全 文 ：·综述·
天然产物中的 HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂
王　茜 1, 2 ,杨柳萌 1 ,郑永唐1*

( 1. 中国科学院昆明动物研究所 ,云南 昆明　 650223;　 2. 中国科学院研究生院 ,北京　 100039)
摘　要:综述了天然产物中对 HIV-1逆转录酶具有抑制活性的化合物的来源和分类。重点介绍了几种 HIV-1非核
苷类逆转录酶抑制剂 ( NN RTIs)的性质、特点、抗 HIV-1活性及其构效关系。从天然资源和传统中草药发现具有新
结构、新作用机制的天然 NNRTIs是开发研制抗 HIV-1药物的一条极有希望的途径。
关键词: HIV-1;逆转录酶 ;非核苷类逆转录酶抑制剂
中图分类号: R931. 71; R512. 99　　　文献标识码: A　　　文章编号: 0253 2670( 2003) 04 0381 04
Nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors of HIV-1 from natural products
WANG Qian1, 2 , Y ANG Liu-meng1 , ZHEN G Yong-tang1
( 1. Kunming Institute o f Zoo lo gy , CAS, Kunming 650223, China; 2. G radua te School, CAS, Beijing 100039, China)
Key words: HIV-1; reverse t ranscriptase; nonnucleo side reverse t ranscriptase inhibi to rs
　　获得性免疫缺陷综合症 ( acquired im munodeficiency
syndrome, AIDS) ,又称为艾滋病 ,是由人免疫缺陷病毒
( human immunodeficiency virus, HIV )感染引起的 ,以全身
免疫系统严重损害为特征的传染病。 AIDS的主要临床特征
是发生机会性感染和肿瘤。 我国 AIDS呈加速流行的趋势 ,
如以目前的增长速度 ( 30% ～ 40% )发展 ,到 2010年 ,我国
HIV感染者将超过 1 000万人。但至今未有确切效果的 HIV
疫苗 ,抗 HIV药物仍是防治 HIV感染的主要方式。
逆转录是 HIV复制周期中十分重要的一步: 病毒 RN A
通过逆转录酶 ( rev erse transcripta se , RT )催化合成能够整
合进入宿主细胞基因组中的前病毒 DN A。 RT是 HIV-1制
剂的主要靶点之一。在现有 16种已被 FDA批准的抗 HIV-1
化合物中 ,以 RT为靶点就有 10种 ,其中 6种为核苷类 RT
抑制剂 ( nucleo side RT inhibito rs, NRTIs) , 1种为核苷酸类
RT抑制剂 ( nucleo tide RT inhibito rs) , 3种为非核苷类 RT
抑制剂 ( nonnucleoside RT inhibito rs, NNRTIs)。核苷类 RT
抑制剂与核苷酸类 RT抑制剂的作用机制大致相同 ,它们与
正常底物竞争 RT的催化部位 ,是竞争性抑制剂 [1 ]。 与 N R-
TIs相比 , NN RTIs类药物有一些特殊的优点:半衰期长 ,这
可以减少病人的服药量 ;能被很好地吸收 ,没有食物禁忌 ,毒
副作用小 ;能够进入到脑脊液、精液和乳液中 [2 ]。 NNRTIs在
抗 HIV-1中发挥着独特的作用 ,但是 NN RTIs很容易使
HIV-1 RT产生突变 ,从而使病毒对药物形成抗性。 从天然
资源和传统中草药中寻找具有新的结构和对 HIV-1具有新
的作用机制的天然 NNRTIs是发展 NN RTIs类药物的途径
之一。
天然产物在结构上具有多样性。现在已从植物中分离出
许多具有抑制 HIV-1 RT活性的天然产物 ,它们分属于生物
碱、香豆素、氧杂蒽酮、多糖、黄酮、多酚类、萜类、醌类、鞣质、
磷脂、光敏剂、蛋白质和多肽等几个大类及其类似物 [3, 4]。 本
文选取几种有 HIV-1 RT抑制活性的天然 NNRTIs化合物
为代表 ,对它们的体内外抗 HIV-1活性和构效关系进行简
要介绍。
1　天然产物中的 HIV-1 RT抑制剂
　　表 1列出了从天然资源中筛选出的具有 HIV-1 RT抑
制活性的天然化合物 [5～ 11]。 有些化合物正在进行临床前研
究和临床试验。
2　天然产物中的几种 NNRTIs
2. 1　 Mich ellamines(米歇尔胺 ): M ich ellamines是从喀麦隆
雨林中的钩枝藤属植物 Ancistrocladus korupensis Liana中
提取的系列化合物 ,属于萘醌 ( naphthoquinone)类。 这类化
合物的体外抗病毒活性见表 2[9, 10]。 Michellamine B是 3个
