全 文 ：y
一亚麻酸药理药效研究进展
南京大学生物科学与技术系 ( 2 10 0 9) 3 葛海涛 徽 刘志礼
摘 要 总结 了近年来 7 一亚麻酸在抗菌 、 治疗艾 滋病 、 肿瘤及 心血 管疾病等方 面的活性及其机制
的研 究进 展 。
关键 词 7 一亚麻酸 药理 药效
Y
一亚麻酸 ( G A L) 分子式 C 8 1H 030 : , 化学
名 6 , 9 , 1 2一十八碳三烯酸 , 为无色油状液体 ,
在空气 中极易被氧化 。 G L A 主要存在于多种
草本植物中 ,首先从月见草 O e n o t h e ar b i e n n i s
L
. 中被发现 (含量约 7%一 10 % ) , 亦大量存
在于玻璃 芭 B o ar g 口 Q所 cl’ n al i: L . lj[ 和 黑茶
蕉 R ib e : in g ur m L . 21[ 种子油中 ,含量分别为
21 %一 2 5%和 15 %一 20 % , 近年来 的研究表
明 , G L A 也存在于多 种藻类及 低等真 菌类
中 , 如 螺 旋 藻 属 的极 大 螺 旋 藻 SP iur Zin a
m a x im矿3] 和 毛 霉 属 的 球 胞 毛 霉 材 “ c or
g l o bo r u s
、 微小毛霉 M . P u s i l l u s 。
G L A 是人体必须脂肪酸之一 , 在体 内能
够被代谢形成 二高守一亚麻酸 ( D G L A ) 或花
生 四烯酸 ( A A ) , 进而转化为前列腺素 ( P G s )
和 白三烯 ( L T ) 。 由于 G L A 和其系列代谢物
在免疫系统 、 心血管系统 、 生殖 系统 、 内分泌
系统 中都具有重要而广泛的生理效应 ,其潜
在的药用及临床价值受到了广泛的关注 。
1 抗菌作用
G L A 对多种革兰氏阴性菌 、 阳性菌及藻
类的生长抑制作用 已被证实 ,但是该活性的
生化机制尚待进一步的研究 。 一般认 为 G L A
进人细胞壁之后 , 结合或插人细胞膜 ,改变膜
的流动性及其它生理性质 , 从而使生长受到
抑制 。 O ht a 等人研究了 10 种脂肪酸及其对
金黄色葡萄球菌野生株及抗梅丝西林突变株
(M R SA ) 的细胞毒性作用闭 。 发现饱和及单
烯不饱和脂肪酸不具有抗菌活性 , 多不饱和
脂肪 酸中 G L A 表现最大的抑制活性 , 对金
黄色葡萄球菌和 M R S A 的最小抑制浓度为
亚油酸 ( 1 8 : 2 )的 1 / 2 和 1 / 8 , 为 A A ( 2 0 : 4 )
的 1 / 8 , 当 G L A 达到 5 0 0 拌g /m L 时 , 1 5 m i n
即可杀死全部的细菌 。
在革兰 氏阴性菌类群 中 , G L A 可 以抑制
铜绿假单胞菌 P s e u d o m o n a s a e ur g i n o s a (M IC
= 2 0 0 一 3 0 0 拜g /m L 笋5 〕和大肠 杆菌 [ 6〕等等 。
把 4 2 株大肠杆菌接种于含 G L A 的培养基
中 s h 后 ,观察到有 0 、 18 . 2写 、 72 . 7%的细菌
生 长 受 到抑 制 (分 别 相 应 于 1 0 0 、 2 0 0 、 3 0 0
拌g / L 浓度 G L A ) 。 实验同时指出该抑制作用
与 G L A 导致 的 A A 生物合成变化或诱导产
生的细胞因子无关 。
同样 , 许多藻类生物在 G L A 存在下生
长也受到抑制 , 如绿藻纲 ( hC le r op 勺ce ae ) 的
蛋 白核小球藻 hc le er l la yP er on id os a 、 莱 因衣
藻 hC la my d o m o ar : er i n h a dr iz’[ 7〕以 及针胞 藻
纲 ( R aP h i d OP hy e e a e ) 的 刀` t e or s i g m a a k a s h i -
w a (M I C = 2 5 拌g /m L ) 。 G L A 被△ ` 5脱氢酶
还 原 所 得 产物 6 , 9 , 1 2 , 1 5一十 八碳 四 烯 酸
( O D T A ) 对藻类表现出更高的抗菌活性 ( 约
1 0 倍于 G L A ) [8〕 , 作用于硅藻纲 ( B a c i l l a ir *
P勿 c e a e ) 、 甲藻纲 ( D i n OP 勺 c e a e ) 、 针胞 藻纲 、
隐 藻 纲 ( C yr 户tOP 勺 c e a e ) 、 裸 藻 纲 ( E u解 e n *
P勿“ ae ) 和绿藻纲 中多种藻类 , 1 拌g /m L 的
浓 度 即 可 对 甲 藻 纲 的 汤m n od i n iu m n a -
A d d r e s s
:
G e H a i t a o
,块 p a r t m e n t o f iB o l o g i e葛海涛 毕业于山东大学生物化 学专业 , 现在
饱和脂肪酸 的生理和生化 。
.
