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蟾蜍化学与药理作用的研究进展



全 文 :蟾蛛化学与药理作用的研究进展
吉林省中医中药研究院中药研究所 (长春 1 30 01 2)金向群
摘 要 蟾蛛中的主要化学成 分是蟾蛛毒素 、蟾毒配 基及蟾毒 色胺类化合物 , 主要药效表现在强
心 、 升压 、 抗休 克 、增 强机体免疫 力 、抗肿瘤等多方面作 用 , 是很有开 发价值的中药
关键词 蟾蛛 化学成分 药理 作用
蟾蛛 为两 栖纲 无尾 目蟾蛛 属 B心乙动
物 ,有 25 。 多种 ,分布于世界各地 , 早在 17 世
纪 民间就用蟾皮干燥粉末治疗浮肿 ; 目前药
效学实验表明 : 蟾毒配基及蟾蛛 毒素类化合
物均有强心作用 , 前者作用更为明显 〔 ’ 一 3 〕 。 其
中脂蟾毒配基 ( r e s i b u f o g e n i n , R B G ) 已用于
临床 , 商品名为蟾立苏 ,对于手术期间的低血
压 、 药物麻醉 、 失血性休克 、 创伤性 休克多种
原因引起的中枢性呼吸抑制或呼吸衰竭等疾
病均有 良好的作用 。 另外蟾蛛注射液也用于
l庙床 , 商品名为华蟾 素 ,主要用于治疗肿瘤 、
慢性 乙型肝炎等症 ; 由此可见 ,对蟾蛛的研究
越来越 引起人们的重视 , 本文将对蟾蛛 的化
学成分及药理作用研究进展进行概述 。
1 化学成分
早在 1 5 1 7 年 P e l l e t i e r 等就对蟾蛤的化
学成分进行了研究 ,从 已确定的化合物来看 ,
主要分为蟾毒配基类 b( uf ag e i n s ) ,蟾蛛毒素
类 ( b u f o t o x i n s ) , 蟾毒 色胺 类 ( b u f o t e i n i n e s )
及其它化合物 。
1
.
1 蟾毒配基类 : 该类化合物具有乙型强心
贰元的结构 ,这类化合物研究得比较早 ,共有
20 多种 ,其结构 有关资料 已进行 了总结 〔` 〕 。
最 近 , 张 薇 等 从 花 背 蟾 蛛 B u j 为 ar d d el
tS
r a u o h 耳后腺分泌物 中分离出 南美蟾毒精
( m a r i n o b u f a g i n )
、 日蟾毒它灵 ( g a m a b u f o t a -
l i n )
、 远华蟾毒 精 ( t e lo c i n o b u f a g i n ) 、 阿 根廷
蟾毒精 ( a r e n o b u f a g i n )等化合物之3〕 。 唐易全等
又从华西大蟾蛛 B . 加fot a n d er 二叮 皮中分离
出阿端那蟾毒精 ( a r e n o b u f a g i n ) 〔6〕 。
1
.
2 蟾蛛毒素类 : 该类化合物 又分为蟾毒 、
蟾毒配基脂肪酸酷和蟾毒配基硫酸醋 〔 , 〕 。 最
近在该方面的研究较多 , 分别从 日本产的台
湾 蟾 赊 B ufo v ul g ar is fo r m os us
B o u l e n g e r 〔8 〕
、 绿蟾 B . v i r i d i s L a u r 〔9〕 、 台湾产
的 曼谷蟾 蛛 召 . 占a n差o er n s i、 B o r b o u r 〔`。 〕及 国
产 中 华 大 蟾 蛛 .B bufo g o gr ar iz a sn C an
-
ot
r 〔 ’ ` 〕皮中分离出以琉拍酞 、 己二酞和庚二酞
代替辛二酸的精氨酸醋类化合物及硫酸醋类
化合物 ; 而且 又从北 美产 的蟾蛛 B . a m er i -
c a n u 、 〔’ 2〕和台湾产的黑眶蟾蛛 B . m e l a n o s t ic -
t u : s e h n e id e r 〔, 3 〕的皮中分离出 L 一组氨酸 、 L -
1
一甲基组 氨酸 、 L 一 3一甲基组氨酸 代替精 氨酸
部分的蟾蛛毒素类化合物 ;从朝鲜产的中华
大蟾蛛 〔 , ` 〕干燥体 中分离 出以谷氨酸代替精
氨酸的一系列化合物 。根据配基的不同 ,可将
该类化 合物 分为 13 类 , 具有 50 余种 化合
物〔3 〕 。
1
.
