全 文 ：·综述·
马兜铃酸所致中草药肾病的医学和药学进展及其引发的思索
张子伯 1 ,蒋文跃 2 ,蔡少青1
⒇
( 1. 北京大学药学院 ,北京　 100083;　 2. 北京大学 中医药现代研究中心 ,北京　 100083)
摘　要: 通过对引起西方社会广泛关注的中草药肾病的病理学研究、分子作用机制、植物学和生药学研究各方面文
献的归纳总结 ,分析了马兜铃酸所致中草药肾病的临床病理 ,深入地探讨了西方社会误用含马兜铃酸的中药材而
造成的肾病的原因。 并进一步指出了应如何解决当前发生的此类现象以及我国中医药事业发展所面临的几个
问题。
关键词: 中草药肾病 ;马兜铃酸 ;肾毒性 ;马兜铃 ;关木通 ;广防己
中图分类号: R28　　　文献标识码: A　　　文章编号: 0253 2670( 2003) 02 0185 04
Clinical and pharmaceutical development and its thought of Chinese herbal
nephropathy induced by aristolochic acid
ZHANG Zi-bo1 , JIAN G Wen-yue2 , CAI Shao-qing1
( 1. Schoo l o f Pharmaceutical Sciences, Peking Univ er sity , Beijing 100083, China;
2. Modern Resea rch Center fo r TCM , Peking Univ ersity, Beijing 100083, China )
　　Key words: Chinese herbal nephropathy ( CHN ); aristo lochic acid; renal toxici ty; Aristolochia debilis
Sieb. et Zucc. ; Aristolochia manshuriensis Kom. ; Aristolochia fangchi Y. C. Wu ex L. D. Chow et S.
M. Hw ang
　　 1999年 ,英国药物安全委员会 ( CSM )建议应立即禁止
使用含有马兜铃的中草药 ,同时英国医药管理局 ( MC A)也
提付了一项关于禁止可能含有马兜铃的中草药在英国进口、
销售和供应的禁令并进行表决 ,其结果是自 1999年 7月至
10月对马兜铃在全英范围内进行暂时性禁用。 然而不久 ,
M CA就将其延续为对含马兜铃的中草药产品实行无限期禁
用 [1]。 本文追踪了二十多年来尤其是最近两三年的相关文
献 ,客观地介绍了马兜铃酸 ( a risto lo chic acid, AA )致中草药
肾病的临床病例和基础研究、生药学和植物学研究结果。 笔
者通过“中草药肾病” ( Chinese Herbal Neph ropa thy , CHN )
事件对影响中医药事业发展的一些问题所引发的思索提出
了几点意见。
1　 CHN的临床病例和基础研究
1. 1　临床研究
1. 1. 1　据报道在此次 CHN事件中影响最大的两个病例是
一名 49岁英国妇女因治疗湿疹服用中草药制剂两年后 ,开
始出现头痛和高血压等不良反应。 采用硝苯地平治疗 ,效果
不明显 ,肾功能检查表明肌酐含量达到 662μmo l /L ,尿素水
平达到 35. 7 mmo l / L,病人很快发展成为晚期肾功能衰竭 , 3
年后实施肾脏移植手术。 另一名 57岁英国妇女服用中草药
治疗急性湿疹 6年后 ,出现了持续 6个月的厌食、失眠、恶心
和体重减轻等症状。 经诊断为肾功能衰竭晚期 ,肌酐水平高
达 841μmol /L,尿素水平也达 20. 6 mmol /L,病人只能靠透
析维持 ,以等待合适的肾源进行肾脏移植 [2 ]。
1. 1. 2　其实早在 20世纪 80年代初 ,马兜铃的毒副作用就
引起了欧洲各国的高度重视。 1981年 ,前联邦德国卫生署禁
