全 文 ：·专论与综述·
原花色素的防癌抗癌作用
王修杰, 袁淑兰, 魏于全Ξ
(四川大学华西医院 人类疾病生物治疗教育部重点实验室、肿瘤研究所、实验肿瘤研究室, 四川　成都　610041)
摘　要: 原花色素是植物中广泛存在、含量丰富的一大类多酚化合物的总称。体外实验研究表明其对人乳腺癌、前
列腺癌、结肠癌等肿瘤细胞具有生长抑制作用; 动物体内实验表明, 其对致癌因素诱发的皮肤癌、结肠癌、肺癌等肿
瘤的发生和生长具有抑制作用。其作用机制与抗氧化作用、抑制肿瘤细胞增殖、诱导癌细胞凋亡和分化等有关, 对
机体无明显不良反应, 值得进一步研究和开发。
关键词: 原花色素; 抗癌作用; 肿瘤预防
中图分类号: R 284　　　文献标识码: A 　　　文章编号: 0253 2670 (2004) 07 0830 04
Cancer preven tion and an ticancer activ ity of proan thocyan id in s
W AN G X iu2jie, YUAN Shu2lan, W E I Yu2quan
(D ivision of Experim ental O nco logy, Inst itu te of Cancer R esearch, Key L abo rato ry of B io therapy of H um an
D iseases of M in istry of Education, W est Ch ina Ho sp ita l, Sichuan U niversity, Chengdu 610041, Ch ina)
Key words: p roan thocyan id in s; an t icancer act ivity; cancer p reven t ion
　　原花色素是植物多酚化合物中含量最丰富的一类物质。
流行病学和实验研究结果表明, 富含原花色素的食物或原花
色素纯品具有预防肿瘤和心血管系统疾病等作用。近年来,
国外十分重视原花色素的防癌、抗癌作用及其机制研究, 报
道较多, 国内却很少见。因此, 特将原花色素的防癌、抗癌作
用及其作用机制作一简要综述, 以期引起国内同行的关注。
1　原花色素的来源和种类
原花色素 (p roan thocyan idins, PA ) 又称原花青素 (p ro2
cyan idins)或缩合鞣质 (condensed tann ins) [1 ] , 曾用英文名还
有 leucoan thocyan ins 和 pycnogeno l。目前, 文献中多用原花
色素。PA 是植物中广泛存在、含量丰富的一大类多酚化合
物的总称, 为多种食品 (如各种水果、豆荚、巧克力) 和饮料
(如果汁、茶、葡萄酒、苹果酒、可可)的常见成分, 由不同数量
的儿茶素或表儿茶素缩合而成。最简单的 PA 是儿茶素、表
儿茶素, 或儿茶素与表儿茶素形成的二聚体, 另外还有三聚
体, 一般平均多聚体数量为 3～ 11 不等, 多者可达 17 聚体,
由于其多聚体特性, 使 PA 与其他种类的天然多酚特性不
同[1 ]。人体每日摄入 011～ 015 g PA , 具有广泛的生物学效
应, 流行病学资料表明, 富含 PA 的葡萄酒和茶叶对肿瘤和
心血管系统疾病等具有预防和保护作用, 用富含 PA 食品和
PA 纯品进行的细胞培养和动物实验研究, 也获得了相同的
结果[1, 2 ]。
2　原花色素的防癌作用
近年来, 发现天然的肿瘤预防、干扰物质尤其受到重视,
其中最有希望的一类植物化学物质是来源于水果和蔬菜的
多酚类抗氧化剂[3 ]。
Yam agish i 等[4 ]体外Am es 突变试验研究发现, 加入 S29
(毒理试验中常用的大鼠肝微粒体氧化酶)时, 可可液提取物