3 蟾毒色胺类 : 该类化合物均含有叫噪环
亦可称为叫噪碱类 ; 已分离出 5一轻色胺 、 蟾
蛛 色胺 、 蟾蛛季按 、 蟾蛛唾 宁和脱氢蟾蛛色
胺 。 目前从台湾产的亚洲蟾蛛 B . b叮石 a is at i -
。 u : 及台湾产的曼谷蟾赊耳后腺分泌液 中得
到去氢蟾毒素 〔 , 5 〕 , 从中华大蟾蛛皮 中分出蟾
蛛色胺氢澳酸盐 〔, 6〕 ,从印尼产黑眶蟾蛛中分
得 2 个新生物碱 〔` , 〕 。
1
.
4 其它化合物 : 从蟾蛛 中尚分离出吗啡 、
肾 [ 腺素 、 胆 街醇 、 7 a 一轻 基胆 街醇 、 7日一羚 基
,
A d d r e s s
:
J in X ia n g q u n
,
J il in P r o v i n e ia l I n s t i t u t e o f T r a d i t l o n a l C h i n e s e M e d ie i n e a n d M
a t e r ia M
e d ie a
C h
a n g e h u n
·
2 4 6
·
胆街醇 、 麦角街醇 、 菜油街醇 、 件谷 街醇 、 棕桐
酸胆街烯酷及脂肪酸等化合物 〔` 6 〕 。
2药理作用
2
.
1对心血管的作用
2
.
1
.
1强 心作 用 : 华蟾毒精 ( ein o b u fa gi n ) 、
蟾酥剂量均为 4m g/k g 时 , 不影响开胸豚 鼠
的心率 ,而使心肌收缩力增加 〔 , 8〕 。 R B G 对麻
醉开胸大 鼠在体心肌收缩力具有显著加强作
用 , 为给药前的 1 1 7 . 2士 1 6 . 1% , 与溶媒组比
较差异非常显著 (尸 < 0 . 0 1 ) ; 并对麻醉开胸
大鼠的心率有明显的减慢作用 , 为给药前的
9 6
.
5 士 3 . 3% , 而和溶媒组 比较差异显著 (尸
< 0
.
05 )
,能非常显著地促进急性缺氧所致衰
竭心脏收缩力的恢复 , 以含 R B G (5 . 2如 m ol /
L )的 L o c k e 液灌流 ,记录灌流 1 ~ 7m in 的上
述指标 , 溶媒组同法处理 ; 结果表明 : R B G 灌
流 lm in 时 , 心 肌 收 缩 幅 度 增 加 60 · 1 士
3 0
.
0% ( P < 0
.
0 5 ) ; 灌 流 7m i n 时 , 增 加 了
31 6
.
9土 7 0 . 9% , 与溶媒组在同时间的值相 比
较非常显著 (尸 < 0 . 01 ) ; R B G 对豚鼠离体心
脏具有负性变时作用 , 灌流 Zm in 时心率 比
正常降低 4 . 9 士 5 . 9% (尸 < 0 . 05 ) ; 同时能非
常显著地减少离体豚 鼠心脏的冠脉流量 , 在
灌注 l m in 时 , 冠脉 流 量 比给药前减 少 了
2 1
.
6士 4 . 5% ( P < 0 . 0 1 ) 。 R B G 亦有对抗戊
巴 比妥纳 ( P s) 所致心衰作用 , 实验用 P S 恒
速灌流豚鼠心脏 l m in 时 , 心收缩 幅度即 比
正常下降 T 万 9 . 5士 1 7 . 7% ;当 R B G 和 P S 同
时灌注时 , 在 7m in 时心肌收缩幅度仅减少
3 0
.