化合物中含量最丰富的 ,对其进一步的实验研究表明 ,
mich ellamine B能够抑制多种 HIV-1病毒株在多种细胞系、
人外周血淋巴细胞和单核细胞中的复制。 Michellamine B和
F还能够抑制已对 AZT产生抗药性的 HIV-1病毒株 G910-
6和对 NN RTIs类药物 py ridinone产生抗药性的 HIV-1病
毒株 A17的复制。 值得注意的是 ,一般的 NN RTIs只抑制
HIV-1 RT ,对 HIV-2 RT和 HIV-2无抑制作用 ,但 miche-
llamine A和 B均能抑制多种 HIV-2病毒株 [9, 10]。
2. 2　海棠果素 ( inophy llum) : Inophyllum B和 P是从红厚
壳属植物胡桐 Calophy llum inophy llum L.中分离出来的 ,属
·381·中草药　 Chinese T raditional and Herbal Drug s　第 34卷第 4期 2003年 4月
收稿日期: 2002-06-03基金项目:国家自然科学基金 ( 39970851) ;云南省自然科学基金 ( 1999C0087M) ;云南省中青年科学与技术学术带头人基金资助 ( 95-12)作者简介:王　茜 ( 1977— ) ,女 ,云南昆明市人 ,研究生 ,主要从事病毒免疫学和抗 HIV天然化合物的研究。 Tel: ( 0871) 5195684　　
E-mai l: zh engy t@ mai l. ki z. ac. cn
* 通讯作者
表 1　天然产物中的 HIV-1 RT抑制剂
Table 1　 HIV-1 RT inhibitors f rom natural products
　　　化合物 　　来　　源　　 归　类 　　　化合物 　　来　　源　　 归　类
来源于植物的 RT抑
　制剂
化合物 1 大叶吴茱萸 Evodia roxburghiana 生物碱
化合物 2 五味子 Schisandra sp. 木酚素
化合物 3 五味子 木酚素
化合物 4 芸香草 Haplophyl lum ptilostylum 木酚素
化合物 5 Euphorbia myrsinites 二萜
黄芩苷元 黄芩 Scutellaria baicalensis 黄酮
黄芩苷 黄芩 黄酮
小檗碱氯化物 生物碱
buchapine 大叶吴茱萸 Euodia roxburghiana 生物碱
ca lano lides A, B 胡桐 Calophyllum lani gerum 香豆素
co rdat olides 胡桐 C. cordato-oblongum 香豆素
co stat olide 胡桐 C. teysmannii var. 香豆素
鞣酸 鞣质
epecat echin 3-ga lla te 鞣质
花椒碱氯化物 生物碱
没食子酸 鞣质
( -) -gomisim 五味子 Schisandra chinensis 木酚素
1β -hydroxyaleuri tolic acid Maprounea af ricana 三萜
3-p-hydroxybenzoat e
金丝桃素 蒽醌
inophyllums 海棠果 Calophyllum inophyllum 香豆素
mallo tochromene 野梧桐 Mallot us japonicus 间苯三酚衍
　生物
mallo tojaponi n 野梧桐 间苯三酚衍
　生物
O-甲基九节碱硫酸盐七水
　合物
吐根 Cephaelis ipecacuanha 生物碱
michellanines A— F 钩枝藤 Ancistrocladus korupensis 萘醌
MRK29 苦瓜 Momordica charantia 蛋白质
杨梅黄酮 黄酮
nig ranoic acid 球蕊五味子 Schisandra
　 sphaerandra
三萜
两面针碱氯化物 生物碱
oenothein B 鞣质
原苔甾酸 冰岛衣 Cetraria islandica aceto genin
九节碱二氯草酸盐 吐根 生物碱
punicaco rt ein 鞣质
punicalin 鞣质
putranuivain A Phy llanthus emblica 鞣质
六羟黄酮 黄酮
栎精 黄酮
repandusinic acid A 石岩枫 Mallot us repandus 鞣质
sa la spermic acid 雷公藤 T ripterygium wilf ordii 三萜
shephagenins A, B 银水牛果 Shepherdia argentea 鞣质
soula tt rolide 胡桐 Calophyllum tey smanni i 香豆素
swertif rancheside 抱茎獐牙菜 Swertia f ranchet iana黄酮
四没食子酰奎尼酸 鞣质
1, 2, 5, 8, -四羟基蒽醌 蒽醌
胰蛋白酶—糜蛋白酶抑
　制剂
蚕豆 Vicia f aba 蛋白质
