细胞抑制剂在内的许多转
运系统亦在 Caco-2细胞发现 。即 Caco-2细胞在形
态学 、标志酶的功能表达 、渗透性等方面与小肠上皮
细胞相似。药物透过 Caco-2细胞单层的体外过程
与药物口服后在肠中的吸收和代谢有良好的相关
性 。我们曾报道了黄酮类化合物[ 5] 和大果桉醛
(macrocarpal)类化合物[ 6]在 Caco-2细胞单层模型
的转运 ,预测其肠吸收 ,得到了较好的研究结果 。
白鲜碱(dictamnine, Dic)[ 7]和茵芋碱(skimmia-
nine, Ski)[ 8]是存在于许多中药中的生物碱类化合
物 ,前者具有强心 、收缩平滑肌 、松弛血管 、抗真菌 、
DNA光毒性 、抗血小板聚集 、昆虫拒食等作用;但对
鼠伤寒沙门菌 TA98和 TA100有致突变作用 ,可与
DNA形成单附加物而呈现基因毒性[ 7] 。后者可作
用于心血管 ,有收缩平滑肌 、抗炎 、抗病原微生物和
抗肿瘤等作用 ,但亦有诱突变作用[ 8] 。
为探讨 Dic和 Ski口服后是否能进入体循环
以及为深入研究这 2种生物碱的生物活性和毒性
的两面性奠定基础 ,我们应用 Caco-2细胞单层模
型首先研究了 Dic和 Ski的人肠吸收性 ,现将结果
报道如下。
材料与方法
主要药品 、试剂及仪器
1.1 主要药品和试剂 12孔聚碳酯膜转运板(池)
(Transwel)和 25及 75 cm2 细胞培养瓶购自美国
CorningCostar(Cambridge, MA)公司;DMEM培养基
(DulbeccosmodifiedEaglemedium)和 MEM培养基
(Eaglesminimumessentialmedium)购自美国 Gibco
公司;Hanks缓冲溶液(Hanksbanlancedsaltsolu-
tion, HBSS)、普萘洛尔 (propranolol)和阿替洛尔
(atenolol)购自美国 Sigma公司 ,胎牛血清(fetalbo-
vineserum, FBS)和非必需氨基酸(nonessentialami-
noacids, NEAA)购自美国 Hyclone公司;羟乙基哌
嗪乙磺酸(N-2-hydroxyethylpiperazine-N-2-ethanesul-
fonicacid, HEPES)购自北京赛尔曼生物公司;胰蛋
白酶(trypsin)购自北京华美生物工程公司;青霉素
(penicilin)和链霉素 (streptomycin)购自华北制药
集团 , Na2CO3 、D-(+)-葡萄糖和二乙胺四乙酸(ED-
TA)皆购自北京化学试剂公司 。甲醇(色谱纯)购自
天津市彪奇商贸有限公司。实验用三蒸水。
白鲜碱和茵芋碱为本研究组从木桔 Aegle
marmelosCor.根中分离得到 [ 9] , HPLC检查纯度均 >
99%。化学结构见图 1。
图 1 白鲜碱和茵芋碱的化学结构式
1.2 仪器 HZS H型恒温水浴振荡器购自哈尔
滨市东联电子技术开发有限公司;TGL 16C型高
速台式离心机购自上海安亭科学仪器厂;GALAXY
B型 CO2气体培养箱购自英国 RSBiotech公司;
JJT 1300型超净工作台购自北京昌平长城空气净
化公司;Evom细胞电阻仪为 WorldPrecisionInstru-
ment(Sarasota, FL.USA.);XDS 1倒置显微镜购自
重庆光电仪器总公司 。 DIONEX高效液相色谱仪
(High-performanceliquidchromatography, HPLC),
DIONEXP680型泵(DIONEXCo., Mǜnchen,德国),
UVD170U型检测器 (DIONEXCo., Mǜnchen, 德
国), ChromeleonVersion6.50数据处理工作站(DI-
ONEXCo., Mǜnchen,德国);DikmaDiamonsilTM C18
色谱柱 (250 mm×4.6 mm, 5 μm), 偶联 Dikma