PA (CL P r) 对 22氨基212甲基262苯咪唑 [ 4, 526 ]吡啶 (Ph IP )
所致鼠伤寒沙门氏菌 TA 98 突变具有很强的抑制作用, 结果
提示了 PA 对肿瘤发生的预防作用。
结肠癌和乳腺癌是发达国家中两大最常见的肿瘤。为了
确定几种植物食品提取物 PA 对结肠癌和乳腺癌的化学预
防作用, Singletary 等[5 ]用氧化偶氮甲烷 (AOM ) 诱发大鼠结
肠异型腺管灶 (aberran t cryp t foci, A CF) 的形成, 饲料中加
入 011%～ 110% 葡萄籽提取物 PA (GSPE ) 喂养动物, 对
AOM 诱发A CF 形成的抑制率为 72%～ 88% , 对远 1ö3 段
结肠鸟氨酸脱羧酶活性的抑制率为 20%～ 56% , 对细胞色
素 P2450 2E1 活性无影响; Cadern i 等[6 ]对比研究了红葡萄
酒提取物 PA 和绿茶提取物对结肠癌的预防作用, 用 714
m gökg AOM 给雄性 F344 大鼠 sc 10 次, 诱发结肠癌, 实验
组分别喂饲红葡萄酒提取物、绿茶提取物 50 m gökg, 共 16
周。结果, 对照组动物腺瘤发生率为 86% , 红葡萄酒提取物
组为 50% , 绿茶提取物组为 90%。实验组动物肿瘤组织细胞
凋亡率高于对照组, 各组正常结肠黏膜细胞凋亡指数无差
异。实验结果表明红葡萄酒提取物通过诱导肿瘤细胞凋亡对
AOM 诱发的结肠癌变具有阻断作用, 而绿茶提取物无效。
喂饲 0125%CL P r 对大鼠乳腺肿瘤发生率、多发性、肿瘤体
·038· 中草药　Ch inese T radit ional and H erbal D rugs　第 35 卷第 7 期 2004 年 7 月
Ξ 收稿日期: 2003209224
作者简介: 王修杰 (1957—) , 男, 四川资阳市人, 教授, 博士, 1998 年在日本东京大学医学部研修分子肿瘤学, 主要从事肿瘤病因学、发病
机制和抗肿瘤药物药效学及作用机制等研究工作。　T el: (028) 85423039　E2m ail: x iu jiew ang@yahoo. con
积有下降趋势, 但无显著性差异; 但对 Ph IP 诱发的胰腺外分
泌部癌前病变嗜酸性细胞灶显著降低, 具有量效关系 [4 ]。研
究结果提示, 植物食品提取物 PA 对人类消化系统肿瘤具有
化学预防作用, 值得进一步研究 [4～ 6 ]。
Yam agish i 等[7 ]用 F344 大鼠多器官致癌模型, 给雄性
大鼠 ip 二乙基亚硝胺 (100 m gökg) 1 次, 甲基亚硝基脲 (20
m gökg) 4 次, sc 二甲基肼 (40 m gökg) 4 次, 同时饮水中加入
两种亚硝胺致癌剂, 实验开始 1 周后, 实验组动物给予
01025%和 0125%CL P r, 36 周时结束实验。服用 0125%
CL P r组动物存活率明显高于对照组, 肺部肿瘤发生率和多
发性减少, 甲状腺腺瘤减少, 呈量效关系; 小肠、结肠和肾等
无明显改变。实验结果表明CL P r 对肺癌和甲状腺肿瘤具有
化学预防作用。
皮肤癌是紫外线照射过量地区人群多发的常见肿瘤, 食
用植物性药物保护皮肤免受紫外线辐射所致有害生物学作
用正日益受到重视。M itta l 等[8 ]研究发现, 在常规饲料中加
入 012% 和 015% GSPE 喂饲 SKH 21 无毛小鼠, 对紫外线辐
射诱发光致癌具有显著预防作用。动物喂养 30 周后, 与对照
组比, 原花色素处理组动物的肿瘤发生率降低 20%～ 95% ,
肿瘤多发性降低 46%～ 95% , 肿瘤大小降低 29%～ 94% , 在
完全致癌 (启动+ 促进)、启动、促进等阶段均有效。喂饲