5 5 4
.
a l cS i
e n e e s a n d eT
e h n o lo g y
,
N a n jin g U n i v e r s i t y
南京大 学生物科学与技术 系藻菌专业攻读硕士
,
N a n jin g学位 , 主要 研究方 向为不
ga a s走i e n s召 、 G . : a n gui n e um 和 针胞 藻纲 中赤
潮藻类 C 人a t to n e l za a n ti q u亡 等产生强烈的抑
制作用 。
2抗 H I V 感染作用
Ki n e h l n g to n 等人的研究表明 [9 〕 : 在添加
y
一亚 麻酸 铿 ( I LG LA ) 的培养 基 中培 育 4 d
后 , 大约有 9 0%的被 H I V 感染 的细 胞被 杀
死 , 同时未被 感染 的对照组细 胞 只损 失 了
2 0%
。 在添加抗氧剂 V E 后 , IL G L A 的毒性明
显降低 , 所以认为 IL G L A 对 H IV 慢性感染
细胞的选择性杀伤效果可能与膜脂过氧化状
态的变化有关 。 类似的实验也证实了上述的
结果 l0[ 〕 , 当 L IG L A 浓度达 到 20 拌g /m L 时 ,
被 H IV 有效感染的人类 T 淋 巴细胞 在 Z d
内全部死亡 , 处于 病毒潜伏期的细胞则在 2
一 4 d 内死 亡 50 % 。 用 a 一肿 瘤 坏 死 因 子
( T N F a) 处理被感染细胞后 , 病 毒复制 被诱
导活化 , 此时 L IG L A 的杀伤效果 亦达 到最
大值 。 但 G L A 作为有前景的抗逆转录病毒
潜在药物 , 其中的杀伤机制尚需要深人的研
究 。
3 抗肿瘤作用
G L A 已被确认对 40 多种肿瘤细胞有明
显的抑制作用 ,包括乳腺癌 、 肺癌 、 皮肤癌 、 子
宫癌 、 卵巢癌 、 前列腺癌及胰腺癌 . ’ 一 “ 〕等等 。
由于其对肿瘤细胞具有特异性毒性 , 同时对
分离或混合培养 的非肿瘤细胞没有 损伤作
用 , 因而 G L A 被认 为是颇具潜在价 值 的抗
肿瘤药物 。 在肿瘤细胞中普遍存在△ 6 脱氢
酶失活或活性显著降低的现象 ,从而 导致 非
正常的高油酸 (1 8 : 1) 水平 , 同时多不饱和脂
肪酸含量相对较低 , 添加于培养基中的 G L A
等多不饱和脂肪酸可以进入肿瘤细胞 内 ,但
是否参与细胞的代谢的程度因供给量和细胞
株不同而异 。 实验表 明 ls[ 〕 , 在体外培养 的 3
株不 同肿瘤 细胞 中 , 仅 1 株 不 能对 吸收 的
G L A 进行延长或脱氢 , G L A 对其表 现最大
毒性 (致死量 5 拌g /m L ) , 其余 2 株能不同程
度地将 G L A 代谢为 D G L A 或 A A , 致 死量
则为 1 0一 2 0 拜g /m L , 因此 G L A 的抗肿瘤活
《中草药 》 1 9 99 年第 3 0 卷第 7 期
性可 能在 于分子 自身而非其代谢产物 , 可能
供给 G L A 改变了 细胞的脂肪酸组成 , 增加
了多不饱和脂肪酸的含量 , 改变了细胞膜脂
酞基 团的组成 , 正是这些结构变化影响 了膜
上 运输蛋 白 、 离子通道 、 一些受体及酶 的性