来源于动物的 RT抑制剂
乳铁蛋白 牛乳 蛋白质
来源于微生物的 RT抑制剂
ambig ol A 可疑飞氏藻 Fischerella ambi gua 酚
ast erriquinone Aspergillus terreus 醌
clavico ronic acid 杯珊瑚菌 Clavicorona pyx idata
吕宋肽菌素 A Actinomadura luzonensis chromodep-
　 sipeptide
mniopeta ls A-F Mniopetalum sp . 倍半萜
podoscyphic acid Podoscypha sp. 脂肪酸
quinoxapeptins A, B Betula papy ri f era chromodep-
　 sipeptide
β-玉红霉素、γ-玉红霉素 醌
st ept onig rin 生物碱
sulfoquinovopyrano syl
　 g lycerol
伪杖藻属 Scytonema sp. , Oscil-
　 latoria t richoides,沼泽颤藻
　O. limnetica
sulf og lycol-
　 ipid
来源于海洋生物的 RT抑
　制剂
化合物 6 Gigartira tenella sulf og lycol-
　 ipid
avarol Dysidea avara 醌
avarone E, avarol F D. cinerea 醌
角叉藻聚糖 Schizymenia pacif ica 磺酸化的半
　乳糖
dic tyodial D. dichotoma 二萜
fa scaply sin Fascaplysinopis reticulata
halocynt hiax anthin 未分类的海绵 类胡萝卜素
homofa scaplysin A
　 cation /dehydroluffa r-
　 iellolide diacid anion
Fascaplysinopis reticulata
hydroxydict yodia l D. patens 二萜
illimaquinone Smenospongia sp. 醌
isodehydrol uff ariello lide Fascaplysinopis reticulata
kelletinin A Buccinulum corneum
petroso lic acid /pet ro-
　 syno l
无叶莲 Petrosia sp. 脂肪酸衍生物
peyssonol A 耳壳藻 Peyssonnelia sp . 倍半萜
plakinidine A Plakortis sp. 生物碱
t aurospongin A Hi ppospongia sp . 脂肪酸衍生物
t oxi usol Tox iclona tox ius 醌
3, 5, 8-trihydroxy-4-
　quinolone
Uerongia sp. 生物碱
于香豆素类化合物。 它们抑制 HIV-1 RT的 IC50分别为 38
和 130 nmol / L。 这 2个化合物抑制 MOLT-4细胞中 HIV-1
复制的 EC50分别为 1. 4和 1. 6μmol / L,治疗指数 ( T I, ther-
apeutic index )值分别为 39和 16[12]。
2. 3　 绵毛胡桐内酯 ( calano lide ): Calanolide A和 B是从红
厚壳属植物 Calophy llum lanigerum中分离出来香豆素类化
合物。 这 2个化合物的抗病毒活性见表 3,它们对不同细胞
系细胞的 IC50为 10～ 20μmo l /L ,因此不同细胞 /病毒系统测
定所获得的 T I大约在 100～ 200之间 [13, 14]。 Calanolide A体
外抑制重组 HIV-1 RT酶活性的 EC50为 0. 07μmo l /L ,但是
calanolide A和 B均不能抑制 HIV-2 RT重组酶活性和
HIV-2及猴免疫缺陷病毒 ( SIV )。 Ca lano lide A能抑制抗
AZT病毒株 G-9106和抗 py ridinone病毒株 A17;但能使
HIV-1 RT产生 T139I突变 (在 RT上具有 T139或 V 108I
突变的 HIV-1会对 calanolide A产生抗性 ,而对 AZT和
NN RTIs类化合物 nevirapine仍具有敏感性 )。 Calano lide A
能够抑制对包括 nev irapine在内的大多数 NN RTIs产生抗
性的 Y181C突变株的复制 ,其 EC50 < 0. 01μmo l /L ,而 nevi-
·382· 中草药　 Chinese T raditional and Herbal Drug s　第 34卷第 4期 2003年 4月
rapine的 EC50> 38μmo l /L。这说明 calano lide有着与传统的