9士 2 5 . 5% , 而溶媒组在同时间下降 63 . 2
士 2 8 . 5% ,两者差异显著 (尸 < 0 . 0 5 ) 。 以氮饱
和的 L oc k e 液灌流造成豚 鼠离体心脏乏氧
性心 衰 , 同时以微量输液泵恒速 (0 . 0 3m g /
0
.
o 3m l
·
m i n )向灌流系统中注入 R B G , 记录
乏氧 L oc ke 液及其 和 R B G 同时灌注 1一
7m in 时的心脏收缩幅度 ,心率及冠脉流量 。
结果表明 : a) 乏氧时豚 鼠离体心肌收缩力显
著下降 , R B G 和乏氧 L oc k e 液同灌 4 m in 时 ,
心肌收缩幅度 比给药前减少 45 . 9士 16 · 5 % ,
对照组减少 64 . 6士 13 . 4 % , 两者差异显著 ( p
《中草药 》 1 99 6 年第 2 7 卷第 4 期
< 0
.
0 5 ) ; 在灌流 6 m i n 时 ,给药组减少 4 5 . 6
士 1 8 . 1% , 对照组 下降 7 0 . 3 士 14 . 。% , 两者
差异非常显著 (尸 < 0 . 0 1 ) 。 b) 乏氧时 ,给药组
和对照组心率均有所下降 ,但给药组心率下
降程度 比对 照组 大 , 在 灌流 s m in 时有显著
差异 ( P < 0 . 0 5 ) ,在 6m i n 时差异非常显著 ( P
< 0
.
01 )
。 。 )乏氧后给药组和对照组的冠脉流
量均有显著增加 ,两者无显著差异 。 亦有实验
证明 : 家兔在体心脏的单相动作电位 (M A )P
稳定后 , 由兔耳缘 iv R B G 0 . 3m g / k g ,给药后
立即发挥作 用 , 明显减慢免心率 , 3m in 时降
至最低 , 其后逐渐恢复 , 约 25 m in 后 , 基本恢
复至正常水平 ; 在 15 m in 内 , R B G 对兔的心
肌收缩力 (F 。 )具有明显的增强作用 ,其峰值
在给药后 1 ~ Z o m i n 心缩力逐渐恢复 , 3 0m i n
时基本恢复至正常水平 〔` ’ 〕 。 亦有人认为蟾毒
配基加强心肌收缩力属强心贰样作用 , 即抑
制 心 肌 细 胞 膜 上 的 N +a 、 K 十一 A T P 酶 所
致〔 , o一 2` 〕 。
2
.
1
.
2 对心肌缺血的影响 : 体外实验表 明 :
蟾酥可使纤维蛋白原液 的凝固时间延长 ,其
抗凝血作用与尿激酶类似 。 可使纤维蛋 白溶
解后溶酶活性化 ,而增加冠状动脉灌流量 。蟾
酥对因血栓形成导致的冠状血管狭窄而引起
的心肌梗塞等缺血性心脏障碍 ,能增加心肌
营 养性血流 量 , 改善微循环 , 增 加 心 肌供
氧〔 2 7` 一 3 0 , 。
2
.
1
.
3 对心肌 电生理影响 : 犬 46 条的浦 氏
纤维 ( P F ) 电生理学作用表明 : R B G 能逐渐
降低动作电位幅值 ( A P A )和静息电位 ( R P ),
减慢 V m a x ,缩短动作 电位时程 ( A P D ) 和有
效不应期 ( E R P ) ;并能增加舒张期去极化斜
率 ,使 自律性增高 ,有时可诱发 自发节律 〔3 , 〕 。
另外 , R B G 可诱发犬 P F 和人心房肌纤维的
后电位 , 包括延时性后去极化 ( D A D )和振荡
后 电位 ( O A P ) , 提示在一定条件下 , R B G 可
能引起某些心律失常 〔3乙 3 3〕 。
2
.
1
.
