全 文 ：·药理实验与临床观察·
麝香保心 pH依赖型梯度释药微丸和麝香保心丸的药效动力学
宋洪涛1 ,郭　涛1 ,张汝华2 ,胡海洋 2 ,李　铣 2 ,陈宪英 1
( 1. 沈阳军区总医院 ,辽宁 沈阳　 110016; 2. 沈阳药科大学 ,辽宁 沈阳　 110016)
摘　要: 目的　探讨麝香保心 pH依赖型梯度释药微丸和麝香保心丸的药效动力学参数。 方法　以大鼠心肌营养
性血流量为效应指标进行测定。 结果　麝香保心丸在大鼠体内呈一室模型特征 ,其最低起效剂量为 0. 54 mg /kg ,
效应呈现半衰期为 0. 53 h,效应消除半衰期为 1. 21 h,药效作用期为 3. 48 h ,效应达峰时间为 1. 13 h,效量吸收半
衰期为 0. 23 h ,消除半衰期为 1. 47 h,达峰时间为 0. 88 h。统计矩结果表明麝香保心 pH依赖型梯度释药微丸和麝
香保心丸的平均效应维持时间分别为 5. 05 h和 2. 33 h,效量平均滞留时间分别为 7. 70 h和 3. 21 h ,麝香保心 pH
依赖型梯度释药微丸的效量相对生物利用度为 104. 03%。 结论　麝香保心丸在体内具有吸收快、消除快和作用维
持时间较短的特点 ,而麝香保心 pH依赖型梯度释药微丸在体内具有起效迅速、药效持久、缓和的特征。
关键词: 麝香保心 pH依赖型梯度释药微丸 ;麝香保心丸 ;心肌营养性血流量 ;药效动力学
中图分类号: R285. 61　　　文献标识码: B　　　文章编号: 0253 2670( 2002) 09 0810 04
Studies on pharmacokinetics of Musk Protecting Heart Pellets
with pH-dependent gradient-release and Musk Protecting Heart Pills
SON G Hong-tao1 , GUO Tao1 , ZHANG Ru-hua2 , HU Hai-yang2 , LI Xian2 , CHEN Xian-ying1
( 1. General Hospital in Shenyang M ilitar y Reg ion, Shenyang 110016, China;
2. Shenyang Pharmaceutica l Univ er sity , Shenyang 110016, China )
Abstract: Object　 To investiga te the pharmacokinetic parameters o f Musk Protecting Hear t Pellets
w ith pH-dependent gradient-release ( M PHP-pH) and M usk Pro tecting Heart Pi lls ( M PHP) . Methods　
The ca rdiac muscle nutri tio nal blood flow in rat w as measured as ef fectiv e index. Results　 It w as one-com-
partment model w hen the rat w as ig M PHP. The minimal ef fecting dose was 0. 54 mg /kg , the present
half-li fe, the elimina tion half-li fe, medicinal effect and the peak time of effectiv e action w ere 0. 53, 1. 21,
3. 48 and 1. 13 h , respectiv ely. The abso rption half-life, elimina tion half-life and peak time of effectiv e
dose w ere 0. 23, 1. 47 and 0. 88 h, respectively. Sta ti stical moment analysis show ed that the mean resi-
dence time mean residence time ( MRT) o f ef fectiv e action w ere 5. 05 h for M PHP-pH and 2. 33 h fo r
M PHP, the MRT o f effectiv e dose were 7. 70 h for M PHP-pH and 3. 21 h for M PHP. The relativ e
bioavai lability of ef fective do se fo r M PHP-pH was 104. 03% . Conclusion　 M PHP has the characteristics of
fast abso rption, fast elimination and sho rt effectiv e action time. Whereas M PHP-pHhas the characteristics
o f fast absorption, protonged and relaxed effectiv e action compared w ith M PHP.
