全 文 ：甘草提取物及其衍生物的抗病毒研究现状
辽宁大学生物系微生物教研室 ( 沈阳 1 10 0 36
中国医科大学基础医学部微生物教研室
李铁民.
梁再赋
摘要 综述近年来国内外对甘草甜素及其衍生物 、 甘草多糖和甘草黄酮类化合物的抗病毒研 究现
状 , 以及这些化合物对包括爱滋病毒在内的 17 种病毒的研究进展 , 同时指出了进一步研究方向 。
自古以来 , 甘草在很多国家已作为药用 , 在祖国医学中应用得更为广泛 , 并认为具有补
脾益气 、 清热解毒 、 润肺止咳 、 缓急止痛 、 调和诸药之功效 。 随着科学技术的发展 , 新技术
和新理论的不断涌现 , 对甘草的研究也在不断广泛深入。 甘草成分复杂 , 已分离得到近百种
活性成分 , 加之其衍生物已超过千种化合物〔`一 ” 〕 。 其中研究最多是三菇类化合物 ( 甘 草甜
素 ) 及其衍生物 。 对甘草提取物及其衍生物的药理研究已显示了广泛的作用〔`〕 , 特别是近 年
来日本应用复方甘草酸制剂治疗肝炎收到 了良好效果 〔 5〕 。
甘草制剂用于治疗 A I D S , 使得对甘草的研究 , 又出现了新的高潮 。 纵观近年来对甘 草
的研究 , 其抗病毒作用研究成了其主要研究方向之一 。
1 甘草甜素
甘草甜素 ( g ly e y r r h i z i n , G L ) 也称为甘草酸 ( g l y e y r r h i z i e a e i d , G A ) , 其商品
常为甘草酸的钱盐或钠盐 。 已证实其具有广泛的抗病毒谱 , 尤其发现了它具有抗爱滋病病毒
( H IV ) 活性 , 使研究者们对它的研究更为深入 。 梁再赋等 〔“ 〕在培养的 R K , 3细胞上研究 了
甘草酸单钱 ( m o n o a m m o n i u m g l y e y r r h i z i n a t e , M A o ) 的抗H s v 一 I作用 , 实验表明 ,
25 m g / m l以上浓度的M A G 对 R K : 3细胞有毒性作用 , 12 . s m g /m L 以下浓度的M A G 对 细 胞
生长无影响 , 4m g /m L 以上浓度的M A G 不但具有直接灭活病毒作用 , 而且也可抑制细胞 内
的H SV 一 I增殖 。 临床应用表明 , G L 凝胶掺入 0 . 20 %疤疹净对唇 、 鼻疤疹病人 具 有 良好 疗
效 , 可缩短治疗时间 , 几乎立即减轻痛感 。 认为此新药的高疗效是G L 在抗炎和抗病毒 的 同
时增强了对皮肤的渗透〔7 〕。
B a b a等 〔幻体外研究了G L 对水痘— 带状疤疹病毒 (V Z V )的作用效果。 他们发现G L 不但可抑制V Z V 的增殖 ( I D 。。 二 o . 7 1m m ol / L ) , 而且可直接灭活V Z V 。 对G L的作 用 机理
研究表明 , 病毒吸附细胞 h1 后加G L 处理 , 不但可有效抑制V Z V 增殖 , 而且 , 先用G L处理
细胞 , 然后感染病毒也是有效的 。 虽然这种作用机理不清 , 但至少与G L 在H E F 细胞中诱生
干扰素无关。 另外 , 病毒感染 16h 后加G L 可抑制病毒从感染细胞向未感染细胞扩散 。 所以 ,
他们认为G L 的抗 V Z V 活性是抑制病毒颗粒穿入 、 脱壳或释放 , 其确切机制还不清 。 G L 与
无环鸟背 (A C V )和阿胞腺背 ( A r a一 A )的抗病毒效果相比 , 其选择性稍低于A C V ( 选择参数
分别为 30 . 0和 3 8 . 8 ) , 却比A r a 一 A 高 10 倍。 同时还发现对 A C V 和 B V D U 有抗性的 T K 突 变
株 , 却对 G L 敏感 。 通过 G 与A C V 、 A r a 一 A 、 B V D U 、 P F A 和 H u I F N 一 B 联合应 用 , 发
现对 V Z V 增殖有相加到稍协同作用 。
另有报道表明 , G L对 巨细胞病毒也有作用〔” 〕。
在日本 , G L制剂 ( s N M c ) 被公认是治疗慢性肝炎较好的药物 , 广泛用于急 、 慢性 肝
.