015% GSP 可预防紫外线诱发乳头状瘤癌变的恶性转化, 使
癌变率降低 45% , 癌多发性降低 61% , 癌体积降低 75%。结
果预示植物提取物 PA 对皮肤肿瘤的潜在预防作用。
3　原花色素对人肿瘤细胞的生长抑制作用
原花色素对人肿瘤细胞生长抑制作用研究主要是体外
实验, 体内抗癌作用研究很少。
Ye 等用细胞形态学和M T T 细胞毒性试验研究了
GSPE IH 636 对人乳腺癌细胞M CF27、人肺癌细胞A 2427、
人胃癌细胞 CRL 21739 和人白血病细胞 K562 的细胞毒作
用, 结果, GSPE 对人乳腺癌细胞、肺癌细胞、胃癌细胞具有
剂量依赖性和时间依赖性细胞毒作用, 用 25 ΛgömL GSPE
培养人乳腺癌细胞M CF27 24、48、72 h, 细胞生长抑制率分
别为 615%、30%、43% , 当 GSPE 剂量为 50 ΛgömL 时, 培养
24、48、72 h, 癌细胞生长抑制率分别为 11%、35%、47% ; 对
人肺癌细胞A 2427 和人胃癌细胞 CRL 21739 具有相同的生
长抑制作用; 对人白血病细胞 K562 无细胞毒作用。不同的
是, GSPE 对正常人胃黏膜细胞和鼠巨噬细胞 J 774A 11 具有
促进生长和增强活性作用。结果表明, GSPE 对一些癌细胞
具有细胞毒杀伤作用, 对正常细胞具有促进生长和增强活性
作用。
A garw al 等[3 ]用 25、50、75 ΛgömL GSPE 处理体外培养
的人乳腺癌细胞M DA 2M B 468 1～ 3 d, 癌细胞增殖抑制率达
90%～ 100% , 具有量效关系。H uynh 等[9 ]研究了松皮提取物
PA (Pyc) 对人乳腺癌细胞M CF27 和正常人乳腺细胞M CF2
10 的凋亡诱导作用, Pyc 处理乳腺癌细胞M CF27 后, 凋亡细
胞数显著高于对照组, 但对正常人乳腺细胞M CF210 作用不
明显。结果说明 Pyc 选择性地诱导乳腺癌细胞凋亡, 对正常
乳腺细胞无作用。
前列腺癌是欧美地区男性的高发肿瘤, 研究抗前列腺癌
的有效药物受到高度重视。A garw al 等研究了富含 PA 的
GSPE 对人前列腺癌细胞DU 145 的抗增殖作用。用 10～ 100ΛgömL GSPE 处理前列腺癌细胞 2～ 6 d, 处理 2 d 后, 50、
75、100 ΛgömL GSPE 对癌细胞的抑制率分别为 27%、39%、
76% , 具有明显的剂量依赖性和时间依赖性, 并诱导前列腺
癌细胞凋亡[10, 11 ] , 抑制裸鼠体内前列腺癌生长[11 ]。
另外, 还有研究报道CL P r 对人结肠癌细胞Caco22 具有
明显的抑制作用, 使细胞周期阻滞于 G2öM 期, 生长抑制率
为 70% [12 ]; 大麦麸多酚提取物 PA 对人白血病细胞 HL 260
具有诱导分化作用[13 ]; 笔者进行初步实验研究结果表明,
Pyc 对人肝癌细胞 SMM C27721 具有显著的抑制作用, 其抑
制率达 70% , 并抑制其克隆形成。
可见, 植物提取物 PA 对某些人癌细胞增殖抑制作用是
肯定的, 具有潜在的临床应用和开发价值, 值得进一步深入
研究。
4　作用机制
关于植物提取物 PA 防癌、抗癌作用的机制研究, 大多
是基于体外培养细胞的细胞生物学和分子生物学研究, 部分
为体内生化实验研究。主要可以概括为以下几个方面。
411　抗氧化作用: 植物提取物 PA 具有很强的抗氧化活性,
当有氧存在时, 自动氧化, 产生 H 2O 2。GSPE 的生物可用性
高, 对自由基和自由基引起的脂质过氧化物和DNA 损伤的
保护作用比维生素 C、E 和 Β2胡萝卜素还要高得多[14 ]。生物
化学分析测定发现 GSPE 在体内外试验系统中均可抑制紫