Key words: M usk Pro tecting Hea rt Pellets wi th pH-dependent g radient-release ( M PHP-pH); M usk
Pro tecting Heart Pi lls ( M PHP) ; cardiac muscle nutri tiona l blood f low; pharmacokinetics
　　中药药物动力学的研究是中药制剂现代化研究
的一个重要组成部分 ,其对阐述中药方剂的组方原
理、进行新药开发、工艺筛选、剂型改革、质量评定、
指导临床合理用药以充分发挥中药方剂的疗效等均
具有重要意义。目前 ,中药药动学研究的基本方法主
要分为体内药物浓度法和生物效应法 [1 ]。
麝香保心 pH依赖型梯度释药微丸是由麝香、
人参、蟾酥、冰片等 7味药材制成的具有 pH依赖性
质的复方中药缓释制剂 ,因其成分复杂 ,服用剂量
小 ,指标性成分含量很低 ,用体内药物浓度法研究其
药动学难度很大 ,本实验采用麝香保心 pH依赖型
梯度释药微丸产生的增加大鼠心肌营养性血流量的
·810· 中草药　 Chinese T raditional and Herbal Drug s　 2002年第 33卷第 9期
收稿日期: 2002-02-05基金项目:辽宁省博士启动基金资助课题 ( No. 2001102042)作者简介:宋洪涛 ( 1968-) ,男 ,山东肥城人 ,博士 ,副主任药师 , 1989年 7月毕业于第二军医大学药学院 ,获学士学位 ; 1996年 7月毕业于第二军医大学研究生院 ,获硕士学位 ; 2000年 11月毕业于沈阳药科大学 ,获博士学位。现主要从事于缓、控释制剂的研究 ,已在国内外学术期刊上发表论文 40余篇 ,获辽宁省科技进步三等奖 1项 ,军队科技进步三等奖 2项。 Tel: ( 024) 23051749, Fax: ( 024)
23897073, E-mail: s oh oto@ sohu. com
药理效应为指标 ,测定了麝香保心 pH依赖型梯度
释药微丸的药效动力学参数 ,并与其原剂型麝香保
心丸进行了比较。
1　材料与仪器
Wista r大鼠 ,雌雄兼用 , ( 200± 20) g ,沈阳军区
总医院动物实验科提供 ,医动字第 ADW95014号。
麝香保心丸 ,批号 G991002063,上海中药制药一
厂 ;麝香保心 pH依赖型梯度释药微丸 ,自制 ; 99m Tc-
甲氧基异丁基异腈 ( 99m Tc-M IBI) ,北京原子能所无
锡原子医学研究所。 DFM-96型多管放射免疫计数
器 ,合肥众成机电技术公司。
2　实验方法
2. 1　实验分组及给药:将 270只大鼠 ,随机分为 27
组 ,每组 10只 ,人与大鼠换算系数为 0. 018,经换算
大鼠服用麝香保心丸的临床等效剂量约为 4 mg /
kg , pH依赖型梯度释药微丸的临床等效服用量约
为 16 mg /kg (相当于麝香保心丸 6 mg /kg )。 为方
便比较 ,以下 pH依赖型梯度释药微丸的服用剂量
折算为麝香保心丸的剂量进行计算。①空白对照组 ,
ig 0. 5% 羧甲基纤维素钠 ( CMC-Na) 溶液 ;②麝香
保心丸组 ,将丸剂研细后混悬于 0. 5% CMC-Na溶
液中 ig;③麝香保心 pH依赖型梯度释药微丸组 ,采
用自制的不锈钢灌胃器将微丸整体 ig,以保证剂型
的完整。
2. 2　效应测定方法:在大鼠处死前 5 min尾 iv 0. 5
m L
99m
Tc-M IBI ( 1 kBq) ,大鼠脱颈椎处死后取出心
脏 ,纵横剪开 ,留取心室 ,用生理盐水洗净 ,以 DFM-
96型多管放射免疫计数器测定 1 min脉冲记数
