全 文 ：-1352· 中草药ChineseTraditionalandHerbalDrugs第36卷第9期2005年9月
本实验结果还显示，原花青素对rhTNF—a诱导
的HeLa细胞凋亡的抑制作用与easpase一8活性变
化相一致。推测原花青素对rhTNF—a诱导的HeI。a
细胞凋亡的抑制作用，可能由于其抗氧化活性，能清
除TNF—a诱导细胞产生的氧自由基，改变细胞中
存活因子与凋亡因子的平衡，具体表现为抑制cas—
pase一8活化，阻止凋亡信号传导的酶级联反应的形
成，从而抑制细胞凋亡，但其确切机制尚待探明。
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重组水蛭素在大鼠体内的药动学研究
黄玉荣，李全胜，刘昌孝
(天津药物研究院天津药代动力学省部共建重点实验室，天津300193)
摘要：目的研究重组水蛭素iv给药在大鼠体内的药动学。方法采用”5I一标记的放射性同位素法(RA法)、
三氯醋酸沉淀结合放射性检测法(TCA—RA法)研究重组水蛭素iv给药在大鼠体内的药动学。结果大鼠iv
0．5、1．0和2．0mg／kg重组水蛭素，以RA法检测，该药的消除半衰期(￡-／。k。)分别为162．8、147．5和172．8min。
AUC分别为264．9、429．9和1112．9(肛g·rain)／mL；以TCA—RA法检测，该药的tl／2k。分别为100、101和107
min，AUC分别为160．7、327．7和551．3(牡g·min)／mL。两种方法所得结果均证明AUc与剂量呈正相关，相关
系数均大于0．99。大鼠iv重组水蛭素1．0mg／kg后用RA法和TCA—RA法测定不同组织的药物质量浓度，在各
时间点以肾脏含药量显著高于其他组织，肺、胃、脾、心、肝、性腺等组织次之，脑、脂肪最少。大鼠iv重组水蛭素1．0
mg／kg后，用RA法测定不同时间段内尿、粪的放射性总量，在96h内70．16％放射性从尿中回收，1．35％从粪中
回收到，24h内胆汁排泄量为3．46％。结论RA法和TCA—RA法测得重组水蛭素在大鼠体内的药动学结果不
同，但整体趋势一致；重组水蛭素主要由尿排泄。
关键词：重组水蛭素；放射性；药动学
中图分类号：R285．61 文献标识码：A 文章编号：0253—2670(2005)09—1352—05
Pharmacokineticsofr combinanthirudininratsinvivo
HUANGYu—rong，LIQuan—sheng，LIUChang—xiao
(TianjinKeyLaboratoriesofPharmacokineticsandPharmacodynamics，TianjinInstitute
ofPharmaceuticalResearch，Tianiin300193，China)
Abstract：0bjectiveToinvestigatethepharmacokineticsofr combinanthirudin(r—hirudin)afteriv
administrationinrats．MethodsTwomethods，totalradioisotopeassaywith125I—labeled(RA)，thera—
dioactivityassayftersampledepositedwithtrichloroaceticacid(TCA—RA)，wereusedtod tectr_hirudin
afterivadministrationinrats．ResultsRa weregiven0．5，1．0，and2．0mg／kgr—hirudinbyiv．The
pharmacokinetieparametersdeterminedbyRAmethodwereasfollows：theeliminationhalf—lifetl／2k。were
162．8，147．5，and172．8min，AUCwere264．9，429．9，and1 112．9(弘g·min)／mL．Thepharma—
cokineticparametersdeterminedbyTCA～RAmethodwereasfollow：t1／2k。were100，101，and107min，
AUCwere160．7，327．7，and551．3(弘g·min)／mL．AUCwerecorrelatedwithdosespositivelyforthe
收稿日期：2005—025
基金项目：国家“863”项目资助(2003AA22347D)
万方数据
中草药ChineseTraditionalandHerbalDrugs第36卷第9期2005年9月·1353·
twomethods(，．>O．99)．Afteriv125I—labeled卜hirudin(1．0mg／kg)administration，therankorderof
