全 文 ：· 综述与专论 ·
喜树碱类抗癌药—又一世界性热门课题
国家医药管理局天津药物研究院 (3 0 0 1 9 3) 董锡裕 夸 徐 莉
摘 要 简述了喜树碱及其衍生物的开发历程 , 作用机理的研究 , 构效关系和新化合物的开发 。
关键词 喜树碱 拓朴异构酶 I 抗癌药
喜树碱 (c a m p t o t he C in )是广泛分布在我
国南方和印度的琪酮科旱莲属落叶乔木喜树
ca 呻to t入e c a a c u m in a ta De e s n e 的根 、皮 、 茎
和种子中的生物碱〔, ·‘ · 6 刁 。 1 9 6 6 年美国北卡 罗
来纳大学 、伊利诺依大学和 国家癌症研究所
的研究人员首次从喜树茎中提取分离了该生
物碱并确定了它的化学结构 〔2 〕(图 1 ) 。 由于
该生物碱在体外对 H el 一 细胞和 I一 1 2 10 细胞
及啮齿类动物显示较强抗癌活性 , 引起 了人
们的极大关注〔6〕。 70 年代初 , 喜树碱进入临
床研究 。 当时是用其钠盐的水溶液及腹腔注
射方式治疗白血病和其它一些癌症 。然而 , 由
于该药的令人难以耐受的副作用 (如恶心 , 呕
吐等 )以及制成钠盐后抗癌活性的降低 , 几乎
使喜树碱的临床研究陷于停顿〔‘〕 。 此后的十
几年中 , 一直未有突破性进展 。 1 9 8 5 年 , 美国
约翰 · 霍普金斯大学 H is an g 等发现喜树碱
的抗癌机理与某些作用于拓朴异构酶 I (简
称 to p o l )的抗癌抗 生素并不相 同 , 喜树碱
的作用靶是拓朴异构酶 I (to p o l ) 〔3 〕 。 这一
重大发现使沉寂 了十余年 的喜树 碱起死回
生 , 重新 走上了蓬勃发展的道路 。 此后几年
中 , 美 国 、 日本 、 加拿大和英 国等国家积极投
入喜树碱的开发 , 合成 了数 百个衍生物进行
生化筛选仁‘ , ‘二 , 不少药物已经或即将进行临床
研究 c‘·‘ , 6 〕 。 喜树碱终于成了继紫杉醇之后的
第二个 由植物衍生的重要抗癌药物 , 成 了又
一个世界性热门课题 。
1 作用机理
图 1 e a m p t o th e e in
喜树碱在体外对癌细胞 (H e L a 细胞系
和 L 1 2 10 细胞 系)产生的强 大抑制作用 , 起
初 只认识到是 由于喜树碱对 核酸 (R N A 和
D N A )合成的抑制 以及使癌细胞 的 D N A 降
解所致川 , 更确切的机制当时还不清楚 。 此
后 , 美 国生物化学家 H or w itz 博士经过几年
生物化学和药理学研究 , 积累了大量实验数
据 , 进一步揭示了喜树碱及其类似物的抗癌
活性实质与其说是对核酸合成的抑制不如说
是对癌细胞 D N A 复制酶的抑制 。 换言之 , 癌
细胞 D N A 的降解 , 阻碍癌细胞的生成 , 是喜
树碱细胞毒作用的基础 。 但导致 D N A 降解
的分子水平的机制仍不很清 楚 。 直到 1 9 8 5
年 . 霍普金斯大学的 H s ia ng 等发现喜树碱的
抗癌机理并不象大多数抗癌抗生素那样是 由
于抑制 t o p o l , 而是由于抑制 to p o l 。 在正
常细胞 中 , t o p o l 的功能 只涉及基 因转录和
D N A 的复制 , 但在正常的催化循环过程 中 ,
to p 0 I 也可以非共价键的形式 (一说共价键 )
与 D N A 形成一个暂时的络合中间体并以打
开缺 口 /重 新封 口 (N iek in g / r e s e a lin g )的机
理松弛 D N A 的超螺旋结构 〔3 , ‘〕 。 尽管科学家
们在这个领域作了大量的研究 , 但 由于缺乏
,
A d d r e s s
:
D o n g X iy u
,
T 一a n : I n In s t it t一t e o f Pll a r n 飞a e e u t ie a l R e s e a r e h , S t a t e Ph a r m a e e u t ie a l A d m in is t r a tio n
o f C h zn a
,
T ia rl 一n
《中草药》1 9 9 6 年第 27 卷第 4 期 · 2 4 3 ·
对 to po l 与 D N A 间 的反应机理 的深刻 了
解 , 喜树碱的抗癌活性和细胞毒的诸多方面
仍有不解之谜 。 已知 to p o l 松弛 D N A 的超
螺旋结构分为三个步骤 : 首先 , to po l 以非共
价键的形式与癌细胞的 D N A 结 合成中间体
(B )
, 然后 to p o l 通 过 它 的酪 氨 酸残 基 使
D N A 的磷酸二酷链断裂 , 形成一个含有游离
羚基的中间体 (C ) 。 最后 , 断链的一端缠绕在
另一条完整的磷酸二醋链上并紧密结合在一