外线和 Fe3+ 引起的脂质过氧化, 其抑制率分别为 57%～
66%、41%～ 77% , 提示 GSPE 光保护作用和抗氧化作用机
制[8 ]。因此, 一般认为膳食中多酚类化合物具有防癌、抗癌作
用, 正是因为其抗氧化作用, 但目前尚缺乏直接实验依据。
412　调控细胞周期: 用 GSPE 处理体外培养的人乳腺癌细
胞M DA 2M B 468 后, 流式细胞术 (FA CS) 分析测定发现, 细
胞周期进程明显不同于非处理细胞, 在各时间点和剂量组均
出现 G1 期阻滞, S 期细胞数下降, 75 ΛgömL GSPE 处理癌
细胞 24 h, 使 G1 期细胞达 71% , G2öM 期细胞增加, S 期细
胞减少; 分子生物学研究发现 GSPE 调控 G1 期相关调节因
子, 诱导C ip löp 21 表达增强, CD K4 表达下降, 从而使细胞周
期受阻, 抑制癌细胞增殖[3 ]。GSPE 对前列腺癌细胞DU 145
增殖抑制作用同样是影响细胞周期, 25～ 75 ΛgömL GSPE
处理癌细胞 24、48、72 h 后分别使磷酸化2细胞外信号调控
蛋白激酶 1 (ER K1) 活性下降 77%～ 88%、65%～ 93% 和
38%～ 98% ; 使 ER K2 活性分别下降 78%、19%～ 76% 和
63%～ 71%。相同剂量的GSPE 使癌细胞C ip löp 21 增高 119
倍, CD K4 下调约 90% , CD K2 下调 50% , cyclinE 下调 60% ,
使癌细胞周期阻滞于 G1 期, 对另一前列腺癌细胞LN CaP 也
具有相同的增殖抑制和诱导凋亡作用。研究结果表明 GSPE
对人前列腺癌具有很强的抑制作用, 其机制与调控细胞分裂
信号、细胞周期调节因子, 诱导细胞 G1 期阻滞, 增殖抑制和
·138·中草药　Ch inese T radit ional and H erbal D rugs　第 35 卷第 7 期 2004 年 7 月
凋亡有关。可见, 原花色素同时具有抑制癌细胞增殖和诱导
凋亡作用[3, 12 ]。
413　诱导凋亡: 体内外实验研究表明, 植物提取物 PA 具有
很强的诱导凋亡作用[3, 6, 9～ 11 ]。用 40、80 ΛgömL Pyc 处理乳
腺癌细胞和正常人乳腺细胞后, 细胞形态、染色质浓缩、核
DNA 片段、DNA 链断裂、凋亡小体等凋亡相关指标显著高
于未处理细胞[9 ]; 用 GSPE 处理人前列腺癌细胞 48～ 72 h
后, caspases 3、7、9 剪切片段及聚 (AD P2核糖 ) 多聚酶
(po lyAD P2ribo se po lym erase, PA R P ) 含量增加, 先用 cas2
pase 抑制剂处理癌细胞后, 几乎全部抑制 GSPE 诱导的细胞
凋亡。结果表明GSPE 诱导癌细胞凋亡的可能机制为引起线
粒体损伤, 释放细胞色素 C 进入胞浆, 激活 caspase 导致
PA R P 剪切, 致癌细胞凋亡[14 ]。
414　诱导分化: 植物提取物 PA 对癌细胞诱导分化作用机
制的研究相对较少[3, 13 ]。1998 年, T am agaw a 等[13 ]研究报道,
大麦麸多酚提取物 (BPE) 具有诱导人白血病细胞 HL 260 分
化标志物、增强四唑氮蓝 (NBT ) 还原活性和 Α2萘酚丁酸脂
酶活性的作用, 用大麦麸 PA 处理HL 260 细胞后,NBT 阳性
细胞率为 26%～ 40% , Α2萘酚丁酸脂酶性细胞率为 22%～
32%。原花色素还有增强维甲酸诱导 HL 260 粒细胞分化的
作用和丁酸盐诱导 HL 260 单核细胞分化的作用。A garw al
等[3 ]研究发现 GSPE 对人乳腺癌细胞具有诱导分化作用, 用