NNRTIs不同的作用机制 ,它有协同 ( synerg y ) AZT , dd I等
N RTIs类化合物的抗 HIV作用 [13, 14]。临床实验结果表明 ,有
51%的健康受试志愿者对口服 ca lano lide A出现轻微和短
暂的眩晕。 在 800 mg的剂量下 ,药物半衰期约为 20 h。
Calano lice A在体内能被很快地吸收 ,血浆中维持最大药物
浓度的时间根据给药量在 2. 4～ 5. 2 h。总的说来 , calanolide
A显示出安全的药物动力学结果 [15]。
表 2　Michellamines的体外抗 HIV-1活性
Table 2　Anti HIV-1 activity of michellamines in v itro
化合物 细胞 病毒株 EC50
/ (μmol· L-1 )
IC50
/(μmol· L-1 )
mich ellamine A CEM-SS HIV-1RF 10　　 ND
mich ellamine B CEM-SS HIV-1RF 6 120
174XCEM HIV-1IIIB 23 > 125
CEM-SS HIV-1NIH-DZ 1 42
C8166 HIV-1RF 88 > 240
M T-2 HIV-1NIH-DZ 6 100
CEM-SS HIV-1CBL-20 2
PBLS HIV-1WEJO 5 > 240
M T-2 HIV-1A17 9
M T-2 HIV-1G9106 5
mich ellamine C CEM-SS HIV-1RF 13
mich ellamine D CEM-SS HIV-1RF 3 17
mich ellamine E CEM-SS HIV-1RF 4 23
mich ellamine F CEM-SS HIV-1RF 2 188
ND:未检测　　 ND: not detected
表 3　 Calanolide A和 B的体外抗 HIV-1活性
Table 3　Anti HIV-1 activity of calanolide A and B in v itro
化合物 细胞 病毒株 EC50
/ (μmol· L-1 )
IC50
/(μmol· L-1 )
calanolide A CEM-SS HIV-1RF 0. 1　　 20
CEM-SS HIV-1IIIB 0. 08
CEM-SS HIV-2ROD > 10
174XCEM SIVDeltaB670 > 10
U937 HIV-1IIIB 0. 2
MM HIV-1Bal 0. 05
PBMC HIV-1WEJO 0. 03
calanolide B CEM-SS HIV-1RF 0. 4 15
2. 4　黄芩苷 ( baicalin): Baica lin在体外能够抑制 HIV-1感
染正常人新鲜外周血单核细胞 ( PBMC) ,也能抑制 HIV-1感
染者外周血单核细胞中 HIV-1复制 , EC50分别为 0. 5和 0. 2
μg /m L。 当浓度为 2μg /m L时 ,对 HIV-1感染正常人新鲜
PBM C中的前病毒 DN A拷贝数比对照的减少 50倍。Baicalin
体外对重组 HIV-1 RT酶活性抑制的 IC50为 2μg /m L;对人
α、γ-DNA聚合酶无抑制作用 ,而对 β -DN A聚合酶有轻微的
抑制作用。 药代动力学实验结果表明 ,小鼠的口服急性毒性
LD50超过 2 000 mg /kg (每天口服 2 000 mg /kg 2周 ,未发现
有异常变化 ) , 20 mg /kg用药 , 5 h后血浆中药物浓度达到最
高 ( 874. 8 ng /mL ) ,半衰期为 11 h [11]。 有趣的是 , baica lin不
能有效地抑制细胞系中 HIV-1的复制 ,对 H9细胞系中
HIV-1IIIB抑制的 EC50高达 112 μmo l /L ( 49. 95 μg /m L ) ,
T I < 1 [16]。
3　天然产物的结构与其抗 HIV-1活性的关系
　　从植物资源中分离得到的天然产物往往是一系列立体
异构体。 同系异构体的抗 HIV-1活性差异较大。 Michel-
lamines共有 6个异构体即 A, B, C, D, E, F,但只有 A,
B, F显示出较强的抗 HIV-1活性 [9, 10]。 Inophy llums中也只
有 2个化合物 ( B, P)具有抗 HIV-1活性 [12]。 这说明化合物
的结构决定了其是否具有抗 HIV-1活性 ,以及活性的大小。
以 calanolide A为例 ,天然产物 (+ ) -calanolide A具有抗
HIV-1活性 ;人工合成 (+ ) -calanolide A, (± ) -ca lanolide A
和 ( - ) -ca lano lide A 3个化合物的抗 HIV-1实验结果显示
(+ ) -ca lanolide A和 (± ) -calandide A均具有抗 HIV-1活
性 ,其中 (+ ) -calano lide A的活性与天然产物的相似 , ( - ) -
