全 文 ：槲皮素的癌化学预防作用研究进展
罗　玲,吴凯南X
(重庆医科大学附属一院 普外科, 重庆　400016)
摘　要: 化学预防是指用化学药物抑制肿瘤的发生或使肿瘤细胞分化逆转。对近 5 年来槲皮素的癌化学预防作用
及其机制作简要综述。
关键词: 槲皮素;肿瘤; 化学预防作用
中图分类号: R285; R979. 1　　　文献标识码: A　　　文章编号: 0253 2670( 2001) 04 0378 03
Advances in research of quercetin on cancer chemoprophylaxis
LUO L ing , WU Kai-nan
　　( Depar tment o f Gener al Sur ger y , F ir st A ffiliated Hospit al, Chongqing Univ ersit y o f M edical Sciences, Chongqing
Sichuan 400016, China )
Key words : quercet in; cancer; chemoprophy laxis
　　槲皮素 ( quercetin )是一种天然的黄酮类化合物, 化学
名为 3, 3′, 4′, 5, 7-五羟基黄酮, 广泛分布于蔬菜、水果、干果、
饮料及中草药之中,具有扩张冠状动脉、降血脂、抗炎、抗过
敏、抗糖尿病并发症等多种药理作用[1]。1971年 NCI 首次发
现槲皮素对 P388 白血病的抑制作用。近年已经发现槲皮素
对肿瘤具有预防及治疗作用, 特别作为化学预防剂能全面地
作用于癌发生的始发、促癌和演进 3 个阶段, 兼有抗致癌、抗
促癌和诱导分化的作用而备受人们关注。
1　抗始发致癌机制
癌的始发起因于细胞受到致癌因素的多次攻击, DNA
受损而发生突变。在复杂多样的致癌因素中, 国际癌症中心
曾指出, 80%～90%的人类肿瘤是由化学致癌物引起的, 天
然的化合物槲皮素有拮抗多种致癌物的作用。
1. 1　抑制前致癌物活化为终致癌物:文献报道,槲皮素在动
物实验中有抑制杂环胺、芳香烃、黄曲霉素等致癌物的致癌
作用。不同于 N -甲基-N -硝基脲的直接致癌作用, 大多数致
癌物如亚硝酸盐、苯并芘等前致癌物本身无致癌特性,它们
必须通过肝微粒体混合功能氧化酶系统代谢活化后,才能发
挥致癌作用。其主要活化方式有:芳香环的环氧化、N -氧化
或羟基化、芳香烃的羟基化等。人们已发现槲皮素可在致癌
物代谢活化的各个环节抑制前致癌物活化为终致癌物。Le
等[ 2]在一项前瞻性的临床研究中表明, 含槲皮素丰富的食物
(洋葱、苹果和白葡萄)低摄入率与肺癌的高发率有关,槲皮
素预防肺癌的机制在于它抑制了细胞色素 P450 酶的可变等
位基因 CYP1A1, 从而影响了环境致癌物在体内的活化。
1. 2　促进致癌物的排出和解毒反应: 谷胱甘肽还原酶
( GST )是一组多功能的代谢酶, 可将谷胱甘肽( GSH)耦联到
外源性致癌物上, 增加毒性分子的外流,降低细胞毒性, 从而
促进致癌物的排出。Des 等[ 3]报道,槲皮素拮抗 20-甲基胆蒽
诱导未交配瑞士白化病小鼠的宫颈肿瘤的机制在于槲皮素
增强宿主的解毒作用系统, 升高肝脏 GSH 水平,增强 GST、
GSH 过氧化物酶( GSH-Px )、过氧化氢酶( CAT )和超氧化物
歧化酶( SOD)的活性。Rodger s 等[4]认为槲皮素的化学预防
作用还在于它增强了 DT -diaphor ase、NADPH 细胞色素 C
还原酶对致癌物的代谢活性。
1. 3　抗致癌物与 DNA 加合物的形成: 文献报道,槲皮素可
