全 文 ：· 综述与专论 ·
金丝桃素的研究进展
北京大学技术物理系应用化学专业 ( l0 0 8 7 1) 梁巧 丽 ` 高宏成
摘 要 综 述金丝 桃素在 抗抑郁 、 抗病毒 、 对癌 症的光 化学治疗 、 免疫 等方面的最 新研究成果 , 为
开发新药提 供参考 。
关键词 贯叶连翘 金丝 桃素 化学 药理
金丝 桃 素 ( h y p e r ie i n ) 是 贯 叶连 翘 了乃升
P er ic u m P e fr 乙ar ut m L . 中最具生物活性的物
质 , 具有抗病毒 、 抗抑郁和光动活性 。 除贯叶
连翘 外 , 金丝桃素广泛分布于 金丝桃属 E u -
人〕沪er 介 u m 组其它植物 和 C a n Z扔 )loP or u : 组植
物中 ( K el le r 分类法 ) 〔`一 3二 。 近年来 ,在抗病毒
(包括 H IV ) 、 癌症 的光化 学治疗 、 贯 叶连翘
抗抑郁机制研究等方面十分活跃 。 现将其研
究进展综述如下 。
1 化学结构及其衍生物
金丝桃素是二葱酮类 , 即 4 , 4 ` , 5 , 5 ’ , 7 ,
7
` 一六经基 一 2 , 2 ` 一二 甲基 一中位 一蔡并二蕙 酮 。
其衍生物包括假金丝桃素 ( p s e u d o h y p e r i e i n )
和一 些前 体 物质 , 如原 金 丝桃 素 ( p r ot o h y -
p e r i e i n )
、 金 丝桃辅 脱氢二葱酮 ( h y p e r i e o d e -
h y d r o d ia n t h r o n e ) 等 ( 图 l ) 。
H 《) 必 HO 兮
1 ) R = C H 3 h y P￡ r一e 一n
2 ) R = C H Z O H p
s e u d o hy p e r i e l n
3 ) R = C H
3 p r o t o h y Pe r ie 一n 5 ) R = C H 3 h y p e r i e o d e hy dr o d一a n t hr o n e
4 ) R = CH ZO H
图 1
P r o t o P s e u do h y P e r i e i n 6 ) R = C H Z O H Pe s u do h y P e r i e o d e h y d r o di a n t h r o n e
金丝桃家及其衍生物结构
金丝桃素 的生成合成路径推测是 : 欧鼠
李皮大黄素~ 大黄素蕙酮~ 二葱酮~ 金丝桃
辅脱氢二葱酮 ( 5) ~ 原金丝桃素 ( 3) ~ 金丝桃
素 。 其化学合成方法 〔4 〕见 图 2 。
2 药理作用及 临床应用
2
.
1 抗抑郁 〔5〕 : 贯叶连翘提取物在欧洲 (尤
其是德国 )长期被用作抗抑郁药物 ,但关于其
机制及有效成分的研究仍在探索中 。
一般认为 , 贯叶连翘与普通抗抑郁药物
一样 ,抑制去甲肾上腺素和 5一经色胺 的再吸
图 2 金丝挑众的化学合成
收 。有理论认为 ,贯叶连翘在多方面同时起作
用 : 抑制去 甲肾上腺素 、 5一经色胺和多巴胺再
A d d r e s s
:
梁巧丽 北
L i a n g
京大学 Q
i a o li
,
eD p
a r t m e n t o f T e e h n i e a l P h y s i e s
,
技术物理系应用化学专业 笋97 级研究生 。 Be
ijin g U n i v e r s i t y
,
eB iji
n g
专业方向为天然药物开发与研究
《中草药 》 1 9 9 9 年第 3 0 卷第 9 期 . 7 0 5 .