GSPE 处理体外培养的人乳腺癌细胞M DA 2M B 468 后, 细胞
体积增大, 变细长, 呈纺锤状, 其形态学特征与正常乳腺上皮
细胞相似;W estern Imm unoblo tt ing 检测发现上皮分化标志
物角蛋白 8 (cytokerat in 8) 表达成倍增加, 具有时间依赖和
剂量效应关系。
415　影响血管生成: 植物提取物 PA 对血管生成的影响研
究较多, 机制较为复杂, 结果不尽相同。Sen [15 ]研究了 GSPE
对 TN F2Α诱导原代培养人脐静脉血管内皮细胞表达细胞间
黏附分子 ( ICAM 21)和血管内皮细胞黏附分子 (V CAM 21) 的
影响。低剂量 GSPE (1～ 5 ΛgömL )使V CAM 21 mRNA 表达
水平降低, 蛋白表达下调, 对 ICAM 21 无影响; 细胞共培养实
验发现, GSPE 处理后使血管内皮细胞与 T 细胞之间的黏附
降低。Peng 等[16 ]研究发现用 PA 处理人脐静脉内皮细胞后,
抑制 TN F2Α激活核因子 ϑB 和V CAM 21、ICAM 21 表达, 呈
量效关系; Bagch i 等[17 ]研究表明用 GSPE 处理人脐静脉血
管内皮细胞后, 可显著地抑制 TN F2Α诱导的内皮细胞与 T
细胞黏附表达V CAM 21。已有研究表明 ICAM 21、V CAM 21
等细胞黏附分子过度表达与血管生成和肿瘤转移等有
关[16, 18 ]。可见, 植物提取物 PA 对细胞黏附分子表达的抑制
作用可能对肿瘤血管生成和转移具有抑制作用。还有研究发
现植物提取物 PA 对血管内皮生长因子 (V EGF)表达和血管
生成具有促进作用[19, 20 ]。Khanna 等[19 ]研究了 GSPE 对体内
皮肤创伤愈合的影响, 用V EGF 促进子驱动的荧光素酶报
告系统, 观察到 GSPE 在转录水平上增强V EGF 表达, 单用
GSPE 就能驱动V EGF 转录。在小鼠背部作 2 个皮肤切开伤
口, 让其自行愈合, 局部用 GSPE 处理伤口后, 使伤口收缩和
闭合加快。组织病理学观察发现, 局部用 GSPE 处理后, 上皮
区域增生明显, 细胞密度增大, 结缔组织沉积增多, 组织结构
改善, 伤口边缘组织V EGF 和韧黏素 ( tenascin) 表达增加。
研究结果提示, 局部使用 GSPE 对改善皮肤创伤愈合有
效[19 ]。用核糖核酸酶保护试验 ( ribonuclease p ro tection as2
say, R PA ) 研究了 GSPE 对氧化剂诱导角化细胞 H aCaT 表
达V EGF 的促进作用和几种血管生成相关基因表达的影
响, 用 EL ISA 法测定培养上清中 V EGF 蛋白量。结果用
GSPE 处理 H aCaT 细胞后, 使 H 2O 2 和 TN F2Α 诱导的
V EGF 表达和释放增加, 提示 GSPE 对皮肤创伤愈合及其他
相关皮肤疾病有益[20 ]。但也有研究报道, GSPE 对 H 2O 2 和
TN F2Α诱导H aCaT 细胞表达V EGF 无影响。可见, 植物提
取物 PA 对血管生成的影响是双相的, 作用机制是多方面
的, 但对肿瘤血管生成有无影响, 目前尚无有关研究报道。
416　免疫调节作用: L in 等[21 ]研究了 PA 的免疫药理活性,
用人外周血单核细胞 (PBM C) 作靶细胞, 3H 掺入法测定细
胞增殖, 结果原花色素A 1 抑制 PHA 刺激的 PBM C 增殖, 其
机制与阻断白细胞介素22 和干扰素2Χ( IFN 2Χ) 产生有关; 与
此研究结果不同的是, GSPE 可以体外激活 PBM C 来源的
T h1 细胞 IFN 2ΧmRNA 转录, 合成、分泌 IFN 2Χ增加, 胞浆
内含 IFN 2Χ的细胞数增加, 而 T h1 细胞产生 IL 26 无影响。结