A d d
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《中草药 》 1。月年第 2 5卷第 12 期 6 5 5
炎, 重症肝炎及肝硬化的治疗。 共芝真等 。 “ 〕对 13例H B e A g阳性慢性肝炎患者用 I F N 与 甘
草酸治疗 , 并于停用 I F N 后继续服用甘草酸 。 结果表明 , 对 H B e A g显效者达 7 % , 并 认 为
两者合用更为理想 。
G L 治疗 乙肝的确切机理还不清 , 但可能是复杂的 。 有报道证实 , G L 具有抗鸭乙型肝炎
病毒 ( D H B V ) 效果 ( I D 。 。 = o . 46 m g /m L ) , 但对肝细胞内病毒增殖无影响 , 也不具直接
灭活病毒作用 。 由于G L抗 D H B V 剂量高于其临床剂量 , 所以临床剂量 的G L 在体内抗 宜 B V
作用可能是微弱的〔 1 1 〕。 S h i n a d a等〔 ’ 幻的实验表明 , 来源于H B s A g携带者的淋巴细胞 一 巨
噬细胞培养物在对 C o n A 和 H B s A g应答时 FI N 产生能力明显降低 。 然而 , 当此细胞培 养 物
用G L预处理后 , 再对 C o n A 或 H B s A g应答时 I F N 产生能力得到增强 。 另有很多 资 料 表 明
G L在体外及动物和人体内可诱生 I F N 一 r 〔13 , 14 〕。 这些提示G L 除改善各项肝功能和 组 织 学
方面外 , 诱生 I F N 一 r参与抗病毒可能是其作用机理之一 。
新近 , G L 用于治疗流行性出血热和流行性乙型脑炎已有初步报道〔15 , l “ 〕, 还需进 一 步
研究 。
被人们称之为 “人类新瘟疫 ” 的爱滋病 , 由于没有合适的预防办法 , 所 以寻找和筛 选有效
的治疗药物成了当务之急 。 I ot 等〔 1 7 〕体外实验发现 , 0 . 6m m ol / L G L完全抑制M T 一 4细胞中的
H IV 诱导的空斑形成 ( I D 6 。 二 0 . 15 m m ol / L ) , 完全抑制H I V 致细胞病变效应和 H I V 特异抗原
表达的浓度分别为 0 . 3和 0 . 6m m ol / L , 并且 , 可抑制H I V 感染M ol t一《 克隆 )s 的巨细胞形成 , 但
对H I V 的逆转录酶活性没有影响 , 与已知的A 1D S治疗药物A Z T 联合应用可产生相加效果 。
虽然G L 抑制H IV 机理不清 , 但资料表明可能与G L抑制细胞膜蛋白激 酶 C ( P K C ) 和
蛋白激酶 P ( P K P ) 活性有关 。 H I V 侵入M T 一 4细胞 时 , 首先 H I V 的包膜糖蛋 白需要与 T ` 细
胞的受体C D `结合〔 18 〕, 此时 , P K C使 C D `发生磷酸化 , 导致H IV 侵入细胞内〔 19〕 。 通过电 镜
观察 , P K C抑制剂不妨碍 H I V 与 T `细胞结合 , 但阻碍病毒颗粒在细胞表面 聚集向细胞内 侵
入 , 抑制H IV 的感染〔“ “ 〕。 冲增英治等〔 “ “ 〕首先报道了 G L 抑制大鼠脑细胞和白细 胞 P K C 活
性 。 伊藤等〔 2 〕也发现 G L 抑制M ol t一 4 ( 克隆 8 ) 细胞膜 的 P K C 活性 , 其抑制浓度与G L 抑 制
H IV 浓度呈比例关系 。 o h t s u k i等 〔2 3〕探讨了G L 对 P K P 的作用 , 他们发现G L 与 P K P 的 结
合强于与 P K C的结合 , 并能抑制蛋白的磷酸化 。 这可能与G L 抑制H I V 作用有密切关系 。
俊藤洋一等 〔 2 4〕报道了G L 对 1 名 A I D S患者的疗效 , 其中 2名A I D S患者 , 2 名 A ID S 相
关综合症 ( A R C ) , 7名无症状携带者 ( A C ) , 用 S N M C每次 s m L k/ g , 每日 l次连用 3周 。