accumulationof125I—radiolabeledinthemajorganswaskidney>lung>stomach>spleen>heart>liver>
genitaigland>brainandfatty．Theaccumulationexcretionratioswithin96hwere70．16％inurineand
only1．35％infecesafteriVadministrationinrats，whilew thin24hwa83．46％inbile．ConclusionThe
resultsofpharmacokineticsof ovelr—hirudininratsgivenbyivdeterminedbyRAaredifferentfromhose
determinedbyTCA—RA，butthetrendsindicatedbythetwomethodsarethesame；urineexcretionisthe
majorexcretionpathway．
Keywords：recombinanthirudi (卜hirudin)；radioactivity；pharmacokinetics
水蛭，俗称蚂蟥，为医蛭科动物日本医蛭Hiru—
donipponicaWhitman和宽体金线蛭Whitmania
pigraWhitman的全体，据《本草纲目》记载其性味
咸、苦、平，有小毒。入肝、膀胱经，具有破血逐瘀、通
经消痰水之功效。水蛭素是水蛭的活性成分，主要由
唾液腺中提取得到，近代研究发现其具有抗凝、抗血
栓、调血脂等药理作用。然而，天然水蛭素的产量太
少限制了其研究和应用。随着中药现代化和生物工
程技术的发展，人们采用基因工程方法对天然水蛭
素分子进行重组，合成出了重组水蛭素，与天然水蛭
素相比它具有更强的药理作用和更少的不良反应，
在临床上已被广泛应用[1]。目前，关于重组水蛭素在
大鼠体内的药动学研究还较少瞳’3]，刘秀文等[41报道
了其在猕猴体内的药动学；姜素云等[5]应用ELISA
方法研究了重组水蛭素在大鼠体内的药动学。本实
验采用125I标记的放射性同位素法(RA)和三氯醋
酸沉淀结合放射性检测法(TCA—RA)，对重组水蛭
素在大鼠体内的药动学行为进行了研究，为其代谢
机制研究和临床合理用药提供依据。
l 材料
1．1药物和试剂：重组水蛭素由军事医学科学院放
射医学研究所提供，批号20001212，质量分数
99．2％，一20C冰冻保存。三氯醋酸(TCA)，上海
化学试剂采购供应站；生理盐水，大冢制药有限公
司，超纯水自制。
1．2 仪器：纯水器，日本密理博公司。7一计数器、
FJ630G／12型微机多探头7计数器，北京核仪器厂。
1．3动物：Wistar大鼠，雌雄兼用，体重约150g，
由天津药物研究院动物室提供，动物生产合格证：津
科动管001号。
2方法
2．1
125I一重组水蛭素的制备：标记，采用氯胺T法
进行重组水蛭素的125I标记。纯化，使用Sephadex
G一75凝胶柱分离纯化”5I标记物，收集”5I一重组
水蛭素，测定放射质量活性为96．2MBq／mg，体积
活度为11．1MBq／mI。，放化纯度>98．25％。本法
标记不改变其色谱行为，经凝血时间测定证明标记
后的药物不改变原有的生物活性。
2．2受试药物配制：将标记后的药物用生理盐水稀
释至放射体积活度为740kBq／mL，再分别加入未
标记的药物使含药物分别为0．1、0．2、0．4mg／mI。，
且放射性活度均为740kBq／mI，。
2．3生物样品处理
2．3．1 RA法：取一定量生物样品(血清、组织、
尿、粪、胆汁)于放免管中在了一计数器上直接测定。
2．3．2TCA—RA法：取一定量生物样品(血清、组
织)于放免管中按比例(1：1)加入20％TCA，振
荡，4000r／min离心5min，吸弃上清液，在7一计数
器上测定沉淀物的放射性。
2．4药动学试验：根据药效试验结果，在安全、有效
的剂量范围内，设计了大鼠iv坨5I一重组水蛭素
0．5、1．0和2．0mg／kg3个剂量组，给药体积为5
mI。／kg，于给药后2、5、15、30、60、90、120、240、360、
480、900min眼眶后采血1mI。，分离血清，取200
肛I。血清置于放免管中，分别用RA法和TCA—RA
法进行放射性测定。每一时间点6只大鼠，雌雄各半。
2．5组织分布试验：大鼠iv重组水蛭素1．0rag／
kg，给药体积为5ml。／kg，给药后5、30、60、120min
处死动物，取脑、心、肺、肝、脾、肾、胃、小肠、肌肉、脂
肪、卵巢、子宫或睾丸，每种组织用水按l：5的比例
制成匀浆，取400pL于放免管中，分别用RA和
TCA—RA法进行放射性测定。每一时间点取6只大
鼠，雌雄各半。
2．6 排泄试验：尿、粪排泄：取大鼠10只，雌雄各