质 。
iJ
a n g 等 人发现体 外实验 中 , IL G L A 可
以抑 制 H G F / S F 引起的肝癌细胞转移性及
侵袭性 , 而且细胞表面 E 一粘着蛋白也发生 了
变化 ls[ 〕 , E 一粘着蛋 白是抑制细胞移动的胞间
连接分 子 , 用 G L A 处理 2 4 h 后 , 在肺 癌细
胞 、 乳房癌细胞 、 黑素瘤细胞及肝癌细胞 中 ,
E
一粘着蛋白表达量显著增加 ,亚油酸 (1 J A )和
A A 均不能导致类似的变化 。 G L A 也可 以促
进 a 一 C at e in n ( 一种在 E 一粘着蛋 白和细胞骨
架之 间的连接蛋 白 ) 的表达 vl[ 〕 , 而在许多肿
瘤细胞中 a 一 C at e in n 的含量明显低于正常水
平 。 H G F / S F 导致的膜皱缩与肿瘤细胞转移
性的增加密切相关 , 实验表明 l8[ 」: G L A 也可
以通过抑制 E zr in (一种膜 一细胞骨架连 接蛋
白 ) 的酪氨酸磷酸化及其 向皱缩 区 的移动来
抑制膜皱缩 ,从而控制肿瘤细胞的转移性和
侵袭性 。
4 抗炎作用
近年来 , G L A 被认 为对类 风湿性 关 节
炎 、 肠炎 、 脉管炎 、 肾炎等多种炎症均具有疗
效或改善作用 i0[ ,朔 。 实验表 明 , 喂服 3 ~ 6 9 /
d 的 G L A 可 以 导致 血 清脂 类 中 的 G L A 、
D G L A 和 A A 的增加卿〕 , 嗜 中性 白细胞磷脂
中 D G L A 量 亦 明显 增 多 , 但 其 中 G L A 和
A A 水平无任何改变 。 同时还可 以观察到 3
g d/ G L A 处理 3 周以后 , 嗜 中性白细胞合成
更少的白三烯 B 魂 (尸 < 0 . 0 5) 和血小板活化因
子 , 这些数 据揭示 G L A 的抗 炎效果是通 过
在 嗜 中性 白细 胞等 炎 症 相 关 细 胞 中升 高
D G L A 含量水平 并减弱 A A 生物合成来 实
现的 。
5 抗粥样硬化作用
巨 噬细胞和血管平滑肌细胞 ( V S M C ) 是
粥样硬化中主要反应细胞 , 将巨 噬细胞从喂
.
5 5 5
.
质代谢 , 增加肾血流量或与其它血管活性激
素相互作用等方式来参与血压调节 。
此外 , G L A 还被发现可以用于搪尿病的
辅助治疗 , 锌缺乏症的改善 , y 射线放疗的增
敏 , 对于亨廷顿氏舞蹈症 、 苯丙酮尿症 、 更年
期综合征 、 帕金森 氏症 、 哮喘 、 湿疹 、 甲状旁腺
亢 进 等 多 种 病 症 也 具 有 不 同 的 治 疗 效
果脚一 3。 〕。 目前 国外出现 了大量有关 G L A 的
单 、 复方及衍生药物 的专利 申请 , 以 G L A 为
主要药用成分的中成药月见草油胶囊已被用
于降血脂等方面的治疗 ,相信随着其 生理效
应应用范围的拓展和体内外活性机制研究的
不断深人 , G L A 将具有更广阔的药用前景 。
参 考 文 献
1 孙启 良 , 等 . 中草药 , 1 9 9 5 , 2 6 ( 9 ) : 4 5 6
2 迟仁智 , 等 . 中草药 , 1 9 9 0 , 2 1 ( 6 ) : 1 4
3 C o h e n Z
, e t a l
.