抑制黄曲霉素 B1( aflat ox in B1)、杂环胺( HCA )、多环芳香烃
( PAH)等与 DNA 形成加合物。槲皮素对致癌物代谢的抑
制、解毒功能的增强均可使致癌物-DNA 加合物的产生减
少。Kang 等[5]用32P 作标记观察到, 槲皮素抑制苯并芘与
DNA 加合物形成的水平,并呈剂量依赖性,认为其分子生物
学机制在于槲皮素显著抑制了苯并芘诱导的细胞色素
P4501A1( CYP1A1) m PNA 及蛋白质的表达。而 Shah [6]等则
认为槲皮素抑制苯并芘-DNA 加合物形成的主要原因可能
是槲皮素增加了苯并芘代谢终产物(终致癌物)的媒解作用,
使之成为非活性形式,从而不能与 DNA 发生共价加合。
1. 4　抗自由基机制: 许多物理、化学致癌因素能使机体产生
自由基,自由基一般通过脂质过氧化作用和对 DNA 的氧化
损伤而致癌,槲皮素则是自由基的捕获剂与清除剂。1)槲皮
素明显升高抗氧化酶如 SOD、CAT、GSH-Px 的酶活性,提高
非酶抗氧化剂如 GSH 的水平而抗自由基[ 5] ; 2)槲皮素明显
降低 PHIP 诱导雌鼠细胞胞浆中脂质过氧化终产物丙二醛
( MDA )的水平,提示槲皮素可拮抗 PHIP 诱导的氧应激[ 7]。
2　抗促癌机制
2. 1　拮抗自由基: 如前述。
2. 2　抑制环氧化酶-2( COX-2)的活性: COX 可催化花生四
烯酸生成前列腺素类( PGs)等致炎物质, 刺激细胞增殖而促
癌。已有报道抑制 COX 活性即可抑制肿瘤(如结肠癌)的形
·378· 中草药　Chinese T raditional and Herbal Drug s　2001 年第 32卷第 4期
X 收稿日期: 2000-10-18基金项目:重庆市卫生局医学科研基金项目( 99-2021)作者简介:罗　玲( 1969-) ,女, 1992年 7月重庆医科大学毕业,主治医师,重庆医科大学 98级硕士研究生,乳腺外科专业。研究方向为中药槲皮素对乳腺癌的化学预防及治疗作用机制。师从全国乳癌专业委员会常务委员、重庆市癌症康复协会副会长、重庆医科大学附一院普外科吴凯南教授。T el: ( 023) 69012715　E-mail: llmb @ sohu. com
成。M ut oh 等[ 8]报道,结肠癌上皮细胞丰富表达 COX-2。在
人结肠癌 DLD-1 细胞中构建了一个 B-半乳糖苷酶报告基因
系统, 检测细胞中 COX-2 促进子依赖的转录活性,C干扰素
可抑制 COX-2 的活性而 T PA (佛波酯)及 T GF-A则起增强
作用。作者检测了 14 种化学预防剂对COX-2 促进子活性的
影响, 其中槲皮素无论在有或是无 TGF-A的条件下均能有
效抑制 COX-2 促进子的转录活性。对这些能抑制 COX-2 的
化合物进行比较, 发现它们都有间苯二酚 ( r eso rin)的共同结
构, 提示具有此结构的化合物可通过抑制 COX-2 的表达发
挥抗促癌作用。
2. 3　抑制信号通路中蛋白激酶 C ( PKC)的活性: 促癌剂
TPA (十四烷酰佛波醋酸酯)可激活 PKC,实验表明 PKC 与
TPA 受体共纯化。有人认为 PKC 就是 TPA 的胞内受体,
TPA 可刺激磷脂酰肌醇信号通路的二酰基甘油 DG-PKC 支
路, 也就是说肿瘤促进剂的多效性可能通过 PKC 作媒介。
Lee等[ 9]报道, 槲皮素可通过拮抗 PKC 的激活、c-jun 的表达
来抑制小鼠成纤维细胞的转化状态, 其构效关系分析表明,
3′, 4′位的羟基,尤其是 4′位的羟基对槲皮素的上述拮抗作用
