全 文 ：·1422· 中草药ChineseTraditionalandHerbalDrugs第36卷第9期2005年9月
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石杉碱甲的研究进展
张磊，万谦宏，高文远
(天津大学药物科学与技术学院，天津300072)
摘 要：石杉碱甲(huperzineA，HupA)是来源于蕨类植物蛇足石杉的一种倍半萜生物碱，为高效、高选择性、可逆
性的乙酰胆碱酯酶(ACHE)抑制剂。HupA在治疗阿尔茨海默病(Alzheimer
7
sdisease，AD)方面的显著疗效，近年
研究还证明HupA有神经保护和预防化学武器的潜力，引起世界各国药学工作者广泛关注和研究。现系统的综述
石杉碱甲在药学研究各领域中的研究进展。
关键词：石杉碱甲；阿尔茨海默病；乙酰胆碱酯酶抑制剂；蛇足石杉；神经保护
中图分类号：R282．71 文献标识码：A 文章编号：0253—2670(2005)09—1422—05
AdvancesinstudyofhyperzineA
ZHANGLei，WANQian—hong，GAOWen—yuan
(CollegeofPharmaceuticalScienceandBiotechnology，TianjinUniversity，Tianjin300072，China)
Keywords：huperzineA；Alzheimer’sdisease(AD)；inhibitorsofacetylch01inesterase；Huperzia
serrata(Thunb．)Trey．；neuroprotection
蛇足石杉Huperziaserrata(Thunb．)Trey．(千层塔)
有清热、除湿、消瘀和止血等作用，民间和临床运用时，观察
到病人伴随着不同程度的胆碱能副反应[1]，并从中分得了2
个生物碱，即石杉碱甲(huperzineA，HupA)和石杉碱乙。
研究发现HupA有明显增强记忆作用，是一种可逆性胆碱酯
酶抑制剂。本文对石杉碱甲的来源、合成、结构改造、药物分
析、药理、毒理、药动学、剂型研究等方面进展进行系统的归
纳和综述。
1天然HupA来源与提取分离
1．1 天然HupA的分布：HupA主要来源于石杉科植物，
如：蛇足石杉、华南马尾杉Phlegmariurusfordii(Baker)
收稿日期：2004—11-08
Ching、藤石松Lycopodiastrumcasuarimoides(Spring)
Holub和与石杉科近缘植物小接筋草Lycopodiumselago
L．[“。一般认为石杉科石杉属植物中HupA的量最高，但最
近研究发现，某些石杉科马尾杉属植物也含很高的HupA，
如柳杉叶马尾杉P．crutomerianus(Maxim．)Ching中的
HupA(O．1916％)远高于石杉属植物[3]。蛇足石杉茎和叶中
的HupA较高，根中较低[4]。另外，皱边石杉H．crispata
(ChingexH．S．Kung)Ching中HupA也较高，产于湖南
桑植的皱边石杉中HupA质量分数相对较高(o．065％)，不
同季节HupA质量分数变化不大[5]。
1．2 HupA的提取分离：HupA可工业化的提取分离方法有
万方数据
中草药ChineseTraditionalandHerbalDrugs第36卷第9期2005年9月·1423·
2种，即系统溶剂法和液相色谱制备法。系统溶剂法产率为5×
10～，成本低，效率较高卟]。利用制备型高效液相色谱仪进行
HupA分离提纯，收率可达到7×10-5～9×10一，质量分数达
到98％以上，有操作简单、重复性好、周期短的优点[7]。
2 HupA的全合成及基于HupA的结构改造
由于HupA(图1一I)自然资源匮乏，希望通过人工合成
的方法来解决HupA来源问题。但HupA的结构特殊，其骨架
中的桥环结构难以合成，目前所有合成方法均步骤复杂，合成
条件苛刻，试剂昂贵，产率很低，很难实现工业化，光学活性的