EasyGuardC18保护柱(20mm×4.6 mm)。 PALLAS
3.3.2.6ADME/Tox预测软件(CompuDrugChemis-
tryLtd.)。
1.3 细胞 Caco-2细胞株(ATCC#HTB-37)购自
美国 ATCC(AmericanTypeCultureColection, Rock-
vile, MD, USA)。
2 HPLC色谱条件
2.1 白鲜碱的分析 检测波长为 254nm;柱温为
室温;流动相为甲醇 ∶水 (83∶27);流速为 1 mL·
min-1;进样量为 20μL。
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2.2 茵芋碱的分析 检测波长为 254 nm;柱温为
室温;流动相为甲醇∶水 (70∶30);流速为 1 mL·
min-1;进样量为 20μL。
细胞培养条件
3.1 培养液和缓冲溶液的配制 ①不完全 DMEM
培养液:DMEM培养基 1 L, Na2CO3 3.7 g, HEPES
1.42g,加三蒸水至 1 000 mL;pH7.35。 ② 完全
DMEM培养液-10:热灭活 FBS90 mL, 100 ×NEAA
溶液 10mL(10mmol·L-1)、100×双抗 10mL,加不
完全 DMEM培养液至 1 000mL;pH7.35。 ③完全
DMEM培养液 -20:FBS180mL, 100×NEAA溶液 10
mL(10 mmol·L-1 )、 100 ×双抗 10 mL, 加不完全
MEM培养液至 1 000mL;pH7.35。 ④ HBSS平衡盐
溶液:HBSS粉末 9.8g, Na2CO3 0.37g, D-(+)-葡萄
糖 3.50g, HEPES2.86g,加三蒸水至 1 000 mL;pH
7.35。⑤ PBS缓冲溶液:KCl0.2g, KH2PO4 0.2g,
NaCl8.00g, NaHPO4·7H2O2.16 g或 Na2HPO4·12
H2O2.885 g, 加三蒸水至 1 000 mL;pH 7.35。
⑥ 0.01%EDTA/PBS(g·mL-1)溶液:0.1gEDTA,加
PBS缓冲溶液至 1 000mL;pH7.35。⑦ 0.25%胰蛋
白酶 /PBS(g·mL-1)溶液:2.5g胰蛋白酶 ,加 PBS缓
冲溶液至 1 000mL;pH7.35。
3.2 细胞培养和种板 复苏冻存的第 32代细胞 ,
以 DMEM-20培养 2 ～ 4代 ,待细胞生长速度正常 ,再
转为 DMEM-10 培养液培养。复苏好的细胞以
DMEM-10培养液培养 ,隔天换液 ,每 4 ～ 5d传代 ,传
代比例 1∶5。细胞达到 80%汇合率后传代 , 用
DMEM-10培养液悬浮细胞使最终浓度为 1 ×105
个·mL-1。向孔板的 BL端加入 1.5 mL完全
DMEM-10培养液 (无细胞),向孔板的 AP端加入
0.5mL已充分混合的细胞悬液 。 d2换 AP端和 BL
端液 ,分别为 0.5mL和 1.5mL;d3 ～ d7隔天换 AP
端和 BL端液 ,分别为 0.5mL和 1.5mL;d8 ～ d17
每天换 AP端液 0.5 mL,隔天换 BL端液 1.5mL;
d18以后每天换 AP端和 BL端液 ,分别为 0.5mL和
1.5mL。本试验使用 Caco-2细胞代数为44 ～ 45代。
摄取和转运试验
实验前将化合物溶于二甲基亚砜(DMSO)溶剂
中配制成 10mmol·L-1储备液 ,以 HBSS缓冲液稀释
至所设计剂量浓度。选取细胞跨膜电阻 >500Ψcm2
的 Caco-2细胞单层 ,根据实验设计 ,分别在细胞两
侧加入化合物和 HBSS溶液 (顶端 500 μL, 底端
1 500μL),于恒温摇床上(37℃, 50r·min-1)温育 。
白鲜碱和茵芋碱的给药量分别为 50μmol·L-1。再
按实验设计时间点收集底端或顶端的溶液 ,单孔取
点 ,每点平行 3个孔 。当 AP端给药时 ,给药端 AP