J A p P I P h y e o l
,
1 9 9 3
, 5 : 1 0 9
4 O h t a S
, e t a l
.
iB
o s e i B i o t e e h B i o e h e m
,
1 9 9 3
,
5 7 ( 1 2 )
:
2 1 94
5 G i a m a r e llo s
一
OB
u r b o u li s E J
, e t a l
.
Im J A
n t im i e r o b A
-
g e n t s , 1 9 9 5
,
6 ( l )
: 4 7
6 G i a m a r e l l o s
一
oB
u r b o u li s E J
, e t a l
.
J A
n t im i e r o b C h e m o
-
t h e r
,
1 9 9 5
, 3 6 ( 2 ) 3 2 7
7 I k a w a M
,
et a l
.
H y d r o b i o lo g i a
,
1 9 9 6
,
3 3
: 1 67
8 K a k i s a w a H
, e t a l
.
P h y t o e h e m i s t r y
,
1 9 8 8
,
2 7
: 7 3 1
9 K in e h in g t o n D
, e t a l
.
F E B S L e t t
, 1 9 9 3 , 3 3 0 ( 2 )
:
2 1 9
10 M p a n ju O
,
et a l
.
A n t i v i r a l T h e r
,
1 9 9 7
,
2 ( 1 )
:
1 3
1 1 C a n t r i l l R C
, e t a l
.
A n t i e a n e e r R e s
,
1 9 9 3
,
1 3 ( S A )
:
1 4 6 1
12 R a m e s h G
, e t a l
.
C a n e e r L e t t ( S h
a n n o n l r e l )
,
1 9 9 6
,
1 0 0
( 1
,
2 )
:
19 9
13 D e K o e k M
, e t a l
.
P r o s t a g la n d in s
,
L e u k o t r i e n e s E s
-
s e n t F a t t y A e i d s
,
1 9 96
,
5 5 ( 6 )
:
4 0 3
14 J
e n k i n s K
, e t a l
.
B r J C
a n e e r , 1 9 9 7
, 7 5 ( 1 2 )
:
1 8 12
15 H r e l i a S
, e t a l
.
Bi o e h e m a n d B i o Ph y s R e s C o m m u n i e a
-
t i o n s
,
1 9 9 6
,
2 2 5
: 4 4 1
月htlLQJQù01C乙nj`任匕」1, 11C乙O白宁éQ,ó
以不同数量 G L A 的雌 鼠腹膜 中分离 2z[ 〕 , 用
不 同抗体处理后 , 与 V S M C 共培养 , 并测量
V S M C 繁殖效率和胞 间 c A M P 水平 。 在对照
实验中 ,将 V S M C 和外源前列腺 P G E I 共培
养 , 发现对 比从未 喂食 G L A 小 鼠中分 离得
到的巨噬细胞和 富含 G L A 的巨 噬细胞 , 后
者可 明显降低 V S M C 的繁殖 , 用抗 P G E I 抗
血清处理 ( 1 : 5 0 或 1 : 1 0 0 ) 能 阻 断 其 对
V SM C 繁 殖的负 调节作 用 ; 而 且 富含 G L A
的巨 噬细胞能以 两步方式升高 c A M P 水平 ,
外源 P G E I ( 1一 1 0 n m o l ) 也可导致一个相似
的两步 c A M P 反应 , 因而认为喂食 G L A 可
加 强 小 鼠 巨 噬 细 胞 来 源 的 P G E I , 抑 制
V SM C 的无节制繁殖 。 类似的研究也证明了
V SM C 的 D N A 合成能被 8 . 2%一 1 0 . 1% 的
G L A 所 阻止脚〕 , 同时 细胞 内 P G E , 升 高 4