吸收 ;低水平的 MA 0I (单胺 氧化酶抑制剂 少 ;
作用于下丘脑 ,抑制皮质醇分泌 。也有理论认
为贯叶连翘粗提物对一些脑神经传质有关的
化合物受体有 良好的亲和 力 , 如 G A B A y( 一氨
基丁酸 ) 。 G A B A 是镇定中枢神经 的主要物
质之一 , 新 的研究表 明 , G A B A 与抗抑郁 也
有关系 。 抑郁症患者的 G A B A 水平很低 , 而
能够增强 G A B A 活性的药物也有抗抑 郁效
果 。 又有人提 出贯 叶连翘抑制 白介 素 一 6 活
性 , 后者是一种促进免疫的化学物质 , 能引起
抑郁症 。 而贯叶连翘可用于 治疗更年期抑郁
症是 由于所含的一种温和 的植物激素— 日-谷街醇的作用 。
普遍的观点是 : 贯 叶连翘抗抑郁的有效
成分 是金丝 桃素 , 它 通过 M A O I 机制起 作
用 。 但研究者们对金丝桃素就是有效成分及
对 M A O I 机制本身表示怀疑 , 提 出 了新 的可
能有效成分 : 黄酮类 ( 与 M A O I 有相似的化
学结构 ) , 如阿曼托 黄素 ( 3 ` , 8 “ 一双 4 ` , 5 , 7 -
三羚基黄酮 ) ; 口山酮类 ( 抑制 M A O 一 A , M A O -
B )及其它未知成分 , 并认为可能是几种物质
协同作用 。
许多研究可为贯 叶连翘抗抑郁的有效性
和安全性 提供证据 , 最具说服力 的是 iL n de
等用 m e ot a n al y s i s 统计学方法处理随机临床
实验的报道 。该文献表 明 : 在治疗轻度和中度
抑郁症时 ,贯叶连翘明显优于安慰剂 , 与标准
抗抑郁药物 (三环类 ) 相 比 , 疗效相 同而副作
用较小 〔6〕 。
但 iL n d e 的实验疗程短 , 剂量小 , 只考察
了轻度和 中度抑郁症患者 , 未和其它标准抗
抑 郁 药 (M A O I S , S S R I s , E f f e x n o r , P a x i l
等 )作对比研究 , 因而认为贯叶连翘可 以完全
替代抗抑郁药的结论还不成熟 。 同时 ,贯叶连
翘仍有一些副作 用 , 包括与 M A O sI 的相互
作用 、 5一经色胺综合征 、 光敏作用 、 刺激肠 胃 、
疲乏 、 失眠和变态反应等 。
贯叶连翘的 L D S。未见报道 ,但某些活性
成分的 L D S。是 已知的 。 如金丝桃昔 ( h y P e r i n )
的 L D S。 = ( 0 . 5士 0 . 0 14 ) g / k g 。 而 以 3 5 倍于
.
7 0 6
.
标准剂量的贯叶连翘提取物作用于志愿者 ,
只有很小的副作用 。 表明贯叶连翘具有较高
的 L D S。和较低的毒性 。
2
.