半，iv重组水蛭素1．0mg／kg，然后放入代谢笼内，
收集0～2、2～4、4～8、8～12、12～24、24～36、36～
48、48～72、72～96h的尿样和粪样，并计量。取200
肚L尿样置于放免管内，粪样用蒸馏水制成匀浆并记
录体积，取400肛L粪匀浆置于放免管内。胆汁排
泄：大鼠6只，雌雄各半，体重200g左右。乌拉坦
(1．2g／kg，ip)麻醉，行胆管插管术后，iv重组水蛭
素1．0mg／kg，收集o～2、2～4、4～6、6～8、8～12
万方数据
·1354· 中草药ChineseTraditionalandHerbalDrugs第36卷第9期2005年9月
和12～24h的胆汁，并计量，取200弘L胆汁置于放
免管内，用7一计数器测定放射活性。
2．7数据分析：数据均以x+s表示，血药浓度数据
用3P97实用药动学计算程序自动拟合计算，获得
各项药动学参数。
3 结果
3．1测定方法的认证
3．1．1校正曲线：以血清中加入药物终质量浓度为
0．02、0．05、0．1、0．2、0．5、1．0、2．0和5．0tlg／mL
为标准液，各取200弘L标准液置于放免管中，在
了一计数器上测定，将质量浓度(y)与计数值(x，
cpm)用最小二乘法计算得到校正曲线，RA法为：
Y=144+16325X(卵一8，r一0．999)；TCA—RA
法为：Y一一183+6658X(起一8，r一0．9994)。
3．1．2测定回收率、精密度和灵敏度：质量浓度为
0．05、0．5、5tzg／mI。时，从血清中用RA法直接测
定重组水蛭素的回收率为(98．2±0．5)％；日内、日
间精密度测定的RSD均在10％以内；本法测定的
灵敏度为0．01／．tg／rnL。
3．1．3按3．1．1项下方法制备心、肝、肾、脑和肌肉
组织及尿、粪、胆汁中125I一重组水蛭素的校正曲线，
用RA法测定结果分别为：心：Y一55+16324X
(以一8，r一0．999)；肝：Y一66+16195X(，z一8，
r一0．999)；肾：Y一133+16020X(，z一8，r一
0．999)；脑：Y一51+1621X(胛一8，r一
0．999)；肌肉：Y一38+16269X(舰一8，r一
0．999)；尿：Y一53+1628X(n一8，r一
0．9970)；粪：Y一43+16393X(n一8，r一
0．9993)；胆汁：Y一49+16258X(胛一8，，．一
0．9980)。
3．1．4同法制备心、脑、肝、肾和肌肉TCA沉淀物
中”5I一重组水蛭素的校正曲线，用TCA—RA法测
定结果分别为：心Y一一16+4354X(行一7，
r=0．999)；肝：Y一148+4223X(胛一7，r一
0．999)；肾：Y一87+3174X(咒一7，r一0．999)；
脑：Y一19+2304X(胛一7，r一0．999)；肌肉：Y一
91+4296X(咒一7，r一0．996)。
3．2药动学研究
3．2．1血药浓度：大鼠iv3个剂量125I一重组水蛭
素后RA法测定不同时间的血清药物质量浓度一时
间曲线见图1；TCA—RA法测定不同时间的血清药
物质量浓度一时间曲线见图2。
3．2．2药动学参数：表1列出了大鼠iv125I一重组
水蛭素后用两种方法计算所得的药动学参数。结果
f
鼍lo
呈
世
蠖 1
慈
蒸ol
烬
≤
0 200 400 600 800 1000
，min
图1大鼠iv”5I一重组水蛭素后RA法测定的
血药浓度一时间曲线(j±s，捍一6)
Fig．1Bloodconcentration—timecurvesdet rminedbyRA
inratsafteriv125I一卜hirudin(；±s，n一6)
；l(
．耋
＼
冀 ，
型
霎㈨
蜒
鲁
图2大鼠iv“5I一重组水蛭素后TCA—RA法测定的
血药浓度一时问曲线(；±s，n一6)
Fig．2Bloodconcentration—timecurvesdet rmined
byTCA—RAinratsafteriv’25I一卜hirudin
(；土S，n一6)
表明，以RA法检测，该药的消除半衰期tl／2“。分别
为162．8、147．5和172．8rain，AUC分别为264．9、
429．9和11 2．9(肛g·min)／mL；以TCA—RA法
检测，该药的tllZke分别为100、101和107rain，AUC
分别为160．7、327．7和551．3(tLg·rain)／mI。。重
组水蛭素iv给药后的t，／2k。与用药剂量无关，AUC
与剂量呈正相关，相关系数，．均大于0．99，说明重
组水蛭素在大鼠体内的代谢过程符合一级动力学一
室模型的特点。但从结果可见TCA—RA法测定重
组水蛭素所得AUC比RA法要低，消除也较快。
3．3组织分布试验结果：用RA法测定的组织分
布见图3，用TCA—RA法测定的组织分布见图4。从
结果来看，绝大部分组织在给药后5min含药量最