止销售含有马兜铃酸的专利药品和含马兜铃科植物的中药
制剂 [3 ]。 在 20年内 ,欧洲各国相继报道了数百例所谓的 “中
草药肾病”: 患者主诉全身倦怠、口渴、多饮、多尿、食欲不振、
体重减轻、时有发热等 [4]。
1. 1. 3　 1997年日本媒体报道的中国天津制造的当归四逆
加吴茱萸生姜汤颗粒剂 (代号 KM-38,每 10. 5 g约含关木通
1 g )肾毒害事件。 关木通作为该复方中的非君药成分 ,且在
《中华人民共和国药典》 (简称药典 )规定的常用剂量 ( < 6g )
下使用 [5 ]。
1. 1. 4　国内曾报道 21例此类事件 ,分别是江苏、浙江、河
南、河北、广东、广西、辽宁、陕西及山东等省 ,男性 14例 ,女
性 7例 ,年龄 22～ 65岁 ,服药原因包括通乳、腰腿疼、关节
炎、头痛、头晕、失眠、乙肝和浮肿等 ,服药时间 1～ 28 d,剂量
15～ 400 g /d,开始用药到出现症状的时间为 0. 5～ 28 d。 临
床表现的特点:初期上腹不适 、恶心呕吐、食欲不振、胸闷腹
痛、泄泻 ;继则颜面及全身浮肿 ,尿少或无尿 ,少数病人表现
为夜尿频多但尿量少 ;双肾区有叩击痛 ;严重可见神昏、头
痛、嗜睡、心慌气急 [6 ]。
1. 2　病理学研究: 化验检查主要出现贫血、肾性糖尿、肾小
管性蛋白尿、尿潜血、低钙血症、高碳酸盐尿、氨基酸尿、低
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⒇收稿日期: 2002-05-08
钾、低磷、低尿酸血症、尿 β2-微球蛋白及 N -乙酰 -β -氨基葡萄
糖苷酶增高。肾功能异常主要是血肌酐上升 ,尿素氮异常 ,最
终发展为肾功能衰竭。上述病历的活组织检查表明 , C HN的
共性主要是在肾皮质部出现近端肾小管萎缩并伴有间质纤
维化 ,血管小球丛落萎陷并伴有毛细管壁皱纹 ,同时还存在
中等单核细胞炎性浸润物、小叶间动脉中等内膜肥厚及非典
型性肾乳头瘤和过渡性单核细胞癌 ,并可能出现严重的肾盂
输尿管纤维化 [2]。
数年前曾有研究者指出 ,中草药所致的肾病与巴尔干地
方性肾病可能系同一病因 ,即服用含马兜铃酸的中草药减肥
方剂 ,甚至还有许多调查者试图用病理学的证据来揭示具有
致突变和肾毒性的马兜铃酸就是引起巴尔干地方性肾病的
元凶 [7]。
1. 3　分子机制:马兜铃酸又名木通甲素 , aristolochine商品
名为 Tardoly t, C A命名 phenantro [3, 4-d ]-1, 3-dioxo le-5-
carboxy lic acid, 8-methoxy-6-nitro-, 分子式 C17 H11NO7 ,相
对分子质量 341. 29,其植物来源为马兜铃、大叶马兜铃、东
北马兜铃、木香马兜铃、朱砂莲等 [8]。
马兜铃内酰胺是 AA主要生物代谢产物 ,并可从人类和
动物的粪便和尿液中查出 ,它可以进一步被细胞色素 P450和
过氧化酶两个系统激活从而形成 DN A加合物 ,用 32 P标记
了的分析鉴定表明 DN A加合物的生成恰恰是上述两个激
活系统中马兜铃内酰胺的作用。带有离子交换薄层色谱和反
相高效液相色谱的联合系统利用参考物验证了加合物的生
成。 马兜铃内酰胺被过氧化酶激活可产生多种加合物 ,其中
被观测到的两种主要加合物为 7-( deoxyguanosin-N ( 2) -y1)
aristolactamⅠ ( d G-AAⅠ )和 7-( deoxyadno sin-N ( 6) -y1)
aristolactamⅠ ( dA-AAⅠ ) ,它们形成于过氧化酶介导的单
电子氧化反应 ;而马兜铃内酰胺被 P450激活产生一主要化合
物和其他 4种次要加合物。除了此种主要化合物在 CHN患
者的输尿管中发现 ,另一次要加合物也被发现 ,而且它们的
色谱学性质极其相近。这些结论揭示了 CHN潜在的致癌作
用和致突变作用可能来源于马兜铃酸的代谢产物马兜铃内
酰胺 [9 ]。