HupA合成更是复杂。在HupA结构改造和修饰中，发现活性
与HupA相当，而且选择性大大提高的新化合物，异兰香石杉
碱甲(iso—vanillinhup—A，图1一II)，但是异兰香石杉碱甲不太
稳定，于是根据它合成了ZTl(图1一Ⅲ)。现已申请了中国、美
国、欧洲和日本专利，在欧洲已完成I期临床，在国内也已批准
进入研究哺]。在HupA结构简化研究中，发现HupA分子片段
没有活性，但其二聚体(图1一IV)的活性却是HupA的2倍。将
HupA的结构片断与现有结构最简单的AChE抑制剂
Tacrine结合。形成化合物Huprinex(图1一V)和HupzineY
(图1一VI)，显示出比HupA和Tacrine更好的AChE抑制活
性嘲。一系列Tarcine和HupA的(A+B)环用烷链相连接的
化合物(图1一VI)[1叩也显示较好的活性，其中n=10的AChE
抑制活性是HupA的13倍，Tacrine的25倍，不过选择性远
远低于HupAn“。虽然目前对结构改造研究已有了一些进展，
但整体的抗AD功能与HupA尚有差距。
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图1 石杉碱甲及其衍生物结构
Fig．1StructuresofhuperzineAa ditsderivatives
3 HupA的定性和定量分析
按照《中华人民共和国卫生部药品标准》(WS一127(x一
107)一94)对片剂中含HupA的量及均匀度均采用紫外分光光
度法，对其有关物质检查采用TLC法。由于HPLC法较紫外分
光光度法具有较大优势，如今HPLC已广泛用于片剂、胶囊等
制剂中含HupA量的测定及有关物质检测[12]以及中药材中含
HupA的量测定口“]。由于HupA的用药剂量很小，所以给
HupA体内分析带来一定困难，一般HPLC法对HupA的检
测限在1．2--6ng／mL，而使用液相色谱一质谱联用技术，检测
限可达到0．01ng／mL[1““]，所以体内分析一般用液质联用技
术。由于右旋HupA在胆碱酯酶抑制方面几乎无效，所以有必
要建立HupA的手性分离、分析方法来确定原料或制剂中的对
映异构体的量。曾有报道用ChiralpakAD手性色谱柱成功的
拆分了10，10一二甲基HupA[1“。也有报道用高效液相色谱法
以圆二色性检测器检测胶囊中HupA左旋体的量[1⋯。
4药理作用
4．1抗AChE作用及其机制：人们运用动力学方法、计算机辅
助分子对接设计、x一射线晶体衍射学等手段深入地研究了Hup
A与AChE相互作用机制和模式。HupA通过与AChE结合
为复合物起到抑制AChE的作用。体外实验证明HupA与
AChE的结合是可逆的，HupA被释放后AChE可恢复活性。
AChE对HupA识别有立体选择性，(+)HupA能有效抑制
AChE，而(一)HupA没有实质性抑制作用[1⋯。HupA对大鼠
大脑皮质AChE的最小有效量为10nmol／i．，ICso为0．082
肛mol／L，抑制作用是典型的混合型竞争性抑制。而HupA对于
大鼠血浆中丁酰胆碱酯酶(BuChE)的抑制作用较弱(ICj。为
74．43ttmol／L)，由于HupA对AChE和BuChE抑制强度有
很大差别，所以脑内乙酰胆碱水平显著升高而外周升高作用不
明显，从而减少了外周胆碱能副作用。HupA反复给药与单计
量给药相比，对AChE的抑制作用没有明显的下降，说明机体
对HupA不易产生耐受性[1⋯。
4．2 对神经递质的影响及对胆碱能受体的作用：HupA与胆
碱酯酶可逆性结合，使胆碱酯酶不能水解乙酰胆碱，从而乙酰
胆碱水平升高，产生促胆碱能作用。HupA静脉或局部给药后
脑内去甲肾上腺素和多巴胺的水平呈现显著的剂量依赖型增
加。这些神经递质水平的变化可能对HupA提高认知行为的作
用有贡献。HupA还对胆碱能受体有轻微的直接作用。
4．3对肌肉的作用：HupA有加强肌肉收缩作用，在HupA
催醒、抗肌松作用的实验得到相似的结果，提示可用于治疗重
症肌无力和拮抗非去极化肌松药过量[1⋯。