结果表明 , 7例带病毒者中有 6例淋巴 细胞 C D 4/ C D 。比例上升 , 并有 4例 C D ` 细胞数增加 , 但
A ID S患者和 A R C患者未见此现象 。 由于此实验没有作血中病毒检查 , 所以不能确定此实验
结果究竟是G L 的抗病毒作用 , 还是G L 特有的免疫增强作用 。 又 由于G L 对A ID s和 A R c 患
者无效 , 建议增加投药量和投药次数 。 服部俊夫等〔 2“ 〕采用大剂量 (最大量 16 0 m g / d G L )
连续静脉滴注对 3例A I D S患者进行了治疗 , 结果表明 , 要想降低H I V 一A g量和增加 T ` 细 胞
数须每日达 60 m g ( 12 m g / k g · d ) 才有效 。 通过对血和脑脊液中H I V 一A g检查分析 , G L 虽
能抑制血中H I V 的增殖 , 但不能抑制中枢神经组织中的H I V 增殖 , 提示G L 不能通过血脑屏
障。 鉴于A Z T 可通过血脑屏障 , 且 与A Z T 有相加抗H I V 作用〔1 7〕 , 两者合用可望提高疗效 。
然而 , G L 与A z T 合用 已应用于处理输血用的血制品 , 以预防因输血而引起的 H IV 传 播 ,
现已获美国专利〔 2“ 〕。
2 甘草甜素衍生物
6 5 6
岩田进等 〔 27〕对儿种G L衍生物的抗病毒作用与G L做了比较研究。 他们将G L的 3 0位 梭
基还原成经甲基 , 1 位默基还原成H 或者在亚甲位将葡萄糖醛酸还原成葡萄糖及使 其 C D 环
还原成杂环二烯 , 以H IV 和 H SV 一 I作为靶病毒 。 实验结果表明 , 从G L转变成 C D 环杂 环 二
烯化合物具有和 G L大致相同的抗H I V 和 H s V 一 I活性 。 在抗病毒浓度下对非感染 细 胞 无 作
用 , 而且在抑制H IV 增殖浓度范围内不显示对逆转录酶的抑制活性。 所以 , 他们 认 为 其 抗
病毒作用可能发生在病毒对宿主细胞吸附这一环节 , 这和G L 抗病毒作用机理相同。 但 由 于
此化合物没有醛固酮样作用 , 在临床应用时优于G L 。 其制剂现已获 日本专利〔 2的 。 其 它化合
物均未显示抗 H IV 和抗H SV 一 I活性 。 30 位还原体也未显示抗病毒活性。 所以 , 他们认为 G L
30 位梭基与其抗病毒活性有关。
N ka as hi m a等〔 29 〕在研究硫化多糖抑制逆转录酶活性时发现 , 硫酸盐残基可能在这种抑
制中起着关键作用 , 为此 , 他们体外研究了合成的 G L 硫化物 ( G L )s 在M T 一 4细胞中对 H IV
感染和复制的抑制作用 。 结果表明 , 0 . 1 84 m m ol / L 的G L S抑制H I V 感染的M T 一 4细胞 中病
毒诱导的细胞病变效应和病毒抗原的表达 。 o . 7 36 m m ol / L 的G L S完全抑制M T 一 4细胞 中 的
H I V 诱导的空斑形成 。 与G L 相比 , G L 抗 H I V 感染的抑制效果是 G L 的 3 . 4倍 , 而 G L S抑制
M T 一 4细胞和正常淋巴细胞生长却比G L小 1 . 2倍 。 G L S不仅可以通过和G L 相 同作用 机 理 抑
制H IV 感染 , 而且 , 也可抑制H l v 和 A M V ( 禽类骨髓母细胞瘤病毒 ) 逆转录酶活性 。 由于
G L 不具抑制逆转录酶活性 , 所以 , G L S获得此活性 , 明显是由硫酸盐残基加到 G L 结 构 中
所 赋予的 。 因此 , 他们认为 G L S作为治疗A I D S药物比G L更有效 。
3 甘草多糖
常雅萍等〔 3 0〕从甘草中提取甘草多糖 ( g ly e y r r h i z a p o l y s a c e h r i d e , G P S )对 7种R N A
和 D N A 类病 毒 做了体外抗病毒研究 , 结果表明 , G P s对水疮性 口炎病毒 ( V SV ) 、 腺病