1. 4　方剂与 AA: 王峰等报道 [10] ,药典 2000年版一部 [11 ]收
载 9个含有关木通的成药 ,分别是: 安阳精制膏、大黄清胃
丸、导赤丸、分清五淋丸、妇科分清丸、龙胆泻肝丸、小儿金丹
丸、排石颗粒和跌打丸等。 患者若长期服用这些含有 AA的
药品很可能会造成 AA沉积 ,引起肾衰竭的不良反应。 有学
者建议对这 9个成药重新进行安全评价 ,以确保用药安全 ,
并将 9个成药中的关木通以木通科的木通代替。
2　有关 CHN的植物学和生药学研究
2. 1　西方国家针对所谓 CHN禁用的主要中草药和植物包
括: 粉防己 Stephania tetrandra S. M oo re, 木通 Akebia
quinata ( Th unb. ) Decne. ,三叶 木通 Akebia trif oliata
( Thunb. ) Koidz,小木通 Clematis armandii Franch, 绣球藤
Clematis montana Buch. -Ham. e t DC. ,木防己属的毛木防
己 Cocculus orbiculatus ( L. ) DC. v ar. mollis ( Hook. f. et
Thoms. ) Hara , Cocculus thunbergii , 日本木防己 Cocculaus
trilobus ( Thunb. ) DC.以及中草药名为“木通”和 “防己”
者 [1 ]。其实 ,上述的木通、三叶木通、小木通均不含 AA,只因
关木通含 AA且名中亦有“木通”二字而被牵连 ;粉防己及木
防己属的植物也均不含 AA, 只因广防己含 AA且名中亦有
“防己”二字也被牵连。 实际上 ,除了马兜铃属植物或来源于
马兜铃属的中草药含有 AA,其他遭禁的中草药均属无辜 [12]
(表 1)。
　　现在 ,我国药典 [11]则分别收载了关木通和川木通两个品
种。 其中关木通为马兜铃科植物东北马兜铃的干燥藤茎 ;川
木通为毛茛科植物小木通或绣球藤的干燥藤茎。而日本药局
方 [13]所收载的木通依然是木通科植物五叶木通及其同属植
物的干燥藤茎。 目前 ,全国范围内的商品木通主要来源于马
兜铃科马兜铃属、毛茛科铁线莲属和木通科 Akebia属等 3科
10种植物 ,以关木通和川木通为主流 ,四川有淮通 (穆坪马兜
铃或称宝兴马兜铃 Aristolochia moupinensis Fr. ) ,而木通科
的木通商品极少 ,一般亦只在民间草药店有售 [14 ]。
2. 2　西方学者也对造成 CHN的生药材进行了鉴定工作。比
利时学者对当地自 1990年 6月到 1992年 8月进口的 12份
名为“防己”的中草药粉末进行了光谱学鉴定 (见表 2) [15]。
　　下述 12份检测品中 ,除第 2份可能为粉防己 (含有防己
碱 ,不含马兜铃酸 )外 ,其他均含马兜铃酸 ,即可能混入广防
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己 (含有马兜铃酸 ,不含防己碱 ) ,第 12份可能为粉防己和广
防己的混合物。由此推测 , CHN可能是由混入粉防己的马兜
铃属中草药造成的。
　表 2　 1990年 6月至 1992年 8月比利时进口的 12份
“防己”的光谱学鉴定结果
　 Table 2　Results of spectral determination of Radix
Stephan iae Tetrandrae f rom Jun. 1990 to
Aug. 1992 to Belgium
编号 防己碱 AA
1 - +
2 + -
3 - +
4 - +
4 - +
5 - +
6 - +
7 - +
8 - +
9 - +
10 - +
11 - +
12 + +
2. 3　综合了上面的信息 ,我们对于整个 CHN事件的来龙去
脉有了如下大致的了解: 西方国家在进口生药材粉防己时 ,
误将名称相近的广防己混于其中 ,而马兜铃属的广防己含有