果表明 GSPE 通过 IFN 2Χ介导, 具有很强的免疫刺激作
用[22 ] , 但体内是否具有免疫调节作用, 尚未见研究报道。
417　减毒作用: 许多抗肿瘤化疗药物都有不同程度的不良
反应, 植物提取物 PA 对多种化疗药物都具有减毒作
用[23, 24 ]。Feng 等[23 ]研究了 Pyc 对抗癌药所致小鼠骨髓、心
脏、免疫器官毒性的影响, 结果: (1) 小鼠 ig 150 和 200 m gö
kg Pyc, 显著降低阿霉素所致肌氨酸磷酸激酶 (CPK) 活性及
心率升高; (2) ig 100 和 150 m gökg Pyc 显著拮抗 sc 环磷酰
胺所致的胸腺DNA 合成作用; (3) ig 150 和 200 m gökg Pyc
显著地诱导红细胞和血红蛋白增加, 对白细胞无影响; (4)
Pyc 与抗癌药阿霉素、环磷酰胺等无拮抗作用。结果提示 Pyc
对化疗药物所致不良反应具有保护作用。Jo sh i 等[24 ]用咪托
蒽醌 ( Ida) 和 42羟基过氧环磷酰胺 (42HC) 处理体外培养的
张氏肝细胞, 用M T T 法测定细胞增殖活性。结果, GSPE 明
显降低 Ida、42HC 对张氏肝细胞的生长抑制作用; 流式细胞
术检测发现, GSPE 处理使化疗药物诱导的张氏肝细胞凋亡
减少;W estern b lo tt ing 和R T 2PCR 检测凋亡相关基因表达,
GSPE 处理使张氏肝细胞Bc122 表达增加, p 53 和 c2m yc 表
达降低。结果表明 GSPE 可以降低肿瘤治疗中化疗药物所致
的不良反应。GSPE 也可降低阿霉素所致小鼠的心脏毒性作
用和血清肌苷激酶活性, 使心脏组织病理学改变减轻 [25 ]。
5　问题与展望
植物提取物 PA 在体内外实验研究中具有防癌、抗癌作
用是无可质疑的, 但是不同来源和种类的抗氧化剂的结构2
活性关系, 生物可用性和疗效差别很大。葡萄籽提取物 PA
的生物可用性高, 目前报道的实验研究结果, 多为 GSPE 的
研究, 其他植物提取物 PA 是否具有相同的作用, 尚无研究
·238· 中草药　Ch inese T radit ional and H erbal D rugs　第 35 卷第 7 期 2004 年 7 月
报道。
关于植物性 PA 的研究, 体外实验资料很多, 体内动物
实验研究极少。由于体外实验所用细胞、实验条件的不同及
动物肝脏代谢的种属差异, 其结果很难预测人体效果。同时,
并非所有多酚类及每一多酚的作用都有益, 有些具有致突变
作用和ö或原氧化剂效应, 干扰必需的生化代谢途径, 包括拓
扑酶活性、前列腺素类化合物的生物合成和信号传导。另外,
临床实验需要 iv 多酚化合物剂量达 1 400 m göm 2 才能见
效, 目前靠食物添加不可能达到这一血清浓度。能否通过其
他途径, 改善植物性 PA 的代谢、吸收, 增加其血清浓度, 使
之发挥更大的生物学作用, 值得研究。
国外对天然植物成分防癌、抗癌的研究开发相当重视,
欧盟第 5 次生命质量与生活资源框架会议“食品营养和健
康—1号行动”确定了对膳食抗氧化剂的功效研究。该项目研
究的目标是对膳食抗氧化剂的功效进行必要的研究, 尤其强
调细胞水平的功效研究。我国地大物博, 植物资源十分丰富,
许多水果饮料加工生产过程中的副产品都未得到很好的利
用, 我们应加快对植物性 PA 的研究, 尽快与国际接轨, 将会
获得巨大的社会效益和经济效益。
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·338·中草药　Ch inese T radit ional and H erbal D rugs　第 35 卷第 7 期 2004 年 7 月