全 文 ：· 综述与专论 ·
从天然产物中寻找酪氨酸蛋白激酶 P (T Ks) 抑制剂的研究进展
北京医科大学生药学教研室 以。。。 6 3。 尚明英 李 马祥君△ 蔡少青
摘 要 概述了近年来从天然产物中寻找酪氨酸蛋白激酶抑制剂的研究现状和前景 。 具有抑制酪
氨酸蛋白激酶活性的天然产物主要包括黄酮类 、. 葱酸类 、 苯乙烯类 、 茵类 、 菌醇类 、 生物碱 、 苯酿及
倍半菇酿类等 ,
关锐词 天然产物 酷氨酸蛋白激酶 天然酪氨酸蛋白激酶抑制剂
酪氨酸蛋白激酶 ( p r o t e i n T y r o s i ,“ K i -
n as e s
,简称 P T K s) 是一组酶系 ,能催化 A T P
之 不磷酸基转移到许多重要蛋 白质的酪氨
酸残基上 , 使酚轻基磷酸化 。 P T K s 是在 正常
和异常增殖过程中起重要作用的癌蛋日和原
癌蛋白家族中的成员 。多种生长因子受体 ,包
括表皮生长因子 ( E G F ) 、 血小板源生长沐 子
( P D G F )和胰岛素样生长 因子的受体以 及一不
少逆转录病毒致癌基 因 的编码 蛋 白都 有
P T K s 活性 。 许多人癌如上皮癌 、脑癌及自血
病细胞等也发现有 P T K s 活性 。 受体酪氮酸
激酶一 R as 一 M A P K 是将外界刺激信号传递到
细胞核内的重要途径 。 P T K S 不但参与激水
和生长因子等胞外信息的传递 , 还和细胞的
恶变和增殖有关 。 P T K s 已成为细胞增殖恶
变的标志之一 ,用 以衡量某些分化诱导 齐归寸
肿瘤细胞的作用 。 P T K S 在细胞增殖中的作
用提示 , 其特异性抑制剂对肿瘤会有预 防及
治疗价值 。 随着 P T K s 研究的深入 , 人们对探
索 P T K s 抑制剂 ,特别是从天然产物中寻找
P T K s 抑制剂产生了广泛兴趣 。 笔者就这 方
面的工作综述如下 。
1 黄酮类
黄酮类是 A T P 与 P T K s 结合的竟争性
抑制剂 。黄酮和异黄酮对 P T K s 的抑制作用
有不同的选择性协 ” , 。 如裕皮素和染料木黄酮
( g en is et in ) 都 有 效 地 抑 制 鼠肉 瘤 病 毒
p p 6 0t’ ’ 力一和 E C F 酪氨酸激酶 ,懈皮素还抑 制
牛胸 腺细 胞 p 40 酪 氨酸激酶和其它酶如
公入n l p 有关的蛋 自激酶 、 蛋 白激酶 C 和磷酸
化激酶 ,染料木黄酮不是 p 40 的有效抑制剂 ,
似抑制 p p l l 。胆“ 仙 。天然黄酮和异黄酮对 p 40
抑制作用的构效关系表明 : C ; 一和 C S一位有轻
基或 奉环上 有三 个经基 的黄酮或黄酮醇与
p 切 的亲和 力强 , 是 p 4 o 酪氨酸激酶的有效
抑制剂 , 羚基被 甲氧基取代则活性消失 ,提示
黄酮类化合物作为氢给体和 P T K s 之间可能
起重要作用 。 黄酮醇的 3一位经基被取代后活
性消失 , 因黄烷中双键被饱和 ,而 异黄酮的
3 泣被 O 环 取代 , 故 均无 p 40 抑制作 用 。
c 。 、 h m 。 n 等 3 , ` ,报道了一系列 天然及合成黄
酮 对 p 5 6滋的抑制作用 , 在其适宜位置有 2一
3 个经基时 , 活性最大 ,增加甲氧基或经基被
甲氧基取代则活性一般降低 。 黄烷通常比相
应的黄酮活性低 . 说明 C 环 的平面性对于抑
制活性是必要的 。
M
o h a m e d 等 〔5 }从台湾亲树 K oe ler u t e ir a
加n yr i 、 栗 树 K . P翻 i cu la at L a x m . 及 K ·
,
dA d
r e s s : Sh a n g M in g y i n g
,
D e p t
.