AA,这样就引起了西方社会所谓的“灾难”。 然而 ,西方的学
者们仍然没有意识到这一点。他们又因马兜铃属的木通马兜
铃含有 AA,而禁止了所有带有“木通”二字的中草药 ,如来源
于铁线莲属植物小木通和绣球藤的生药材川木通。在遭禁的
名单中只有马兜铃属的 4种植物确含 AA。
3　 CHN带来的一些思考
3. 1　中草药曾一向被人们认为毒副作用反应很小 ,使用安
全 ,而此次在欧洲及其他一些国家发生的 “ CHN事件”警示
了人们其可能潜在的毒性使用和致癌作用。其实任何一种药
物都有其规定的安全剂量范围 ,在过量使用的情况下均会表
现出其特定的器官毒性 (如肾毒性、肝毒性或骨髓抑制或生
殖抑制作用等 )。中国传统医学对中药的毒性早有记载 ,早在
上古时就有“神农尝百草 ,一日遇七十毒”的记述。历代医书、
药典对中草药毒性都有明确和详细的记载。如《神农本草经》
序中记载: 药有酸咸甘苦辛五味 ,又有寒热温凉四气 ,及有毒
无毒。 而近年来 ,随着中国传统医学逐渐为西方社会特别是
大众所接受 ,中草药及其方剂也一步步走进了西方家庭 ,由
此开始对中草药的毒副作用的报道也就从未间断过。 1977
年 ,美国 FDA宣布停止使用碎杏仁制成的 VB17 ( laet rile) ,因
为其主要成分苦杏仁苷水解时产生氰化氢 ,口服会导致中毒
和死亡。 1979年 ,新加坡政府禁止进口和销售含有小檗碱的
制剂 ,并报道其与葡萄糖 -6-磷酸脱氢酶水平低下的婴儿黄疸
和贫血有关。1980年 ,一种由传统草药当归、川芎、丹参、五灵
脂、红花制成的胶囊 ,由于与先天畸形有关 ,在印度尼西亚停
止销售。1992年 ,德国联邦卫生属取消了所有欧茜草制剂 ,包
括蒽醌及其衍生物 ,并宣布后者可能在有溃疡的胃部、肠粘
膜和肝脏诱导肿瘤的形成 [3 ]。
3. 2　由于中草药使用的历史悠久及其使用地区的广泛性 ,
长期以来 ,中草药名、植物名存在着混乱现象 ,出现了许多同
名异物、同物异名的情况。 如红豆为赤小豆和相思子的共同
别名 ;槐豆既指望江南子 ,又指槐角 ;大黄和蟋蟀可通称将
军 ;苦参实与鸦胆子皆为苦参子 ;苦草则为穿心莲和益母草
之别称 ;七叶一枝花和拳参皆可称草河车等。此外 ,还存在着
某种生药材除其正品外 ,在个别地区还存在其他替代品的情
况 ,就以涉及 CHN的几种生物为例:马兜铃正品为马兜铃属
植物北马兜铃和马兜铃的果实 ,但在四川、云南、贵州、湖南、
江西等部分地区用百合属植物野百合、卷丹、麝香百合的果
实作为马兜铃的替代品 ;又如防己 ,古来防己来源并非一种 ,
《唐本草》中尚载有木防己 ,《药性论》中记有汉防己 ,陈藏器
谓: “治风用木防己 ,治水用汉防己”。商品防己亦有多种来源
(表 1) ,有的地区采用马兜铃科植物异叶马兜铃 A . betero-
phylla Hem sl.的根入药 ,名“汉中防己” ,可能恰恰就是此种
生药材的混入才导致了如此之多的所谓 CHN的发生 ,才使
得原本“清白”的粉防己惨遭封杀。 中药材品种复杂 ,并且讲
究道地性。 这又是西方很不明白的生药学内容 ,在此次事件
中 ,外国人甚至外国学者就是很难分清川木通和关木通、粉
防己和汉防己 ,于是统统将它们列入禁用名单。
4　结语
　　在目前中国成功进入 W TO的大背景下 ,如何能够使中
国传统医学和中草药真正地走向世界 ,带动中医药进入国际
医药市场 ,成功地参与到世界医药市场的良性竞争中去 ,是
中国的全体医药卫生工作者们应该认真思考的问题。综上观
点 ,透过此次 CHN事件 ,笔者认为: 首先 ,如何更为广泛准确
地传播中医学思想 ,使得更多的西方医药工作者真正了解和
逐渐领悟中国传统医学的精髓和要诣 ,加入到中西医结合的
研究中来 ,这必将引发一场现代药物的绿色革命。其次 ,为使
中国传统医药与世界接轨 ,应逐步建立起保留传统中医药特
色的开发评估体系。 中药材不是化学单体 ,其安全性和技术
标准决不能按西药模式照搬 ,要依据中医理论 ,可适当参考
西药的方法 ,建立一套为全世界认可的科学方法。再次 ,我们