( CPM )。 以心肌对 99m Tc-M IBI的摄取相对增加百
分率来表示心肌营养性血流量的增加值 (即药理效
应值 ) [ 2, 3] ,计算公式如下:
99m Tc-MIBI摄取相对增加百分率 (% )= (给药组 C PM
-对照组 CPM )÷ 对照组 CPM× 100%
2. 3　建立时间 -效应曲线:麝香保心丸组 ,取 9组大
鼠 ,在 ig 后 0, 0. 25, 0. 5, 1. 0, 1. 5, 2. 0, 3. 0, 4. 0,
5. 0 h时处死大鼠 ;麝香保心 pH依赖型梯度释药微
丸组 ,取 12组大鼠 ,在 ig后 0, 0. 25, 0. 5, 1. 0, 1. 5,
2. 0, 3. 0, 4. 0, 6. 0, 8. 0, 10. 0, 12. 0 h时处死大鼠 ,
剖取心脏 ,测定大鼠心肌对 99m Tc-M IBI的摄取相对
增加百分率 ,分别建立时间 -效应曲线。
2. 4　建立剂量 -效应曲线: 取 6组大鼠 ,第 1～ 5组
分别按临床等效剂量的 1 /2, 1, 2, 4, 8倍 ( 2, 4, 8,
16, 32 mg麝香保心丸 /kg ) ig ,并于效应达峰时间点
处死 ,测定不同剂量下的效应 ;第 6组为空白对
照组。
2. 5　药物动力学参数的计算 [4～ 6 ]
2. 5. 1　时效过程的有关药动学参数:①以效应和服
用剂量的对数作图 ,求出量效方程: E= A+ a log
D ,斜率为 a ,截距为 A,则最低起效剂量 X min =
log
- 1 ( - A /a )。②以时间和摄取相对增加百分率
(% )的对数作图 ,求出消除相方程: logE= B- bt ,斜
率为 b,则效应消除速率常数 k′e= - 2. 303 b,效应
消除半衰期 T′1 /2(k e′) = 0. 693 /k′e。效应作用期 Td=
1nX 0 /k′e- 1nX min /k′e (X 0为给药剂量 )。③以时间和
摄取相对增加百分率 (% )作图 ,选择实数数据中最
大效应 E i左右的 3点 ( ti- 1 , Ei- 1 ) , ( ti , Ei )和 ( ti+ 1 ,
Ei+ 1 ) ,用以上 3点代入抛物线 E i= P+ Qti+ Rti2 ,
得:
E i- 1= P+ Qti- 1+ Rti- 12
E i= P+ Qti+ Rti 2
E i+ 1= P+ Qti+ 1+ Rti+ 12
解上述三元 ( P、 Q、 R) 线性方程组 ,得 P、 Q、 R
值 ,则 Tmax= - Q /2R,由公式
Tmax =
2. 303log (k a /ke )
ka - k e
求出效应呈现速率常数 k′a。则效应呈现半衰期
T 1 /2 (k′a )= 0. 693 /ka。
2. 5. 2　时间 -有效药量过程的有关药动学参数: 在
时效实验中 ,将各时间点的摄取相对增加百分率代
入量效方程 ,求出相应的“剂量值” ,作为体存的有效
药量 (简称效量 ) ,以时间和相应的效量对数绘制效
量时程曲线。 对麝香保心丸组运用 3P87药动学程
序进行房室模型判断 ,并计算有关药动学参数 ;对麝
香保心 pH依赖型梯度释药微丸组由于其效量时程
曲线复杂 ,仅采用 Excel计算其统计矩。
3　结果
3. 1　增加心肌营养性血流量的剂量-效应方程: 心
肌营养性血流量增加量的大小以心肌对 99m Tc-M IBI
的摄取相对增加百分率来表示 ,实验表明 ,麝香保心
丸及其 pH依赖型梯度释药微丸均能引起正常大鼠
心肌营养性血流量的增加 ,其峰时一般在药后 1 h,
于峰时测得的摄取相对增加百分率呈显著的量效关
系 (图 1) ,其量效方程为: E = 41. 727 lo gD+
11. 019, r= 0. 993 1。