4 对动脉血压的影 响 : 静脉麻醉家兔 ,
由耳缘静脉注入蟾酥 0 . 4 m g k/ g , 给药前 动
脉血 压为 1 6 . 4 士 1 . 3 k P a ( 1 2 3 士 l o m m H g ) ,
·
2 4 7
·
给药后的 动 脉血 压 上 升 到 2 2 . 4士 2 . kI aP
( 1 6 8士 1 6m m H g ) ( P < 0 . 0 1 ) ,结果表 明蟾酥
具有明显的升高动脉压作用 ,但不持久 ,一次
注射仅可维持数分钟 , 若用滴注 ,可在给药期
间显示持续升压作用 〔 3` 〕 。
.2 L 5 抗休克 : R B G 对失血性 休克大 鼠有
明显升压作用 , 在给药后 1一 3m in ,升压作用
最大 , Z o m in 时 , 基本恢复原水平 , 其作用强
度随剂量加大而增强 ; R B G 还能明显升高麻
醉开胸及失血性休 克家兔 的 M A P , l m in 即
达到峰值 , 3 m in 内维持稳定 , s m in 时升高仍
然显著 , R B G 对失血性休克兔的升压作用明
显强于正常麻醉免川 。
2
.
2 对血流变的影响 : 静脉麻醉的家兔由耳
缘静脉注入蟾酥 0 . 4m g / k g , 以盐水 稀释静
脉注入 。 以等量生理盐水为对照 。 结果表明 :
盐水组注入前后 的最大聚 集率 (M A R )与聚
集曲线斜率 ( )S 均无 明显改变 (尸 > 0 . 05 ) , 但
蟾 酥 注 后 M A R 为 : 1 . 7 3 士 0 . 2 5 % (尸 <
0
.
0 5 )

S
: 1
.
1 5 士 0 . 2 5 , 与蟾酥注前 M A R :
3 .8 6士 .3 9 , S : 1 · 7 3士 0 . 2 5 相比 ,具有显著差
异 , 这说明蟾酥对血小板聚集程度与速度均
有抑制作用 〔3 4 , 3 5 〕 。
2
.
3 对输精管 的作用 : 华蟾毒精 、 蟾毒灵均
可增强去甲肾上腺 素 ( N A )所 引起的大 鼠输
精管的收缩 ; 当浴管中加入 华蟾毒精 15 ~
5 0拌m o l / L 及蟾毒灵 1 . 3一 9 . 1拌m o l / L , 分别
经 1 5 一 2 8m i n 及 1一 s m i n 后出现节律性收
缩 , 随剂量增加 , 起效时间提前 , 最高张力增
加 , 经约 25 一 3 Om in 张力达高峰 , 然后逐 渐
降低 , 持续 约 40 一 6 o m in ; 效量 一效 应曲线以
15 ~ 5 0拜m ol / L S 个递增浓 度与输精管张力
增加值作剂量 一效应 曲线 ,实验显示出剂量依
赖性收缩反应 〔3 6 , 3 了】 。
2
.
4 局麻作用 : 这方面的作用用于临床 ,对
口腔与咽喉部粘膜麻醉时间可维持 hl 左右 。
吉田诚一郎等研究了 10 种蟾毒配基及蟾蛛
毒素类化合物的表面麻醉实验 , 用豚 鼠角膜
进行实验 , 眼内滴入等量药物后 , 每隔 sm in
刺激 6 次 ,共 30 m in ,统计刺激角膜不发生反
·
2 4 8
·
应的次数 , 以无反应的百分率作为局麻过 程
的指标 , 发现其局麻作用大部分比可卡因强 ,
其 中蟾毒灵 的局麻作用较可卡因大 30 一 60
倍 , 且无局部刺激作用 ,其作用机理与肌细胞
的缓慢除极和释放 乙酞胆碱的机理有关 〔3 ` 〕 。
2
.