4．4神经保护作用：HupA除了显著的胆碱酯酶抑制作用外，
还有广泛的神经保护作用。其保护作用亦对AD治疗和对抗神
经毒性物质的损害起到重要作用。
4．4．1对抗有机磷神经毒性作用：有机磷化合物是一类毒性
很强的神经毒剂，该类化合物中如索曼，能够不可逆的抑制中
枢和外周的乙酰胆碱酯酶。HupA对抗有机磷中毒的主要机制
是：HupA提前给药先与乙酰胆碱酯酶可逆的结合，从而防止
了有机磷化合物与乙酰胆碱酯酶产生的不可逆的结合。与其他
已使用的可逆性胆碱脂酶抑制剂如溴化吡斯的明相比，HupA
具有两大优点：一方面，HupA可通过血脑屏障，从而能够保护
大脑内乙酰胆碱酯酶。动物试验表明，HupA能够有效地保护
大脑皮质中胆碱酯酶不被索曼抑制以及有效防止癫痫发作。在
索曼剂量较低的情况下，单用HupA就能起到保护作用而不会
鳍
万方数据
中草药ChineseTraditionalandHerbalDrugs第36卷第9期2005年9月
引起典型的胆碱能副作用。另一方面，丁酰胆碱酯酶和羧酸酯
酶则可能是内源性有机磷清除剂，HupA能够选择性抑制血浆
红细胞乙酰胆碱酯酶，而对丁酰胆碱酯酶没有抑制作用，所以
HupA的选择性有助于有机磷中毒的预防。可见HupA在预
防化学武器方面十分具有潜力[2⋯。
4．4．2对抗谷氨酸盐毒性：谷氨酸盐是Ⅳ一甲基一D一天门冬氨
酸(NMDA)受体的激动剂，NMDA受体被激动能够增加钙离
子向神经元内流，而钙离子浓度过高会导致细胞死亡。HupA
可以降低谷氨酸盐对神经细胞的毒性并提高细胞存活率，尤其
对成熟神经元细胞保护作用最强，因为成熟神经元细胞中NM—
DA受体数量较多。对抗谷氨酸盐机制有可能为NMDA受体
激动后，HupA阻断其信号传导通道下游某处，从而防止了谷
氨酸盐导致的细胞死亡[2“，另外，HupA对神经细胞的保护作
用也可能有谷氨酸受体介导的参与心“。
4．4．3对抗氧化应激：氧化应激是导致AD的因素之一，而
且与神经元缠结和老年斑有关。老年斑是由于p一淀粉样蛋白
的沉积引起的。HupA能够保护神经元细胞对抗p淀粉样
蛋白产生的毒性，并提高超氧化物歧化酶(SOD)的产生心⋯。
体外培养的大鼠原生代皮质细胞在A825—35(p淀粉样蛋白
碎片第25～35氨基酸残基)条件下孵育，可以观测到细胞的
凋亡，细胞生存能力明显下降，神经元细胞形态的改变和其
DNA碎片。提前给药HupA能够明显的提高细胞存活率和
防止细胞核碎裂。其机制是HupA通过抑制活性氧簇(ROS
reactiveoxygenspecies)的形成和caspase一3酶的活性比“。
4．4．4缺血缺氧性脑损伤：研究表明短暂性脑缺血可导致
文状体、海马和大脑皮层等脑区出现延迟性神经元死亡，且
脑缺血后海马CAl区神经元死亡与学习记忆功能下降密切
相关。HupA能够改善成年沙土鼠短暂性全脑缺血所致的
空间记忆障碍和神经病理损伤，明显提高缺血后降低的胆碱
乙酰转移酶的活性，提示胆碱能功能增强参与了缺血性脑操
作保护作用。HupA对新生大鼠脑缺氧操作有明显保护作
用，有可能用于治疗新生儿缺氧性脑病。HupA对糖缺乏导
致的细胞损伤也有保护作用，其机制和其对Bcl一2家族基因
和即早基因的调节有关。HupA对去血清培养所致的神经
元凋亡有抑制作用，其机制是HupA直接或间接抑制线粒
体依赖的caspase通路，说明HupA对血管性痴呆(VD)有
潜在治疗前景髓“。
4．4．5抑制NO的神经毒性：研究表明，NO能够抑制人成
神经细胞瘤SK—N—SH系细胞的生长和诱导细胞的凋亡。用
HupA、银杏苦内酯A和B能够阻断硝普钠(NO供体)对
SK—N—SH系细胞的凋亡和生长抑制作用。此外，HupA和银
杏苦内酯A和B还能抑制小鼠胶质细胞的NO的产生及人
和鼠星形胶质细胞的NO的产生。以上结果显示，这3种化
合物提高AD患者记忆力的作用可能与其减少NO的水平，
降低NO诱导的神经毒性有关[2“。
4．5记忆损害的修复作用：大量动物试验表明，HupA是有
效的促智剂。如用被动电击回避试验、水迷宫逃离试验、八臂