端取样 400μL,接受端 BL端取样 1 300μL;当 BL端
给药时 ,给药端 BL端取样 500 μL,接受端 AP端取
样 450μL。取出样品经冷冻干燥后 ,分别加入不同
量的甲醇:给药端均加入 400μL,接受端均加入 150
μL,漩涡混匀后超声溶解 20min。在 8 000×g条件
下离心 10min,取上清液 ,按 “HPLC色谱条件 ”项所
述方法进行测定。
5 表观渗透系数(Papp)的计算和数据处理
药物或化合物在 Caco-2细胞模型中的 Papp值按
下式计算:
Papp=dQ/dt×1 /60×1 /A×1/C0
Papp单位为 cm·s-1。上式中 , Q是积累转运量 ,
代表化合物在接收端(receiver)出现的总量 ,单位为
μg, dQ/dt是速率 ,单位为 μg·min-1;C0是化合物在
给予端(donor)的初始浓度 ,单位为 μg·L-1;A是聚
碳酯膜的表面积 ,单位为 cm2。
每数据点为平行 3孔的平均值 ,用 x±s表示 。
结 果
白鲜碱和茵芋碱分析方法的建立
精密称取白鲜碱 1.99mg,加入 1 mLDMSO溶
解 ,即得 10 mmol·L-1浓度的储备液。精密吸取储
备液 30μL加 HBSS稀释到 3 mL,再从中依次取
1 000, 600, 500 , 400, 300, 200, 100和 50μL,分别用
HBSS稀释到 1mL,冷冻干燥 , 加入甲醇定容为 1
mL,各浓度点取 20 μL进样分析。白鲜碱峰面积
(y)与浓度 (x, mmol·L-1)的线性回归方程:y=
0.332 5 x+0.022 8(r=0.999 4), 线性范围为
5.00 ～ 100μmol·L-1。
精密称取茵芋碱 2.59mg,加入 1 mLDMSO溶
解 ,即得 10 mmol·L-1浓度的储备液。精密吸取储
备液 30μL加 HBSS稀释到 3 mL,再从中依次取
1 000, 600, 500, 400, 300, 200, 100, 50和 25μL,分别
用 HBSS稀释到 1mL,冷冻干燥 ,加入甲醇定容为 1
mL,各浓度点取 20 μL进样分析。茵芋碱峰面积
(y)与浓度 (x, mmol·L-1)的线性回归方程:y=
0.075 8 x+0.070 2(r=0.999 8), 线性范围为
2.50 ～ 100μmol·L-1。在线性范围内白鲜碱和茵芋
碱的方法回收率分别为 95.99% ～ 101.75%和
100.36% ～ 104.22%,日内精密度和 10d日间精密
度(RSD值)均小于 3%。白鲜碱和茵芋碱的 HPLC
色谱行为见图 2。
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ChineseJournalofNewDrugs2008, Vol.17No.2 中国新药杂志 2008年第 17卷第 2期
A白鲜碱对照品 , B白鲜碱样品 , C茵芋碱对照品 , D茵芋碱样品
1白鲜碱(tR=7.00min);2茵芋碱(tR=9.90min)
图 2 白鲜碱和茵芋碱的 HPLC色谱图
回收率试验
AP端给药 , Dic和 Ski的给药浓度皆为 50μmol·
L-1。药后 1.5h,分别取 AP端和 BL端液按 “4”项
方法处理 ,按 “2”项方法分析 ,计算 Dic和 Ski的回
收率 (AP端和 BL端的总和)分别为 90.36%和
93.39%,说明 Dic和 Ski在 Caco-2细胞内基本无或
仅有少量蓄积。
3 验证 Caco-2细胞单层完整性与转运能力试验
本试验条件下 ,在 Caco-2细胞单层模型呈良好
转运的阳性对照药普萘洛尔的 Papp值为(2.23 ±
0.10)×10-5 cm·s-1 ,符合文献 [ 10]报道值 2.75×
10
-5 cm·s-1;呈难转运的阳性对照药阿替洛尔的
Papp值为 (2.45 ±0.01)×10-7 cm·s-1 , 符合文献
[ 11 ～ 13]报道值 1.0×10-7 cm·s-1。以上实验结果