2 抗病毒 : 离体和活体实验表明 , 金丝桃
素可抑制人体免疫缺陷病毒 ( H IV )及其它一
些反转录病毒 。 金丝桃素体外实验对单纯疙
疹病毒 1 型 、 2 型 ( H SV 一 1 、 H S V 一 2 ) , 副流感
病毒 , 牛痘病毒 ,疙疹 口 炎病毒有抑制作用 ,
抑制浓度分 别为 0 . 2 , < 0 . 1 , 0 . 1 , 1 . 0 拼g /
m L
。 对人巨噬细胞病毒体外实验也有抑制作
用 , E D S。为 0 . 8 拜g /m L 。
金 丝桃 素对小 鼠体 内感染 F ir en d 白血
病病毒有治疗作用 , 每只 10 一 50 拼g iv , 可 延
长感染小 鼠的寿命 , 50 产g iv , 可 抑制感染小
鼠脾重的增加 ,并有抑制病毒复制的作用 〔 7〕 。
艾滋病 ( A I D S )是威胁人类健康的顽症 ,引起
A I D S 的主要原因是 H I V , 寻找抑制 H IV 的
化合物是克服 A I D S 的一条途径 。 目前一个
研究热点即从中草药中分离 H I V 抑制剂 。 美
国国家癌症研究院每年随机选择 4 50 0 种植
物进行 H I V 离体实验 。 这项研究筛选出了若
干效果显著 的化合物 ,包括蔡并二葱酮三聚
物 (金丝桃素和 假金丝桃素 ) 〔8〕 。
根据 D e C l e r e q 〔 9〕的观点 , 破坏 H I V 的
复制循环有 10 个攻击目标 ,包括吸附 、 融合 、
脱壳 、 反转录 、 整合 、 D N A 复制 、 转录 、 翻译 、
装配和释放 。 金丝桃素不影响病毒的转录和
翻译而是 干扰病 毒的装配与释放 〔 10J 。 另外
H IV
一
1 c D N A 整合作用离体实验 〔 , ` 〕表明 ,金
丝桃素可抑制从 H IV 感染细胞 中分离的整
合酶 。 因而金丝桃素可能也影响病毒的整合
作用 。
金丝桃素的抗病毒机制与其光敏活性有
关 。 光照条件下 , 金丝桃素吸收光子 , 然后激
发单线态氧 , 释放能量 。 产生的单线态氧进而
破坏细胞膜 , 干扰蛋 白质和核酸 〔123 。 这一反
应机 制 的必要 条 件是 光照 、 氧 、 光 敏色 素 。
P ar k 〔` “ 〕等研究 了该反应的氧依赖性 , 发现氧
浓度下 降时金丝桃素抗病毒活性急剧下降 ,
但低氧条件下仍有较低活性 。他们认为 ,尽管
与氧无关 的其它机制可能存在 , 氧仍是 金丝
桃素抗病毒活性的一个重要条件 。 而低氧条
件下的活性 , 可能是 由于金丝桃素分子在激
发态释放 出质子 ,增强 了活化氧粒子 ( R O S )
的活性 。
贯叶连翘抗病毒活性物质是金 丝 桃素 。
假金丝桃素因在金丝桃素 2 , 3 位的甲基上引
人一个经基 , 抗病毒活性下降 〔 ,饥 。 这一实验
结果为寻找活性更强的抗病毒物质提供 了一
条途径 。 已有报道 〔` 二 ,人工合成的乙基金丝桃
素 (金丝桃素 2 , 3 位上的甲基都被乙基取代 )
具有 比金丝桃素更高的抗病毒活性 。
2
.
3 抗癌 : 癌症的光化学治疗 ( P C T )通常也
称光动治疗 ( P D T ) 〔工4〕 。 这种治疗方法是指对
人体施用某种 可 定位于 肿瘤细胞 的光敏物
质 , 然后 以一定波长的光局部照射激活该物
质 , 引发一系列 的光化学和 光生物学进程 ,导
致肿瘤细胞不可逆的光损伤 。 目前临床应用
较多 的光敏物质是血叶琳衍生物 ( H P D ) , 其
主要缺点是对皮肤光毒性作用时间长 。 在寻
找替代光敏物质的过程 中 , 金丝桃 素以显著
的抗病毒 活性和 光动机制引起 了 人们的注
意 。离体条件下 , 光活化的金丝桃素可抑制线
粒体唬拍酸氧化酶 〔` 5〕 , 该离体模型常用于 光
化学治疗药物的筛选 。 金丝桃素离体细胞毒
性实验 〔` 6一 ` 8 ,和活体抗肿瘤研究 〔`的均有报道 。
光动作用是光化学治疗的机制 ,包括光
敏过程 I 和 l 。过程 I 首先产生媒介 自由基 ,
而后迅速被氧清除 。 过程 l 接受光敏色素光