迷宫定向及猴子的延迟反应操作等均证实HupA能够改善
学习记忆功能，HupA的作用呈典型的倒U形量效关系。并
且HupA对东莨菪碱、电击、环己酰亚胺、亚硝酸钠、二氧化
碳、64AFA诱导认知障碍的啮齿类和灵长类动物有明显的
促智作用r2⋯。已有的研究结果表明，HupA的改善认知功能
作用通过抑制脑内乙酰胆碱酯酶，提高脑血胆碱能功能，它
的神经细胞保护作用也可能参与。
4．6镇痛作用：用热板法(热刺激)和腹部收缩(化学刺激)
法证实了HupA能够对大鼠产生剂量依赖性提高疼痛阈的
作用，说明了HupA具有一定的镇痛效果[2⋯。
S毒理学研究
通过对不同种属的动物进行HupA的毒性研究发现，
相对其他胆碱酯酶抑制剂如加兰他敏、他克林，HupA产生
严重的胆碱能副作用较少，产生流涎副作用很弱。阿托品对
HupA产生的毒性有明显的拮抗作用，HupA对大鼠肝极
性作用与肝毒性无关[z⋯。组织病理学检查显示狗im(0．6
mg／kg)和大鼠po(1．5mg／kg)HupA180d，其肝脏、心脏、
肾脏、肺未见变化。未发现其在鼠类中有致突变作用，在鼠和
兔子中未发现致畸性。
6药动学研究
小鼠放射自显影的研究表明，3H—HupA分布在各个脑
区，在皮层额顶叶、文状体、海马回及伏隔阂脑区分布较为集
中口⋯。小鼠iv放射性标记的HupA，15min后在肾和肝脏浓
度最高，给药12h后，其放射性在体内全部消失。妊娠期小
鼠胎中检测到少量的放射物质。注射给药24h，HupA主要
从尿中排泄(73％)，在粪便中只发现2．4％的放射物质。Hup
A在肾脏中部分为代谢产物，部分以原型消除nlj。体外研究
表明，HupA在大鼠肝脏微球蛋白的代谢主要是细胞色素
(CYP)同工酶CYPlA2及CYP3A1／2介导的，CYP2C11和
2El不参与HupA的代谢[3“。
6名健康志愿者poHupA，HupA吸收迅速，在体内分
布广泛，以中等速度消除。HupA在体内的药时过程符合一
级吸收的一室开放模型。超过治疗剂量以0．99mg给药，达
峰时间为79min，半衰期288min，提示每天应服药2～3次。
在0．18～0．54mg内没有明显的副作用[3“。
7制剂研究
由于AD属于慢性神经退形性疾病，需要长期进行药物
治疗，所以十分有必要发展HupA的缓控释制剂。与传统剂
型如片剂、胶囊、注射剂相比，其缓控释制剂有减少HupA
的不良反应，减少用药次数，在体内较长时间保持一定的药
物浓度等优点。目前，有关HupA制剂的研究和专利有1)注
射缓释制剂：HupA注射用持续释放微球[3“、HupA注射微
球；2)经皮给药制剂：HupA透皮贴、HupA透皮控释贴
片m]、HupA透皮缓释微球‘”]；3)经鼻腔给药制剂：HupA
鼻腔给药制剂口“。这些新剂型主要还处于研发阶段，商品化
的产品较少。
8临床研究
HupA的临床研究主要在我国开展，并有大量文献报
道(表1)，目前HupA国内已经进入4期临床试验。
万方数据
中草药ChineseTraditionalandHerbalDrugs第36卷第9期2005年9月·1425·
表1石杉碱甲临床研究
Table1 ClinicalstudyonhuperzineA
用途 目 的 病例数 给药方式和剂量 结论 文献
肌无力 床疗效及安全性评 69 5d注射HupA0．4mg／d，另5d注射 有效药物
价 新斯的明0．5mg／d
治疗AD 治疗AD的疗效及其 50例AD患者HupA0．1mg(治疗组) 明显优于安慰剂组，HupA是
安全性评价 53例AD患者 安慰剂2片一日2次563d(对照组) 安全有效的治疗AD药物
不同作用机制的药物 25例AD和35例HupA(治疗A组)；用药外加尼麦角D组疗效最好，联合用药疗效
联合应用对AD的 VD患者分为5 林(治疗B)组；用药外加肠溶阿司匹 更佳
疗效评价 组 林(治疗c组)；用药外加雌激素(治
疗D组)；安慰剂(对照E组) ·
治疗vD
提高记忆
功能
促智及提
高学习
记忆功
能
治疗多梗死性痴呆
(MID)临床疗效评
价．
治疗良性衰老性遗忘
症的疗效及其安全