calanolide A不具有抗 HIV-1活性 [17]。 Calanolide A中的
C10 , C11和 C12是化合物具有抗 HIV-1活性的关键。 当 C10和
C11的甲基具有反式构象时 ,化合物具有抗 HIV-1活性 ,当构
象变为顺式时 ,化合物即失去抗 HIV-1活性。 C12的羟基变为
酮基时 ,化合物的抗 HIV-1活性会降低 [18]。
天然产物可作先导化合物 ,通过对其结构进行修饰得到
一系列结构相似的化合物 ,可望获得毒性更小而活性更高的
化合物。 Calano lide A的 2种异构体 ( - ) -calanolide B ( co s-
tatolide)和 ( - ) -dihydrocalanolide B ( dihydroco stato lide)就
具有与 calano lide A相似的抗 HIV-1活性 [13]。从植物 Syz y-
gium clavif lorum叶中分离纯化的 be tulinic acid (桦木醇酸 )
及其衍生物 dihydrobetulinic acid(二氢桦木醇酸 )是 HIV与
细胞膜的融合抑制剂 ,也是具有抗 HIV-1活性的天然产物 ,
在 H9 /HIV-1IIIB体系中测定抗 HIV-1活性 , T I值分别为 9. 3
和 14[19 ]。将 betulinic acid和 dih ydrobe tulinic acid作为先导
化合物 ,经修饰后得到了 2种化合物: 3-O-( 3′-3′-dimethyl-
succinyl) -betulinic acid ( 3-O-( 3′-3′-二甲基琥珀酰 ) -桦木醇
酸 )和 -dihydrobetulinic acid( -二氢桦木醇酸 )。这 2种化合物
的 T I值分别为> 20 000和> 14 000,抗 HIV-1活性分别比
其先导化合物高了约 2 000倍和 1 000倍 [20]。
4　结语
　　从丰富的自然资源中获取的天然产物具有广泛的结构
多样性 ,特定的结构也许会使天然产物抗 HIV-1机制不止
一种。如 baicalin不仅能够抑制 HIV-1 RT [11] ,还能够抑制表
达 HIV-1囊膜蛋白 Env与表达 CD4 /CXCR4或 CD4 /CCR5
细胞间的融合。 由于 baicalin并不抑制 CD4与 gp120的结
合 ,因此 baica lin很可能是干扰了 Env与辅助受体 ( co recep-
to r) CXCR4或 CCR5的作用 ,从而阻止了 HIV-1进入细
胞 [21]。研究天然产物的结构与其抗 HIV-1活性之间的关系
有助于人工合成出更有潜力的包括 NNRTIs 在内的抗
HIV-1创新药物。 多年来我们一直从事抗 HIV天然化合物
的筛选和研究 ,从动植物资源中发现了多种新的具有抗 HIV
活性的天然化合物 ,申请了多项专利。 有些天然化合物的抗
HIV作用机制和构效关系正在进一步研究中。
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　　　　　　　　中草药　 Chinese T raditional and Herbal Drug s　第 34卷第 4期 2003年 4月　　　　　　· 附 1·
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血清化学的研究现状与展望
季宇彬 1 ,彭海生 1 ,蓝苑元2

( 1. 哈尔滨商业大学 制药工程系 ,黑龙江 哈尔滨　 150076;　 2. 天津中新药业集团股份有限公司 ,天津　 300122)
摘　要: 阐述了有关血清化学的由来 ,国内外研究状况及其前景展望。 长期以来 ,中药的体外试验不能准确的反应
药物的体内活性 ,体内的药物成分性质与体外试验对照存在诸多不一致现象。 忽视中药特点的体外实验方法不能
完成药物体内的作用成分的有效检测 ,经过国内外专家不懈的努力 ,一种全新可行的方法—— 血清化学逐渐被认
可 ,尽管值得探讨和操作的问题还很多 ,但它已展现了在中药研究试验运用中的光明前景。 若紧密配合中药化学、
血清药理学、药代动力学 、免疫学、分子生物学及微生物学的研究 ,其必将为加速中药现代化进程 ,可望在中药质
控、药物作用靶位、开发新药和中药现代化方面做出独特贡献。
关键词: 血清化学 ;血药浓度 ;体内监测
中图分类号: R285. 5　　　文献标识码: A　　　文章编号: 0253 2670( 2003) 04 附 2 03
· 附 2· 　　　　　　中草药　 Chinese Traditiona l and He rbal Drug s　第 34卷第 4期 2003年 4月　　　　　　　　
收稿日期: 2002-09-13作者简介:季宇彬 ( 1956— ) ,男 ,博士 ,教授 ,博士生导师 ,多年来一直致力于中药药理、肿瘤药理、分子药理学研究 ; 1999年进入哈尔滨医科大学博士后流动站工作。