应认真考虑中草药的名称问题 ,如何使其统一化、标准化、规
范化 ,以保证中草药质量体系认证的顺利实施。最后 ,我们同
意并支持胡世林等学者提出的用马兜铃酸肾病代替 CHN的
建议 ,因为并不是所有中草药都会引起肾功能衰竭 , CHN的
名称极有可能给中医药的发展带来诸多的不利影响 [16]。
致谢:感谢北京医院高鸿先生的日文翻译工作 ,以及北
京大学医学部李玉莲老师、陈斌斌老师、王燕同学、潘鹤龄同
学、徐昆同学等的大力支持。
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中药透皮吸收促进剂的研究与发展
方晓阳 ,叶　青
⒇
(中国科学技术大学 科技史与科技考古系 ,安徽 合肥　 230026)
摘　要: 中药以其自身独特的优势倍受药学界的关注 ,中药透皮吸收促进剂已成为经皮给药研究的热点之一。研究
较多的中药透皮吸收促进剂有薄荷醇、冰片、精油类等多种中药提取物 ,应用中可单独作用 ,也可与化学透皮吸收
促进剂联合使用。对中药促透机制的研究也是当前药学界的热点之一。在概述这些研究成果的基础上 ,就中药透皮
吸收促进剂的开发提出一些思路。
关键词: 中药 ;透皮吸收促进剂 ;联合应用 ;促透机制
中图分类号: R283　　　文献标识码: A　　　文章编号: 0253 2670( 2003) 02 0188 05
Research and development of penetration enhancer of Chinese materia medica
FANG Xiao-yang , YE Qing
( Depa rtment o f Scientific Histo ry and Archeaometr y, Univ e rsity of Science& Technolog y o f China, Hefei 230026, China )
Key words: Chinese ma teria medica; penet ration enhancer; combined application; mechanism o f en-
hancing percutaneous abso rption
　　经皮给药系统 ( tr ansderma l deliv ery systems, TDS)是
指经皮肤给药而起全身治疗作用的控释制剂。 TDS是一种
极有前途的剂型 ,其研究已成为第 3代药物制剂开发研究的
中心内容之一。但是 ,由于皮肤的屏障作用 ,以及药物本身的
理化性质等原因 ,很多药物穿过皮肤的通透率很低 ,经皮到
达体内的药物很难达到有效的治疗浓度。 透皮吸收促进剂
( penetr ation enhancer s, PE)的应用 ,为 TDS的研究与应用
带来了契机。 PE已成为增加药物透皮吸收的首选方法 ,是许
多药物 TDS研究中的重要环节。近年来 ,化学 PE的应用和
透皮机制研究已经比较成熟 ,中药 PE的研究也在研究者的
努力下 ,以其具有时滞短、效果好、副作用小等优点 ,显示出
广阔的发展前景。
1　中药 PE的应用近况
　　中药 PE的研究起步较早 , 1989年 Williams等 [1]发现植
物油具有透皮吸收促进作用。其后 ,使用植物挥发油 (包括萜
类及芳香族化合物等 )作为 PE的研究日益引起人们的重
·188· 中草药　 Chinese T raditional and Herbal Drug s　第 34卷第 2期 2003年 2月
⒇收稿日期: 2002-06-17基金项目:中国科学技术大学高水平大学建设项目基金 ( ky2612)作者简介:方晓阳 ( 1956— ) ,男 ,安徽人 ,中国科学技术大学科技史与科技考古系副教授 ,博士 ,主要从事生物医学研究。与合作者共同建成以《中华本草》为蓝本的中药数据库 ,以《中药大辞典》为蓝本的 T F型中药数据库 ,发表论文 10余篇。 Tel: 0551-3666757