性
治疗轻中型颅脑外伤
患者记忆障碍的疗
效评价
治疗恢复期分裂症患
者记忆障碍疗效评
价
评价小儿语言发育迟
缓的治疗效果及其
副作用
对初中学生记忆和学
习成绩的效能评价
对缺碘地区人群智力
低下(MR)疗效评
价
20例MID患者HupA0．15mg，42d
50例良性衰老性
遗忘症的患者
分为2组
60例颅脑外伤患
者分为2组
39
40
有一定的改善作用 4l
HupA0．075mg(治疗组)；安慰剂(对HupA是治疗良性衰老性遗
照组) 忘症的理想药物
脑康复0．8g、尼莫地平20rag(常规治HupA可改善轻中型颅脑外
疗组)；HupA0．1mg(治疗组) 伤患者记忆功能
60例患者分为2抗精神病药+HupA0．2mg；抗精神
组 病药
40例HupA0．050mg，3个月
68名初中生均分
为2组
28例患者
14例MR患者
HupA0．1mg，28d；安慰剂
HupA0．05m93个月
安慰剂
HupA对恢复期精神分裂症
的记忆障碍的改善有明显
的促进作用
有一定疗效但可能诱发癫痫
病人癫痫的发作
HupA可能提高青春期学生
的记忆和学习成绩
HupA主要提高记忆、空间思
维及结构推理方面的能力，
但对概念能力和抽象思维
方面无提高
42
43
44
45
46
47
9展望
HupA能够提高AD患者和记忆衰退患者的记忆能力。
HupA易透过血脑屏障，对AChE抑制作用强而可逆，不良
反应小，并且能够起到神经保护作用，所以在化学武器预防
方面也有很大的开发潜力。HupA来源问题是最迫切需解决
的问题，所以一方面利用生物细胞工程快速有效的对HupA
来源植物进行细胞培养，保护和可持续利用HupA天然来源
资源是急需开展的课题；另一方面，HupA的生物合成及其
衍生物的筛选方面研究仍需加强，在HupA结构改造过程
中，广泛应用了分子对接技术和计算机辅助设计技术，HupA
与AChE复合物晶体结构的x射线单晶分析揭示HupA与
AChE活性部位相互作用的大量信息，这为HupA的结构改
造提供了方便，减少了工作的盲目性。另外，对衍生物活性筛
选标准不能以AChE抑制效果作为唯一标准，而忽视候选药
物潜在的神经保护活性，以及候选药物能否通过血脑屏障更
是不可忽视的指标。
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鳞毛蕨属植物化学成分和药理活性研究进展
左 丽，陈若芸+
(中国医学科学院中国协和医科大学药物研究所，北京 100050)
摘 要：鳞毛蕨属中主要的药用植物为传统驱虫药，应用历史悠久，始载于《神农本草经》；在国外作为驱虫药使用
开始于1750年，后在英国、德国、日本和美国药典均有收录。除了传统的药理功效外，良好的抗病毒、抗肿瘤、抗菌、
消炎、止血及子宫收缩等活性是当代研究者们关注的主要原因。化学研究表明该属植物的有效成分为其特征性成
分一间苯三酚类化合物。以国内、外近期文献为依据，对鳞毛蕨属植物的化学及药理研究进展予以综述，并概述
相关的合成、生物合成、分离和鉴定等方法。为进一步开展该属植物的化学成分和药理研究提供参考。
关键词：鳞毛蕨科；鲜蕨毛属；间苯三酚类
收稿日期：2004—11—17
作者简介：左丽(1980～)，女，陕西省耀县人，2002年毕业于北京医科大学(现为北京大学医学部)药学院，现为中国协和医科大学硕
士研究生。
*通讯作者 陈若芸 Tel：(010)63165325E—mail：ruoyunchen@hotmail．com．
万方数据
石杉碱甲的研究进展
作者： 张磊， 万谦宏， 高文远， ZHANG Lei， WAN Qian-hong， GAO Wen-yuan
作者单位： 天津大学药物科学与技术学院,天津,300072
刊名： 中草药
英文刊名： CHINESE TRADITIONAL AND HERBAL DRUGS
年，卷(期)： 2005,36(9)
被引用次数： 17次

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