大，以后逐渐降低；在各时间点，放射活性以肾含药
量显著高于其他组织，肝、肺、脾等组织含药量较高，
脑、脂肪组织含药量最低，除肾脏外各组织含药量都
小于同期的血清含药量。表明重组水蛭素主要经肾
脏代谢和排泄，而在其他组织中不易产生蓄积。
TCA—RA法与RA法所得结果不同，但两者所表征
出的组织分布整体趋势一致。
万方数据
中草药ChineseTraditionalandHerbalDrugs第36卷第9期2005年9月·1355。
表1 RA法和TCA—RA法测定的重组水蛭素在大鼠体内的药动学参数
Table1 Pharmacokineticparametersofr—hirudininratsinvivomeasuredbyRAandTCA—RA
图3大鼠iv给药后RA法测定的
”5I一重组水蛭素组织分布
Fig．3Tissuedistributionof1”I一卜hirudindetermined
byRAinratsafterivadministration
图4大鼠iv给药后TCA—RA法测定的
”5
I一重组水蛭素组织分布
Fig．4Tissuedistributionof1”I—r-hirudindetermined
byTCA—RAinratsafterivadministration
3．4排泄试验结果：大鼠iv重组水蛭素1．0mg／
kg后，用RA法测定不同时问段内尿、粪和胆汁的
放射性，结果表明给药后96h内从尿中累积排出的
放射性占给药量的70．16％，给药后24h内尿的累
积排泄量为尿中排泄总量的93％，给药后96h内
粪中的累积排泄量为1．35％；24h内从胆汁排出的
放射性占给药量的3．46％。说明该药主要经尿排泄
(与组织分布试验结果相吻合)，且排泄较为迅速和
完全，不易在体内产生蓄积。
4讨论
蛋白和多肽类药物的分析测定方法有生物测定
法、放射同位素法和免疫测定法三大类。放射同位素
法和免疫测定法具有高灵敏性，但如何测定原形药
物是放射性同位素法测定中要解决的关键问题，经
方法学验证表明新建立的RA和TCA—RA方法能
够满足本项药动学研究的要求[6’7]。在不同剂量、不
同时间下对TCA—RA法测定的血清药物质量浓度
与RA法测定的血清药物质量浓度的比值进行比
较，结果发现随着给药后时间的推移，其比值逐渐减
小，质量浓度差别越来越大，到480rain时TCA—
RA法所得的血清药物质量浓度仅为RA法测得的
血清药物质量浓度的60％左右(见表2)。
表2 RA和TCA—RA法测定的血清“5I一重组水蛭素
质量浓度的比值
Table2 Ratioof125I一卜hirudinco centrationinserum
determinedbyRAandTCA—RA
血清药物质量浓度比值(TCA—RA／RA)时间(rain ——
0．5mg·kg一1．0mg·kg
1
2．0mg·kg
1
这种比值变化是由于原形药物降解的结果，符
合一般蛋白质多肽类药物代谢消除的规律。故总放
射性测定不能完全代表原形药物，采用TCA沉淀
蛋白法使重组水蛭素沉淀下来而分解产物及游离
”5
I留在上清液中被除去，此法可以认为测定的是
原型重组水蛭素的质量浓度，上述试验也说明，虽然
两种方法测得的药动学参数存在～定差异，而所表
征出的重组水蛭素在大鼠体内的整体药动学行为趋
势却是一致的。
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隐孔茵发酵物对脾虚证哮喘小鼠气道高反应性及炎症的影响
包兆胜“2，李和权1，邵传森1，章辉1，谢强敏”
(1．浙江大学医学院，浙江杭州310031；2．台州学院医学院，浙江椒江318000)
摘 要：目的建立脾虚证哮喘小鼠模型，观察隐孑L菌发酵物(CVFS)对脾虚证哮喘小鼠气道高反应性及炎症的
影响。方法 以卵白蛋白(OVA)致敏+饮食不节+劳倦过度伤脾法建立脾虚证哮喘小鼠模型；测定小鼠的肺阻力
(R。)和支气管一肺泡灌洗液(BALF)中的炎症细胞，观察肺组织和免疫器官脾脏的病理变化。结果脾虚证哮喘
小鼠的气道高反应性、BALF中的嗜酸性粒细胞数目，肺组织嗜酸性粒细胞炎性病理变化以及脾脏指数与单纯哮
喘小鼠比较有明显差异(P<0．05)。CVFS能明显改善单纯哮喘小鼠和脾虚证哮喘小鼠由乙酰甲胆碱(MCH)诱
导的气道高反应性，减少BALF中的嗜酸性粒细胞数目，以及改善肺组织嗜酸性粒细胞炎性病理变化，而对脾虚证
哮喘小鼠作用更为明显。CVFS能明显增加脾虚证哮喘小鼠脾脏指数，而对单纯哮喘小鼠的脾脏指数无明显影响。
结论()VA致敏+饮食不节+劳倦过度伤脾法可建立脾虚证哮喘小鼠模型；CVFS可明显改善脾虚症状，抑制脾
虚证哮喘小鼠的气道高反应性和炎症反应，提示CVFS可用于临床脾虚证哮喘的治疗。
关键词：隐孔菌发酵物；脾虚证；哮喘；气道高反应性