毒 l 型 ( A d v l ) 、 H S v 一 I 和牛痘病毒 ( v v ) 均有明显的抑制作用 。 但对麻疹病毒作用
较弱 , 对仙台病毒和柯萨奇病毒 B 3型无作用 。 1 : 4以上稀释的 G P S对 L 92 蚜口F L 细胞无 毒 性
作用 。 他们对 G P S的作用机理研究结果表明 , G P S不但可直接灭活上述 4种病毒 , 而且 对细
胞内的病毒也有作用 。 可阻止 V S V , A dV I 吸附与进入细胞。 他们还提到甘草糖蛋白对 某
些病毒也具有一定的抑制作用 。
4 甘草黄酮
有资料报道 , 奥田拓男和宫本宽治发现 , 甘草中含有 3种黄酮类成分 ( 甘草查尔 酮 ) 对
H I V 增殖的抑制作用是 G L 的 25 倍〔 31 〕 , 但能否用于临床及临床效果如何尚未见报道 。
到 目前为止 , 甘草提取物和衍生物抗病毒研究已涉及 , 7种病毒 , 除了对脊髓灰质炎病毒
和麻疹病毒无作用外 , 通过某种作用机理对其它病毒均显示了一定作用 。 对有些病毒既有直
接灭活作用 , 也有间接抑制增殖效果 , 尤其对 H IV 逆转录酶活性有抑制作用 。 归纳起来 , 其
抗病毒作用机理似乎是多途径的 , a ) 抑制病毒的吸附 , 穿入或释放 , b ) 抑制病毒糖蛋 白合
成 , )c 抑制细胞膜 P K C和 P K P活性 ; d ) 在体内诱生 I F N 间接发挥抗病毒作用 ; e )抑制逆转
录酶活性。 就其某种化合物详细抗病毒机理还有待进一步研究 。 通过构效关系研 究 发 现 ,
G L 30 位竣基可能与其抗病毒活性有关 , 还原成杂环二烯的化合物在保持原有抗病毒活 性 的
同时 , 消除了原有的醛固酮样副作用 , 且经硫化物修饰的G L 赋予了抑制逆转录酶活 性 。
甘草中 3种黄酮类成分对H IV增殖的抑制作用是G L的 25 倍 , 这是令人睹目的成 果 。 随
着药物诱导或天然存在的耐药病毒株的发现 , 使一些抗病毒药物失去了特效药作用 。 G L抗
《 山草药 》 1 9 9 4年第 25 卷第 12 期 6 5 7
VZ V突变株已有苗头 , 有待广泛研究。 由于甘草提取物及其衍生物绝大多数毒性小 , 且 其
一定的免疫增强和调节作用 , 所以对其研究和应用值得重视 。
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( 19 9 3一 0 7一 0 7收稿 )
( 上接第6 5 4页 )
药源不应有的浪费。 有的认为治疗主要靠医生医术
高低 , 药房只是依法抓药 , 经常 发生 称量 不准 ,
缺药错漏 , 不按处方调配等向题 , 这是中药质量下
降的一个重要因素。
5 注愈盆核和叮-
当调配完处方后 , 进行最后一次全面细致的核
对 , 再次复核 , 有无配伍禁忌及毒剧药品外 , 还要
按照处方的药品顺序逐一核对药品 , 调配 是否 正
确 , 药味是否齐全 , 分荆量是否准确等 。
发药时向病人或家属作详细交待 , 不但要将服
药方法 、 用量 、 服药禁忌 , 向病家交待清楚 , 而且
对汤荆的煎法 , 某些特殊煎煮如先煎 、 后下 、 包
煎 、 另煎 、 冲服等均向病人交待清楚 , 以达到服药
安全有效。
( 1 9 9 4
一 0 3一 0 7收稿 )
《 国外医药 ·植物药分册 》 199 5年征订启事
《国外医药 · 植物药分册 》 由国家医药管理局中草药情报中心站 、 国家医药管理局天津药 物 研 究院
主办 , 报道国外植物药化学成分 、 制剂工艺 、 质量控制 、 药理 , 毒理及临床 , 植物药在医药 、 兽药 、 保健
食品 、 饲料 、 化妆品方面的新应用 。 19 9 4年起对国际上植物药研究的 “ 热点 ” 课题 , 增辟国外植物药研究
信息题录专栏并进行专题咨询服务。 本刊为双月刊 , 每册定价5 . 0 元 , 全年另加包装费3 , 0 元 ,共计 3 . 0
元 。 订阅者请向 3 00 19 3天津市鞍山西道 3 08 号本刊编辑部索取订单。
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