活化提供的能量 ,产生细胞毒性很高的单线
态氧 。 金丝桃素光激发后主要采取过程 I , 金
丝桃 素分子 由三线激发态跃迁到基态 , 释放
出能量 , 引发单线 态氧和 0 2 , 作为主要氧化
剂 。 同时 , 光活化的金丝桃素分子在激发态发
生分子内质子转移和质子释放 , 可使溶剂酸
化 , 降低细胞 内 p H 水平 。 这一过程可能也参
与金丝桃素的抗癌作用 〔, 8〕 。
深人 了解金丝桃素的抗癌机制还须研究
其在组织 /细胞水平的分布 、 作用位点和亚细
胞水平的攻击 目标 。金丝桃素分子有荧光 ,可
《中草药 》 1 9 9 9 年 第 3 0 卷第 9 期
由显微荧光观察探测它在细胞 内的分布 。 短
期培养 时 , 金丝桃素主要集中在膜上 , 长期培
养后 , 金丝桃素可到达细胞质和细胞核 , 核内
有 明显吸收 〔20j 。 另有报道 〔 17j ,金丝桃素主要
分布在细胞核周围的细胞质 中 , 细胞 核无 明
显吸收 。观察结果并不一致 ,这与不同的实验
条件有关 , 也受显微荧光观察本身的局限性
影响 。 荧光发射随光敏物质在细胞内不同的
分布位置改变 , 因而不能准确地反映光损伤
发生位点 。 由于细胞毒性产物单线态氧形成
后的移动距离小于 0 . 02 拜m ,光损伤的位置
可间接 反映光敏物质受激发射时的分布 ,许
多研究者转而研究金丝桃素亚细胞水平的光
损伤位点 。
金丝桃 素可直接引起癌 细胞程序性死
亡 , 并伴 随有细胞色素 C 由线粒体 向细胞质
释放 〔, ` 〕 。 另有报道 , 1 拌m ol / L 光活化的金丝
桃 素可导致细胞总 A T P 水平和线粒体呼吸
功能显著而 不可逆 的下降 ,提 出线粒体可能
是金丝桃素细胞光损伤的主要攻击 目标 〔2j 。
一种吸引人的假设是 : 金丝桃素结合 到线粒
体的苯并二氮杂罩受体上 , 受光激发后开启
线粒体膜通道 , 膜可渗透性增强 ,释放 出可引
发细胞程序性死亡的细胞色素 C 及其它线
粒体因子 。
P D T 目前还是一种较新 的癌症 治疗 手
段 , 金丝桃素也是一种研究中的光敏物质 , 因
而实现以金丝桃素作为光敏物质 的 P D T ,临
床应用还要做大量工作 。 P D T 抗癌机制包括
直接的细胞毒性作用和氧化胁迫引发的二级
肿瘤杀伤能力 ,其二级效果在炎症细胞抗肿
瘤活性和肿瘤敏感的免疫反应方面逐渐引起
人们的兴趣 。 金丝桃素对肿瘤细胞的二级杀
伤能力也是一个 尚待研究的领域 。
2
.
4 免疫功能 : 贯叶连翘的一种多酚化合物
可激活单核吞噬细胞等 白细胞 。 一种油溶性
组分有温和的免疫抑制功能 , 可抑制白介素 -
6 的释放 。 活体实验表明 ,贯叶连翘冷冻干燥
制品抑制炎症和 白细胞浸润 。
金丝桃素抑制花生 四烯酸和白三烯酸 B
.
7 0 7
.
的释放 。 而这两种物质是人体内包括前列腺
素和 细胞分裂 素 (可 活化淋 巴 和 T 一细胞 )在
内的几种重要化合物的前体 。 这一结论可 以
解释贯叶连翘 传统上作为抗 炎药使用 的机
制 〔 ’ 5二 。
3 结语
金丝桃素是贯叶连翘抗抑郁的 主要活性
成分 , 目前在抗癌和抗病毒方面的活性也逐
渐引起人们的研究兴趣 。 金丝桃素具有光敏
活性和光动作用 ,这 使它有可 能作为一种新
的光敏物质应用 于癌症 的光化学治疗 , 同时
也可初步解释其抗病毒机制 。 金丝桃素能抑
制 H IV 及其它一些反转录病毒 ,它通过影响
H IV 复制循环 的装 配与释 放过程抑制 H IV
活性 , 丰富了抗 A I D S 药物的机制 。
我国贯 叶连翘地理分布广 . 应用历史悠
久 ,但长期以来临床应用单一 。 当前国内对贯
叶连翘 的研究多集 中在金丝桃昔类物质上 ,
而 对活性很高的金丝桃素及其它活性成分尚
未引起重视 。 若能结合传统用药理论和 大量
临床经验 ,加强对活性成分的开发力度 , 从中
挖掘具有我 国特色 的各类新药 , 必将 产生 良
好的社会和经济效益 。
参 考 文 献
1 K i t a n o
v
G M
, e t a l
.