说明所用 Caco-2细胞单层具有良好的紧密性 、完整
性和转运能力 。
摄取转运试验
AP端或 BL端给药 , Dic和 Ski的给药浓度皆为
50μmol·L-1。温育 1.5h后 ,分别取 AP端或 BL端
和 BL端或 AP端液 ,按 “ 4”项方法处理 ,按 “2”项方
法分析 , 按 “ 5”项方法计算 , Dic和 Ski从 AP端到
BL端和从 BL端到 AP端的 Papp值见表 1。
表 1 Dic和 Ski在 Caco-2细胞单层双向转运的 Papp值及其分析
化合物 PappA※B PappB※A PappA※B/PappB※A lgP lgD
Dic/×10-5 cm·s-1 1.59±0.14 2.57±0.33 0.62 2.21 2.21
Ski/×10-5 cm·s-1 3.19±0.09 5.86±0.49 0.54 2.42 2.42
图 3是 Ski的时间-吸收曲线 ,随着温孵培养时
间的延长 , AP端的浓度逐渐降低 ,而 BL端的浓度
逐渐升高 ,说明 Ski主要是以被动扩散的方式被 Ca-
co-2细胞单层摄取和转运的 [ 10, 12] 。
图 3 Ski在 Caco-2细胞单层模型的时间-吸收曲线
被动转运化合物的吸收与化合物的极性相关 ,鉴
于难以获得油水分配系数 ,我们以 Dic和 Ski在 Pal-
las软件预测的 lgP和 lgD(pH7.35)值代表 2个化
合物的极性 ,发现在喹啉母核的苯环上比 Dic多出 2
个甲氧基的 Ski的 lgP和 lgD(pH7.35)值都相对较
高 ,即极性较小 ,而实验结果显示 Ski的 Papp值无论从
AP端到 BL端还是从 BL端到 AP端都比 Dic高出近
1倍 ,这提示我们化合物结构及油水分配系数对此类
型化合物的转运吸收有着显著的影响 ,与 lgP和 lgD
值越大吸收越好的一般规律[ 14]相吻合。
讨 论
本研究探讨了 Dic和 Ski在 Caco-2细胞单层模
型的双向转运 ,从表 1结果并与阳性对照药普萘洛
尔和阿替洛尔比较 ,判断 Dic和 Ski皆为吸收良好
的化合物 。从 PappA※B/PappB※A值判断 , Ski和 Dic的
转运从 BL端到 AP端的转运占优势 ,推测可能存在
外排机制 。P-糖蛋白是一种质膜糖蛋白 ,是多药耐
药基因 mdr1的产物 ,存在于 Caco-2细胞中 ,其功能
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ChineseJournalofNewDrugs2008, Vol.17No.2 中国新药杂志 2008年第 17卷第 2期
是外排底物 (或进入 BL端的药物)。如果 Ski和
Dic为其底物 , P-糖蛋白会将它们排到肠腔侧 [ 15] ,使
它们的吸收减少 ,而这是否就是本文中从 BL端到
AP端的 Papp值大于从 AP端到 BL端的原因 ,还有待
实验进一步验证 。从本研究的结果初步预测它们皆
能进入体循环 ,发挥生物学活性。它们在转运过程
中可能存在的外排机制应引起我们的重视 ,详细研
究正在进行中。
[作者简介 ] 马莲(1983 -), 女 , 硕士研究生。联系电话:
(010)82801569, E-mail:lolali8382@gmail.com。
[通讯作者 ] 杨秀伟(1958-),男 ,教授、研究员, 主要从事天
然药物化学研究和药物的吸收 、分布 、代谢、排泄、毒性与药效
(ADMET/Act.)平台建设。联系电话:(010)82805106, 82801569,
E-mail:xwyang@bjmu.edu.cn, xwyang@hsc.pku.edu.cn。
[ 参 考 文 献 ]
[ 1] 杨秀伟,杨晓达 , 蒲小平 , 等.创新药物研究中的吸收 、分布 、
代谢 、排泄 /毒性(ADME/Tox.)平台建设 [ J].北京大学学报
(医学版), 2004, 36(1):5-8.