3. 2　增加心肌营养性血流量的时间-效应曲线: 以
相当于临床等效剂量给大鼠 ig后 ,于设定时间处死
大鼠 ,剖取心脏测定心肌对 99m Tc-M IBI的摄取相对
增加百分率 ,得时效曲线 (图 2, 3)。
·811·中草药　 Chinese T raditional and Herbal Drug s　 2002年第 33卷第 9期
图 1　给大鼠 ig麝香保心丸增加心肌
营养性血流量的剂量-效应曲线
图 2　给大鼠 ig麝香保心丸后增加心肌
营养性血流量的时间-效应曲线
图 3　给大鼠 ig麝香保心 pH依赖型梯度释药微丸后
增加心肌营养性血流量的时间-效应曲线
对于麝香保心丸组以时间和摄取相对增加百分
率的对数作图 ,求出效应消除相方程为: logE=
1. 961 8- 0. 248 8 t , r= 0. 993 8,其时效过程的有关
药效动力学参数见表 1。
对于麝香保心 pH依赖型梯度释药微丸组 ,由
于其时效曲线不适用于隔室模型分析 ,故采用统计
矩方法进行分析 ,为了便于比较 ,同时列出了麝香保
心丸组的统计矩 (表 2)。结果显示 ,麝香保心 pH依
赖型梯度释药微丸的药效作用维持时间比麝香保心
丸有了显著延长 ,但从时效曲线可以看出 ,其最大效
应值有所降低 ,达峰时间有所延长。
表 1　给大鼠 ig麝香保心丸后增加心肌营养性
血流量时效过程的药动力学参数
参数　　　 单位 数值
X 0 mg /kg 4
X min mg /kg 0. 54
ka′ h- 1 1. 30
T1/2′( ka′) h 0. 53
K e′ h- 1 0. 57
T1/2′( ke′) h 1. 21
Td′ h 3. 48
Tmax′ h 1. 13
表 2　给大鼠 ig麝香保心 pH依赖型梯度释药微丸和麝香
保心丸后增加心肌营养性血流量时效过程的统计矩
药　物 AUC 0→∞
(%· h )
AUMC 0→∞
(%· h2 )
MRT
( h)
麝香保心丸 107. 617 250. 244 2. 325
麝香保心 pH依赖型梯度释药微丸 177. 462 896. 606 5. 052
3. 3　增加心肌营养性血流量的时间-效量曲线: 通
过量效、时效曲线的转换 ,得到了 2种制剂的时间-
效量曲线 (图 4, 5)。 将麝香保心丸的时间 -效量曲
线 ,通过 3P87药动学软件进行处理 ,判定为一室模
型 ,表 3列出了相关的药动学参数。 对于麝香保心
pH依赖型梯度释药微丸组 ,由于其时间 -效量曲线
比较复杂 ,只计算了其统计矩 ,同时计算了麝香保心
丸组的统计矩以比较 (表 4)。结果显示 ,与麝香保心
丸相比 ,麝香保心 pH依赖型梯度释药微丸的效量
显著降低 ,在体内存留时间显著延长。
图 4　给大鼠 ig麝香保心丸后增加心肌
营养性血流量的时间-效量曲线
表 3　给大鼠 ig麝香保心丸后增加心肌营养性
血流量时间效量过程的药动学参数
参数 单位 数值
A mg /kg 5. 95
ka h- 1 3. 06
ke h- 1 0. 47
T1/2 ka h 0. 23
T1/2 ke h 1. 47
AUC mg /kg· h 10. 71
Tmax h 0. 88
Cmax mg /kg 3. 58
·812· 中草药　 Chinese T raditional and Herbal Drug s　 2002年第 33卷第 9期
图 5　给大鼠 ig麝香保心 pH依赖型梯度释药微丸
后增加心肌营养性血流量的时间-效量曲线
表 4　给大鼠 ig麝香保心 pH依赖型梯度释药微丸和麝香保
心丸后增加心肌营养性血流量时间效量过程的统计矩
药　物 AUC0→∞
( mg /kg· h )
AUMC0→∞
( mg /kg· h2 )
MRT
(h )