C h e m N a t C o m p
, 1 9 8 7 , 2 3 : 1 5 1
2 C h r i s t o p h e r H o b b s
.
1 9 9 6 , h t t P
;
/ / w w w
.
h e a l t h y
.
n e t /
l ib r a r y /
a r t i e l e s / h o b b s / h y p e r i e m
.
h t m
3 M a t h i s C
, e t a l
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P h y t o e h e m i s t r y
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p r i m e n
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e a m i l l a / S T JO H N S
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F AQ
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1 9 9 6 , 2 7
:
1 3 9
17 V a n d e n b o g a e r d e A L
, e t a l
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J P h
o t o e h e m P h o t o b i o l
B
:
B i o l
,
1 9 9 7
,
3 8
:
1 3 6
18 L a u r e n t M i e e o l i
, e t a l
.
C a n e e
r
R e s
, 1 9 9 8
,
5 8
:
5 7 7 7
1 9 V a n d e n b o g a e r d e A L
, e t a l
.
A n t i e a n
e e r R e s
,
1 9 9 6
,
1 6
:
1 6 1 1
2 0 M i s k o v s k y P
,
e t a l
.
P h o t o e h e m P h o t o b i o l
.
1 9 9 5
,
6 2
:
54 6
2 1 A n n e l i e s V a n t i e g h e m
, e t a l
.
F e b s L e t t e r
,
1 9 9 8
,
4 4 0
;
l 9
2 2 J
o h n
s o n 5 A S
, 。 t a l
.
F r e e R a d i e B i o l M e d
,
19 9 8
,
2 5
:
1 4 4
( 1 9 9 9
一
0 4
一
1 2 收稿 )
黑节草资源的应用与开发
云南思茅地 区 民族传统 医药研 究所 ( 6 6 5 0 0 0) 付开聪 ’ 连守臣 冯德强 张绍云
摘 要 黑节草 为珍稀 、 濒 危植物之一 , 是我 国传统的名贵中药 材 , 其加工 品 “ 西枫 斗 ” 是 云南 出 口
创汇 的农特 产品 , 目前野生 资源 已濒临灭绝 。 作者就黑节草资源概况 、 化学成分 、 药理作用 、 应用前
景 、 人工集约化栽培和组织 培养等作一系统 阐述 。
关键 词 黑 节草 人工集约化栽 培 组织培养
黑节 草 , 即 铁皮 石解 D ` n d or b爪m ca n -
d i d u m W al l
.
e x L in id
. 为兰科石解属植物多
年附生草本 ,是我国传统名贵药材之一 , 国家
重点保护植物 。黑节草主要分布在我国云南 、
贵州 、 广 西 、 福建 、 台湾等地 , 以 云 南为 主产
地 。 目前野生资源 已濒临枯竭 ,据不完全统
,
A d d r e s s
:
F u K a i e o n g
,
S im a o I n o t i t u t e o f E t h n i e T r a d i t , o n a l C h i n
e ” e M e d , c i几e , 旦m a g _ _ _ _二 ` ~ 二 _ . J .付 开聪 男 , 1 9 6 8 年生 , 云南墨江县人 , 1 9 94 年毕业于 云南 师范大学生物 系本科 , 同年 _处限至旦江第二 中 掌 , 从攀生肠教学 , 1 9 9 6 年调到思茅地区 民族传统医药研究所 , 从事名贵药材组织 培养及 黑节草人工集约化栽 场工作 。
·
7 0 8
-