5 抗肿瘤 作用 : 孙关林等〔 381 通过溶血空
斑形成细胞 (P F C )试验 , E 一花环形成细胞 ( E -
R F C )试验 , 聚集 I g G 抑制 E 一R F C 恢复试验
以及单核 、 巨噬功能试验 ,发现蟾酥制剂具有
增高小鼠脾脏 P F C 活性率 ,促进巨噬功能以
及增高血清溶菌酶浓度等作用 。 此种增强 B
细胞作用 ,可能是蟾酥抗肿瘤的重要机制 。 祝
银海等用 S p r ag ue 一 D a w ley 大 鼠气管体外诱
癌与鸡胚皮肤接触培养的方法 , 通过倒置显
微镜 、 光镜和扫描电镜观察了蟾酥的抑癌作
用 , 结果表明 : a )诱发性大鼠气管癌变 细胞 ;
具有向鸡胚皮肤侵袭性生长的生物学行 为 。
同时证明蟾酥对大鼠气管体外诱癌过程具有
抑制作用 。 b) 蟾酥具有逆转大鼠气管上皮的
异型性鳞状化生 ,促进气管受损粘膜的修复
和保护气管上皮正常分化的作用 。 。 )在 3一甲
基胆葱 (M C A )作用下可见纤毛细胞增 生和
化生 〔3 9 ) 。
另 外 , 蟾 蛛 亦 有 增 强 免 疫 力 等 作
用 〔 4“一 “ 〕 。 由此可 见 , 随着对蟾蛛研究的深入 ,
将会进一步阐明其成分 ,这不仅有利于分析
蟾蛛所呈现的多种多样的药理作用及机理 ,
而 且有利于蟾蛛的充分开发和利用 。
参 考 文 献
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2 8 ( 5 )
:
1 5 00
论中药水蛙生用
黑龙江省鸡西市药 品检验所 ( 158 1 0 0)
黑龙江省鸡西市人民医院
宋宝鹤 赵慧敏
王志光
水蛙始载于 《神农本草经 》 , 列为下 品 。 《神农本
草经 》载 : 味咸 、 平 , 主逐恶血 、癖血 、 月闭 , 是经典的
破血逐疲类中药 。 因部分本草及当代药典皆言其有
毒 , 而水蛙腥气味又太重 , 易引起恶心难服 , 中医临
床中多用炮制品 。 但自 20 年代起张锡纯主张水蛙生
用 , 他在 《医学衷中参西录 》中指 出 : “ 此品纯系水之
精华生成 , 故最宜生用 , 甚忌 火炙… … 。 ” 当代也有许
多临床报道认为水蛙生 用力专效宏 , 制后效减 , 对大
量因癖血所致的疑难杂症 用药安 全 、疗效确切 , 已引
起医药界的关注 。
水蛙属高度特化的环 节动物 , 目前 已知 全世 界
共有 30 多种 , 我国分布有 62 种 〔 ,一中国药典 ( 1 990
年 版 ) 收 载 为水蛙科 动 物蚂蜻 W h i t m a n i a p ig r a
w h i tm
a n
、 水蛙 万 i r u J 尸 , , I P ` , , , i 〔 a w h i t m a n 或柳 叶
蚂横 W人i t m a n i a a o r a n “ za z u w h l t m a n 的干燥体 。
水蛙是否有毒 , 古今记载不一 。 《神农本草经 》未
言其有毒 。 《名医别录 》言 “ 有毒 。 ” 《本草经疏 》言 “ 大
毒 。 ’ ,《中药大辞典 》及 高等医学教材 《中药鉴定学 》 、
《中药炮制学 》和 中国药典 ( 1 990 年版 ) 皆言其 “ 有
毒 ” 。 而《神农本草经百种录 》 、 《医学衷中参西录 》及
当代许多临床报道皆言其无毒 , 动物实验也未证实
水蛙有毒 。 家兔和大白鼠的亚急性毒性实验证明 :无
心 、脑 、 肝 、 肾等实质性脏器的损害 , 红血球和体重也
无异常变化 〔2〕 。 将水蛙 (蚂蜡 )粉末在 80 ℃水浴中温
浸 2 次 以后 , 浓缩成 1 . 3 9 / m l 的浓度 , 2 4 h 内分别给
对照组及样品组小鼠灌胃 3 次 , 每次 0 . Zm l / 1 0 9 ,给
药剂量相当于药典规定成人量 39 d/ 的 2 0 倍 : 给药
后观察一周 , 小鼠活动 、粪便 、 毛色正常 , 无死亡 。 一
周内体重增长 4一 6 9 ,与对照组无差异 。 依 目前临床
水蛙成人量 3一 10 9 d/ 计 ,其安全倍数为 1 6 5 6~ 50
::
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0 6

0 1 收稿 1 9 9 5 一 1 1一 3 0 修 回 )
1678920345
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参 考 文 献
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《中草药 》 1 99 6 年第 27 卷第 4 期 · 2 4 9 ·