麝香保心丸 12. 073 38. 684 3. 204
麝香保心 pH依赖型梯度释药微丸 18. 840 145. 148 7. 704
3. 4　两种制剂的相对生物利用度:由于 2种制剂的
服用剂量不等 ,故按下式计算相对生物利用度。
F rel (% )=
( AUC /X 0 )被测制剂
( AUC /X 0 )参比制剂× 100%
已知麝香保心丸的服用剂量为 4 mg ,麝香保心
pH依赖型梯度释药微丸的服用剂量以麝香保心丸
计为 6 mg ,故经计算得麝香保心 pH依赖型梯度释
药微丸对麝香保心丸的效量相对生物利用度为:
104. 03%。
4　讨论
中药及其方剂的药理作用往往是多方面的 ,其
某种作用的药动学过程并不能完全代表该药的全部
作用特点 ,往往同一方剂其药效指标不同 ,所得的相
应药动学参数有较大差异 ,这也揭示同一方剂中不
同的药理效应具有不同的作用物质基础。因此 ,研究
中药药动学 ,其药效指标应是中药的主要作用 ,而且
要尽可能与临床用药目的相一致 ,同时还要注意药
效指标要明确易测、特异性好、灵敏度高、重复性好、
个体差异小、有良好的量效关系等 [1 ]。
麝香保心丸具有芳香温通、益气强心之功效 ,现
代临床多用于心肌缺血引起的心绞痛、胸闷及心肌
梗死。动物实验及临床研究表明 ,麝香保心丸具有较
强的扩张狭窄的冠状动脉、增加冠脉血流量等作
用 [7, 8 ]。因此 ,我们所选的增加心肌营养性血流量的
指标反映了该制剂的主要作用 ,并且与临床用药目
的相一致 ,实验进一步证明 ,该指标与剂量之间有着
显著相关性。
由于麝香保心丸体积较大 ,无法将药丸整体给
大鼠 ig ,故实验中我们采用将丸剂研细后混悬于
0. 5% CMC-Na溶液后 ig的方法 ,体外溶出实验结
果表明 ,麝香保心丸中脂溶性成分冰片在人工胃液
中累积释药的 t 50值约为 10 min[ 9] ,因此 ,该种 ig方
法虽然不能反映丸剂在体内的崩解过程 ,但也可以
基本反映该制剂在体内的作用过程。从时效曲线可
以看出 ,麝香保心丸在体内呈一室模型特征 ,效应呈
现半衰期为 0. 53 h、效应消除半衰期为 1. 21 h、药
效作用期 3. 48 h ,说明该药在体内具有吸收快、消
除快、作用维持时间较短等特点 ,这与临床应用观察
结果是基本一致的。 麝香保心 pH依赖型梯度释药
微丸的时效曲线显示 ,该缓释制剂在体内具有起效
迅速、药效缓和而持久的特征 ,时间效应过程的统计
矩结果表明 ,其平均效应维持时间 ( 5. 05 h)长于原
丸剂 ( 2. 33 h)。
由于增加心肌营养血流量仅是麝香保心丸药理
作用的一方面 ,以此指标所求出的药效动力学参数
与其他指标的药效动力学参数可能会有所差异 ,而
以药效折算成效量为基础的参数可能更接近真实。
对时间效量过程 ,经 3P87处理判定 ,麝香保心
丸的时间效量过程也属于一室模型 ,其效量的吸收
半衰期为 0. 23 h,消除半衰期为 1. 47 h,达峰时间
为 0. 88 h ,麝香保心 pH依赖型梯度释药微丸在体
内的生物相当效量的平均滞留时间 ( 7. 70 h )明显
长于麝香保心丸 ( 3. 21 h) ,麝香保心 pH依赖型梯
度释药微丸对麝香保心丸的效量相对生物利用度为
104. 03% 。
参考文献:
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枝汤、银翘散、桑菊饮的药物动力学 [ J ] . 中药药理与临床 ,
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·813·中草药　 Chinese T raditional and Herbal Drug s　 2002年第 33卷第 9期