是必需的。
2. 4　诱导分化作用: 槲皮素可诱导多种肿瘤细胞 ( HL-60、
K562、乳腺癌、结直肠癌等)发生分化。槲皮素通过下调 c-
myc 和ki-r as 癌基因的表达来诱导 K562 细胞分化。另外, 槲
皮素诱导分化机制还与信号传导有关, 它可纠正磷脂酰肌醇
通路中的 3 种合成酶( P I 4-激酶、PI 4-磷酸-5-激酶及磷酯酶
C)与两种分解酶 ( 4-磷酸酶与 5-磷酸酶)之间的不平衡状
态, 使第二信使 IP3 的浓度下降,从而抑制细胞的异常增殖
趋于分化[ 10]。
2. 5　调节原癌基因的表达
2. 5. 1　抑制 c-fo s 和 c-jun 癌基因的表达: AP1 是 c-fo s 与
c-jun 原癌基因的异源融合体。c-fos 及 c-jun 原癌基因作为
大量细胞基因的转录激活剂, 它们的过表达可导致细胞的恶
性转化。Lagarr igue等[ 11]研究了槲皮素抑制 AP1 转录的可
能分子机制, 观察了槲皮素对过表达癌基因蛋白质 c-fo s
( 43C 细胞系)及 c-jun( RELcJ1 细胞系)的两种大鼠肝上皮
细胞株的作用。首次报道, 槲皮素只能抑制转染 c-fos 癌基因
的 43C 细胞系的转化; 转染 c-fos 的 REL 细胞的自发性转化
都是同 c-fo s/ AP1复合物结合 T RE 相关联 ,提示 c-fo s/ AP1
复合物与槲皮素的抗转化机制有关。
2. 5. 2　槲皮素抑制 r as 癌基因的表达: P21ras 是 ras-r af-
MAPK 信号通路中重要的中介物。文献报道, 槲皮素可通过
抑制 ra s 癌基因来发挥化学预防作用。Ranelletti等[ 12]报道:
1)槲皮素抑制结肠癌细胞、原发性结直肠癌中稳定状态 P21
的水平, 并呈时间和剂量依赖性, 槲皮素也同样可抑制 K-
ra s、H-ras 及 N-ras 蛋白质; 2)槲皮素对结肠癌细胞 P21-ras
的抑制似乎是特异性的, 与结肠癌所处的周期位置无关, 也
不是对所有蛋白质合成抑制的结果; 3)槲皮素作用 30 min
即可降低稳定状态的 K-ras、H-ras 及 N-ras mRNA 的表达。
2. 5. 3　发挥化学预防作用与抑癌基因 P53 有关: Hur sting
等[ 13]报道, 敲除 P53 的雌鼠容易发生自发性的肿瘤,槲皮素
不能阻滞其小鼠的自发性肿瘤的发展。文献报道,槲皮素可
激活WTP53 和抑制 MT P53而发挥其化学预防作用[14, 15]。
另外, 癌前病变慢性溃疡是促癌因素之一,而槲皮素能
抗炎、治疗溃疡,抑制了癌变的进展。槲皮素还可以通过影响
生长因子、转录因子等发挥其化学预防作用。
3　结语
槲皮素广泛存在于日常饮食中,人们每天的摄取量约几
十毫克到 1 g。目前槲皮素作为抗心血管药物已广泛应用于
临床,无论是口服还是静脉用药其毒性都很小。槲皮素不仅
具有化学预防作用, 还可通过抑制肿瘤细胞增殖、抑制血管
形成, 诱导分化及凋亡等来发挥抗肿瘤的作用, 这些充分说
明它具有广泛的应用前景和开发价值。但是目前对槲皮素的
药理作用研究大多数还停留在动物实验阶段, 临床研究结果
很少,应引起人们的重视。
参考文献:
[1] 　Hollm an P C , Kata M B. Dietary flavonoids : intak e, health
ef fect s and bioavailabil it y [ J] . Food Chem T oxicol , 1999, 37
( 9-10) : 937-942.