[ 2] 杨秀伟.基于体内过程的中药有效成分和有效效应物质的发
现策略[ J] .中国中药杂志 , 2007, 32(5):365-370.
[ 3] 杨秀伟.基于体内过程的中药毒性成分和毒性效应物质的发
现策略[ J] .中华中医药杂志 , 2007, 22(2):67-72.
[ 4] 廖沙 , 谢剑炜.Caco-2细胞模型在药物体外研究中的应用
[ J] .中国新药杂志 , 2005, 14(4):416-419.
[ 5] TIANXJ, YANGXD, WANGK, etal.Theefluxofflavonoids
morin, isorhamnetin-3-O-rutinosideanddiosmetin-7-O-β-D-xy-
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编辑:朱振家 /接受日期:2007-08-21
★ 全国医院药学(药物安全性)学术会议征文通知 如何发挥药师在临床药物治疗中的作用 , 以促进安全用药 , 合理用
药为原则 , 以提高药物的安全性 ,由中国药学会医院药学专业委员会主办 、《中国医院药学杂志》编辑部承办的 “全国医院药学
(药物安全性)学术会议”将于 2008年第三季度召开 ,现面向全国医院药学专业人员和临床医师征文。
1 征文内容 药物的安全性和毒性研究 ,个体化给药方案 , 药物的相互作用 , 药物的体内外监测 , 药学咨询和药学服务
的经验和体会。药物在临床的应用 , 合理用药 ,新药的临床评价和临床观察 , 药物的配伍 , 药物的不良反应与分析 ,药物流行
病学。中西药制剂的制备 , 药物的质量控制与评价 , 制剂的改进及改革 ,药物的配伍稳定性 , 药物的鉴别。国外医院药学发展
动态 , 临床药师的培养和继续教育 , 如何开展适合我国的临床药学 ,医院药学的学科建设和管理经验。
2 征文要求 所有征文均属于未公开发表 , 未一稿两投 ,每篇文章均需附 600 ～ 800字的摘要。论文书写格式按《中国医
院药学杂志》 2007年第一期稿约 ,请用电子邮件发送。请附作者详细通讯地址 , 电话和电子信箱。
3 说明 被大会录取的论文将编入论文集 , 优秀论文可在《中国医院药学杂志》发表。会议将评出一 、二 、三等优秀论文
并进行奖励。参会代表将被授予中国药学会 II类药学继续教育学分。
4 会议地点和时间 暂定新疆 ,具体时间和地点将另行通知。
5 征文截止时间 2008年 5月 30日。来稿请 E-mail:82836596@163.com,请在电子邮件上注明会议征文字样 , 以免
与其他稿件混淆。
6 联系人与联系电话 地址:武汉市胜利街 155号《中国医院药学杂志》编辑部 , 邮政编码:430014 , 电话 /传真(027)
82836596, 联系人:温绿蒂 , 李军。
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ChineseJournalofNewDrugs2008, Vol.17No.2 中国新药杂志 2008年第 17卷第 2期