倍 。 该效果 可 以 被 环 氧合 酶 所 遏制 , 外 源
P G E
I 的添加可消除该遏制效果 ,说 明 G L A
可通过一个环氧合酶依赖方式来有效地抑制
V SM C 的 D N A 合成 。 另外 , G L A 及其代谢
物 D G L A 、 A A 、 P G E I 还 具 有 调 血 脂 的 功
能咖〕 , 可 以 降低血浆总胆 固醇 、 甘 油三醋和
低密度脂蛋白 , 升高高密度脂蛋白含量 , 并能
抑制血小板的聚集和动脉粥样斑块的形成 ,
使实验性心肌梗死区 缩小 。 所 以 G L A 在临
床上可 以用于防治冠心病 、 心肌梗死 、 阻塞脉
管炎等 。
6 治疗离血压
将患有原发性高血压的雄性成鼠的肝或
肾切 片与 [ i 一 ’ ` C 〕亚油 酸 ( 6 0 拌m o l / L ) 或 〔i -
“ C ]G L A 培养 z h 后 〔2 5〕 ,从其三酞甘油和前
列腺素中测出大量的放射活性 ,在肝切片中 ,
大约 15 %的亚油酸转化 为亚麻酸 , 亚麻 酸被
主要转化为 A A ,而肾脏不能代谢亚油酸 , 却
可 将 G L A 平均代谢成 D G L A 和 A A , 说 明
G L A 在肾脏内可 以转化为 A A ,进 一步产 生
血压调节物质 一前列腺素 P G E : , P G E : 能够通
过激活血 管平滑 肌腺 昔酸 环化 酶 z6[ 〕 , 增加
c A M P 水平而舒张血管 , 调节机体水和 电解
2 6
2 7
;;
J i
a n g W G
, e t a l
.
C a n e e r R e s
,
1 9 95
,
55 ( 2 1 )
,
50 43
J i a n g W G
, e t a l
.
A n t i e a n e e r R e s
,
1 9 9 5
,
1 5 ( 6 8 )
:
2 5 6 9
J i a n g W G
, e t a l
.
I n t J O
n e o l
, 1 99 6
,
9 ( 2 )
:
2 7 9
孙晓波 , 等 . 中草药 , 19 8 6 , 1 7 ( 6 ) : 3 9
Z u r i e r R B
, e t a l
.
A r th r i t i s R h e u m
,
1 9 9 6
,
3 9 ( 1 1 )
:
1 8 0 8
J
o h n s o n M M
, e t a l
.
J N u t r
,
1 9 9 7
,
1 2 7 ( 8 )
:
1 4 3 5
F a n Y Y
, e t a l
.
J N
u t r , 1 9 9 7
,
1 2 7 ( 8 )
:
14 3 5
F a n Y Y
,
et a l
.
A r t e r i o s e l e r T h r o m b V a s e iB o l
,
1 9 9 5
,
1 5 ( 9 )
:
1 3 9 7
杜笑逸 , 等 . 中国药学杂志 , 19 91 , 2 6( 1 O ) : 5 9 7
H u a n g Y S
, e t a l
.
B i o e h e m M e d M e t a b B io l
,
1 9 9 4
,
5 1
( l )
:
27
陈 修 , 等 . 心血管药理学 . 第 4 版 . 北京 : 人 民卫生
出版社 , 1 9 9 7 : 8 7
C a m e r o n N E
, 心 t a l
.
Am J P h y
e i o l
, 1 9 9 6 , 2 7 1 ( 3
, p t l )
:
E 4 7 1
V a r t a k S
,
et a l
.
L IP id
,
19 97
,
3 2 ( 3 )
:
2 8 3
A g o s t o n i C
,
et a l
.
P r o s t a g la n d in s
,
L e u k o t r i e n e s E s s 七盆一t
F a t t y A e i d s
,
1 9 95
,
5 3 ( 6 )
:
4 0 1
1无 r s e h w , e t a l . P h y t o m e d i e i ne , 1 9 9 5 , l ( 4 ) : 2 7 1
( 1 9 9 9
一
0 1
一
1 4 收稿 )
一
5 5 6
.