中图分类号：R286．43 文献标识码：A 文章编号：0253—2670(2005)09—1356—05
EffectsofCryptoporusv lvatusfermentsubstanceo airwayhyperresponsiveness
andinflammationinasthmaticmicewithspleen—deficiencysyndrome
BA0Zhao—shen91～，LIHe—quanl，SHA0Chuan—senl，ZHANGHuil，XIEQiang—rainl
(1．CollegeofMedicalScienceofZhejiangUniversity，Hangzhou310031，C ina；
2．MedicalDepartmentofTaizhouC llege，Jiaojiang318000，China)
Abstract：ObjectiveToestablishamodelofasthmamicewithspleen—deficiencysyndrome(asthma—
SDS)andtoinvestigatetheffectsofCryptoporusv lvatusfermentsubstance(CVFS)ontheairwayhy—
perresponsivenessandinflammationinmodelmice．MethodsAnasthma—SDSmodelofmicewasestab—
lishedbyovalbumin(OVA)一sensitizedplusover—eatingandover—exerting．Thechangesoflungresistance
(RL)，inflammatorycellsinbronchoalveolaravagefluid(BALF)，lungtissuepathology，andspleenindex
wereobserved．ResultsComparedwiththesimpleasthmamodelofmice．theairwayhyperrespon—
siveness，eosinophilsnumberintheBAI。F，lungtissuepathology，andspleeni dexintheasthma—SDS
modelofmiceshoweda significantdifference(P<0．05)．CVFScouldinhibitmethacholine(MCH)一in—
ducedairwayhyperresponsiveness，decreaseeo inophilsnumberinBALF，andimproveeosinophilsinflam—
matoryinfiltrationin helungtissueofthesimpleasthmaandtheasthma—SDSmodelofmice．CVFShad
morepotenteffectinasthma—SDSmodelthansimple
asthma—SDSmodelofmice，butnoinfluencedspleen
ma—SDSmodelofmicecouldbeestablishedbyoVA．
asthmamodel．CVFSalsoincreasedspleeni dexin
indexinsimpleasthmamodel．ConclusionAna th—
sensitizedplusover—eatingandover～exerting．CVFS
收稿日期：2005—01—20
基金项目：浙江省科技厅重大科技攻关项目(2005C21072)
作者简介：包兆胜(1965)，男，浙江临海人，医学硕士，台州学院医学院高级讲师，从事免疫学和抗炎免疫药理学研究。
Tel：(0576)5159295E—mail：BZS一295@163．corn
*通讯作者谢强敏Tel：(0571)87217380Fax：(0571)87217380Email：xieqm@zju．edu．cn
万方数据
重组水蛭素在大鼠体内的药动学研究
作者： 黄玉荣， 李全胜， 刘昌孝， HUANG Yu-rong， LI Quan-sheng， LIU Chang-xiao
作者单位： 天津药物研究院,天津药代动力学省部共建重点实验室,天津,300193
刊名： 中草药
英文刊名： CHINESE TRADITIONAL AND HERBAL DRUGS
年，卷(期)： 2005,36(9)
被引用次数： 1次

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引证文献(1条)
1.杨辉.周远大.何海霞 ELISA法研究重组水蛭素在比格犬体内的药动学[期刊论文]-检验医学与临床 2010(10)


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