[ 2] 　Le Marchand L, Mu rphg S P, Hankin J H, et al . Intake of
f lavoids and lang cancer [ J ] . J Nat l Cancer Ins t, 2000, 92
( 2) : 154-160.
[ 3]　De S , Chakraborty J , Chakraborty R N, et al. Chemopreven-
t ive act ivi ty of quercet in during carcinogenes is in cervix uter i in
m ice [ J ] . Phytother Res , 2000, 14( 5) : 347-351.
[ 4] 　Rodgers , E H, Gran t M H. Th e ef fect of th e f lavon oids,
quercet in, myr icet in and epicatechin on the grow th an d en-
zyme act ivit ies of MCF7 human breas t cancer cell s [ J ] . Chem
Biol Interact , 1998, 116 ( 3) : 213-218.
[ 5 ]　Kang Z C , T sai S J, Lee H. Quercet in in hibit s benzo [ a]
pyrene-induced DNA adducts in human Hep G2 cell s by al ter-
ing cytochr om e P-450 lAl gene ex pres sion [ J] . Nu tr Cancer,
1999, 35 ( 2) : 175-179.
[ 6]　Shah G M , Bhattach arya R K. Modulat ion b y plant f lavon oids
and related ph enol ics of microsome catalyzed adduct format ion
b etw een b enzo [ a] pyrene and DNA [ J] . Chem Biol Interact ,
1986, 59 ( 1) : 1-15.
[ 7] 　Breinholt V, L aurid sen S T , Dr ags ted L O. Dif ferent ial ef-
fects of dietary f lavonoids on drug metaboliz ing and ant ioxi-
dant enzymes in female rat [ J] . Xenobiot ica, 1999, 29 ( 12) :
1227-1240.
[ 8]　M utoh M , T akahash i M , Fukuda K, et al. S uppression of cy-
clooxygen as e-2 prom oter dependent t ranscript ional act ivity in
colon cancer cell s by ch emoprevent ive agents w ith a resorcin-
type s t ructure [ J ] . Carcinogenesis , 2000, 21 (5) : 959-963.
[ 9] 　Lee S F, Lin J K. Inhibitory effect s of phytopolyph enols on
TPA-in duced t ransformation , PKC act ivat ion, and c-jun ex-
pres sion in m ou se fibroblast cel ls [ J] . Nut r Cancer , 1998, 28
( 2) : 177-183.
[ 10]　Weber G, S hen F, Yang H, et al . Regulat ion of s ignal t ran s-
duct ion act ivity in n ormal and cancer cells [ J ] . Ant icancer
Res, 1999, 19 ( 5A) : 3703-3709.
[11]　Lagarrigu e S , Chaumontet C , Heberden C, et al. S uppres-
sion of oncogene-ind uced t ransformat ion by quercetin and
ret inoic acid in rat l iver epithelial cells [ J] . Cell Mol Biol
Res, 1995, 41 ( 6) : 551-560.
[12]　Ran ellet t i F O, M aggiano N , Serra F G, et al . Quer cet in in-
hib its p21-RAS express ion in human colon cancer cel l lines
and in pr imar y colorectal tum or s [ J ] . Int J Cancer , 2000, 85
( 3) : 438-445.
[ 13]　Hu rst ing S D, Perkins S B N, Haines D C. et al . Ch emopre-
vent ion of sp on taneous tum origenesis in P53-knock ou t mice
[ J ] . Cancer Res, 1995, 55 ( 18) : 3949-3953.
[14]　A vila M A, Cansado J, Harter K W, et al . Q uercet in as a
m odulator of the cel lular neoplast ic phenotype. Ef fect s on
th e espres sion of mu tated H-ras and p53 in rodent and human
cel ls [ J] . Adv M ed Biol, 1996, 401: 101-110.
[15]　Ploumann B, Fr its che M , Rimpler H, et al. Flavonoids act i-
vate w ild-type P53 [ J ] . On cogen e, 1996, 13 ( 8 ) : 1605-
1614.
·379·中草药　Chinese T raditional and Herbal Drug s　2001 年第 32卷第 4期