起 , 从而 改变 D N A 的链环 数 目(增量 为 士
1 )
。 另一发现是 , 当 t o po l 不存在时 , 药物对
D N A 不起任何作用 ; 若没有 D N A 在场 , 药
物对 to p o l 也不产生任何影响 , 这个事实意
味 着 喜 树 碱 对 to p o l 的 抑 制 是 “ 药 物一
D N A 一t叩 0 1 ”三者同时参与的活动〔3 , ‘〕 。 药
物在这个过程 中的作用被认为是减慢重新封
口 的反应 速 度和 稳 定 仍 可断 裂 的 中 间体
(C )
, 或者说 , 在 S一期细胞中 , 药物的细胞毒
作用就体现在促进重新闭合的 D N A 磷酸二
酷链断裂 。 继此而产生的酶的失活和消除表
明断裂 D N A 水平的提高 〔3 · ‘〕。 霍普金斯大学
分子生物学家 H er tzb er g 等进行的一系列平
衡透析测量实验结果对上述三元络合物的机
理提供了有力支持 (图 2 ) 。 尽管如此 , 人们对
喜树碱抑制此过程的能力仍知之甚少 , 这有
待于今后在细胞分子生物学基础上的进一步
探讨 。
口
S
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人
T o P o
弓毛弓二、“ 气匕巨乎5
图 2
2 构效关系
松弛 D N A 机制示意图
喜树碱的初期临床结果导致人们做了大
量的合成努力 。 人们一方面进行喜树碱本身
的全合成研究 , 一方面进行结构改造 。 Y al e
大学高等化学实验室 的 R o b e rt 等对 合成的
喜树碱前体化合物和芳香化喜树碱全碳类似
物的前体化合物以及对喜树碱分子中的 B 、
D
、
E 环进 行化学修饰 , 从 而设 计 、合成 了一
系列化合物并进行了构效关系的研究 , 以期
一
2 4 4
·
推 测出喜树碱识别 “酶一D N A ”二元络合物
能力的关键性结构参数 。 他们用抑制时效实
验评价这些化合物与喜树碱对 t o p o l 的抑
制活性并找到了维持和提高抑制活性的至关
重要的结构规律 。 如 5 位引入空间位阻大的
基团可使活性下降 。 抑制 to p o l 的体外实验
证实 E 环中的内酷环是维持活性必不可少
的 , A 环与 B 环处在同一平面也是必需 的 。
在化学修饰方面 , 7 、 8 位的取代有损活性 , 而
9 一 n 位的取代可增强活性 , 5 位取代基应有
最小空间位阻〔‘〕。 上述这些规律均可用诱导
效应和空间效应加 以解释 , 并为设计新类似
物提供了可靠依据 。
3 药物与临床
近十年来 , 美 、 日 、英等国先后设计并合
成了大量喜树碱类似物以供筛选 。 其中有些
已进入临床研究阶段并取得了明显进展 。 在
1 9 9 5
一
0 5 美国临床肿瘤学会 (A S CO )会议上 ,
报道了一系列令人鼓舞的新的 to p o l 抑制
剂的临床结果 〔, 〕 。 专门从事 to p o l 抑制剂研
究的美国 Sa n A n to ni o 癌症治疗与研究中心
的 H o w ar d 博士 在 一份 最新资料 上 宣 称 ,
t o p o l 抑制剂治疗对 5 一FU 无效的结肠癌有
效率约 20 % , 对未经 5 一FU 治疗 的病例有效
率可达 30 % 。 为了证实这一发现 , 一项大规
模的 l 期临床试验正在美国进行 。
在众多 to p o l 抑制剂中 , 临床有前途的
药物 包 括 ir in o t e e a n , to p o t e e a n , 9 一a rn in o -
c a m p t o the e in
,
G G
一
2 1 1
,
D x
一
8 9 5 1 和 N B -
5 0 6 等 。
Ir in o te e a n (C PT
一
1 1 )是 日本 Y a k u lt /
D a i c hi 公司开发的 , 治疗小细胞肺癌和非小
细胞肺癌很有前途 ,包括与顺铂联用 , 有效率
达 30 % 。 该药于 1 9 9 4 一 0 4 在 日本上市 , 由于
副作用较大 , 使用受到严格限制 。 法国 R P R
公司获得了在法国及大多数欧洲国家开发和
销售此药的权利 , 1 9 9 5 年初已在法 国提出了
申请 , 治疗晚期结肠癌 。 美国 U p jo hn 公司也
获得了在南美和澳大利亚进行 , 、 l 期临床
试验的许可 (图 3 ) 。
公份丫(
图 3 ir in o te c a n
T o p o t e e a n 是 S K 乙 F · B e e eh a m 公司
开发的 。 该药治疗对顺铂无效的卵巢癌有效
率达 25 % 。 对小细胞肺癌有效 , 但对非小细
胞肺癌几乎无活性 。 纽约 R oc he s t e r 大学肿
瘤中心 C h a n g 报道 , 治疗 16 名乳腺癌病 人
有效率达 5 6% 。 e h a n g 现在用 t o p o t e e a n 分
别加顺铂和紫杉醇进行治疗其它癌症 的试
验 。 此外 , 美国也正在用 t o p o t e e a n 对小细胞
肺 癌 和 卵 巢 癌 进 行 D N A 定 向 试 验 . 及
t o p o t e e a n 与依托泊贰 (E to p o s id e )或阿霉素
的联合使用的临床也正在评价之 中 。 B盯ri s
博士认为 to p o l 与 to p 。 硕抑制 剂的联 合使
用可能会产生协 同作用 (图 4 ) 。
图 4 t o p o t e e a n
G G
一
2 1 1 是 G la x o 一W e lle o m e 公司 开发
的 。 来自费城 Fo x C has e 肿瘤中心 、英国格拉
斯市 W e s t e r n 医院及 G la x o 一W e lle o m e 公司
的 0 ’D W ye r 等在 A S C O 会议上报道了该药
I期临床情况和主要副作用 。 G G 一Zn 是水溶
性的类似物 , 治疗 4 例结肠癌 , 5 人有效 。 现
正进行为期 5d 的 3 o m in 输注该药的 l 期 临
床试验 。
9
一 a m in o c a m p to t he e in 现正进行 I 期 临
床 。
D X
一
8 9 5 1 是 日本 D a iie h i公司开发的 , 现
正进行 I 期临床 。
N B
一
5 0 6 是 B a n yn 邑 K o b e 大学 研制的
能抑制 t o p o l 、 D N A 聚合酶和 R N A 聚合酶
的药物 , 现正进行有 21 名病人参加的 I 期临
床试验 。
综上所述 . 这些新的 to p o l 抑制剂 已经
展现出光明前景 , 经各国细胞分子生物学家 、
药物化学家和临床 医生的不懈努力 , 予期将
有更多的耐受 良好且活性更强的 t o p o l 抑
制剂间世 。此外 , 喜树碱的开发历程为我们开
发创制新药提供了有益的启示 。
参 考 文 献
1 K in g s b u ry W D
, e t a l
.
J M e d C h e m
,
19 9 1
, 3 4 (l )
:
98
2 W a ll M E
, e t a l
.
J A m C h e m so
e , 1 9 6 6 , 8 8 : 3 8 88
3 H
s ia n g Y H
. e t a l
.
J Bio l C h
e
m
,
19 8 5
,
2 6 0 (2 7 )
: 1 4 8 7 3
4 e
r o w R T
, e t a l
.
JM
e
d e h
e
m
, 19 9 2
,
3 5 (2 2 )
: 4 1 6 0
5 S u s a n M S
, e t a l
.
C
a n e e r T r e a t R e p
, 1 9 7 6 , 6 0 (8 )
: ] 1 2 7
6 I in I F
,
e t a l
.
S
e ie n e e
,
19 8 9 , 2 4 6 (4 9 3 3 )
: 1 04 6
7 S e r iP
, 1 9 9 5 , (2 0 3 6 )
:
2 3
(1 9 9 5
一
0 9
一
0 4 收稿 )
(上接 第 2 3 0 页)
见证 。 本组 50 例均符合血痕证诊断标准 (1 9 8 6 年全
国活血化窟学术会议修订 ) 。 益 胃散方中重 用香 附 、
玄胡索 , 行气活血并重 。 香附为疏肝利气之 良药 . 辛
散行气 , 和 胃止痛 , 无伤阴之 弊 ; 玄胡辛致温痛 , 活血
行气止痛之功极好 , 先父 治胃院痛每重用玄胡而获
效 。方中配大黄苦寒之品 , 为活血祛痕推陈致新之要
药 , 与玄胡温凉相济 :大黄中有效成分能刺激大肠
壁 , 增强分泌 , 促进蠕动 , 荡涤胃肠积滞 , 消除胀满疼
痛 ; 大黄还能凝固溃疡表面蛋白 , 改善毛 细血管脆
性 , 消除病灶充血水肿 , 有利于溃疡愈合 。 大黄所含
3
一羚基大黄酸 , 轻基芦荟大黄素有很强的抑菌作用 ,
其对 H P (幽门螺旋杆菌 )的抑制作用明显 , 而 H P 与
胃溃疡和急慢性胃炎发病密切相关 。 单味大黄治疗
上消化道出血屡有报道 , 本方对有黑便见症的 胃院
痛患者疗效很好 , 与大黄止血功能有关 。 其它白芍滋
阴养血而缓急止痛 , 海缥峭收敛止血 、制酸和 胃 , 与
诸药配合能明显增强疗效 。
六腑以通为顺 , “不通则痛 , 通则 不痛 ” , 本方剂
(益胃散 )行气活血 , 通腑止痛 , 近期综合痊愈率高于
雷尼替丁 , 有待扩大样本 , 在临床推广研究 。
(1 9 9 5
一
0 1
一
2 7 收稿 )
《中草药》1 9 9 6 年第 2 7 卷第 4 期 · 2 4 5 ·