o
f P h
a r
m
。 。 o g n o s y , l免 ij i ; , 9 M e `」i e a l U n i v e r s i t y , B e iji n g△北京市丰台区医院外一科尚明英 女 , 1 9 8 2 年中药学专业毕业后从事临床中药 学科研究及教学 f 作 。 1 990 一讨 9 93 年在中国药科大学攻读生药学硕士学位 , 研究课子专题 ,获国家医题
《中药小叶莲及鬼 臼类 查药管理局科技进步一等奖
生药学研究 : 系国家 厂、 五重点 中药材品种整理与质量评价》的后 在北京庆科万匆学药学院攻期刊发表 “ 鬼臼及小叶莲的本草考证 ” 、 “ H L P C 汪浦定鬼臼类生药中木脂素类成分的含量 ”
卷第 7 期
位 , 毕业后留校任教 。 在药学核心等多篇论文
.
4 3 3
-
O大黄素 Op e aeil叫 ui no ne s
谈笋旅
P ac i
u
l a a t中分离出对 P TK s、 p 6 5Rck有强抑制
作用的山奈酚和懈皮素以及作用较弱的山奈
酚 一 3一 O一 鼠李糖贰和 山奈酚 3一 O一阿 拉伯糖
贰 ,表明 3一位糖贰化后明显降低了山奈酚的
生物活性 ,这与对 p 40 的抑制作用研究结果
一致 。 为了进一步探讨 B 环上经基的重要作
用 ,作者对 8 个已知天然黄酮类化合物即高
良姜素 ( g a l a n g i n ) 、 茨非素 ( k a e m p f e r id e ) 、 橡
精 ( d a t i s e e t i n ) 、 桑 色素 ( m o r i n ) 、 杨梅黄 素
( m y
r i e e t i n )
、来苏山奈黄素 ( r e s o k a e m p f e -
r o l )
、 芹菜贰元 ( a p i g e n i n )和木犀草素 ( l u t e -
ol in )对 P T K s 的抑制活性也进行了测定 , 结
果发现经基取代 B 环的 4’ 一位将明显增加活
性 ;而 2 ` 一位取代则相反 。
2 葱醒类
aJ ya
s盯 ly a 等 〔6〕利用含有酪氨酸的肤血
管紧张肤 I 作为 底物 , 测定来 自牛胸 腺 的
p 56 lck 的 P T K s 活性的生物分析方法 ,从寥科
植物 虎杖 p o ly卯 n u m 。 u s户i j a t u m s i e b . e t
Z u c
. 根中分离出对 P T K s 具有强抑制活性
的大黄素 e( m o id n , 图 1 ) , 而同时分得的大黄
素甲醚和大黄素一 8一 0 一葡萄糖几无活性 ,结果
表明 6C 一和 sC 一位 轻基对抑制 P T K s 活性起
重要作用 。 P T K s 抑制活性的动力学分析表
明 ,对于 A T P 来说 , 大黄素是一种竞争性抑
制剂 ,对于含酪氨酸的肤底物来说 ,大黄素是
一种非竞争性抑制剂 ,这一结果指 出大黄素
通过阻止 A T P 结合而发挥抑制 5P 6 lck 的活
性 。
F r a n k 等 〔, · “ 〕从拟青霉属 P a e c i l o ” ly c e s
ca o e su P
一 1 7 7 肉汤培养液中分离 出一 系列
新的 p T K s 抑制剂— p a e e i l o q u i n o n e s A 一F 和 ve sr ico n ol 等葱醒类化合物 , 各化 合物
均具强 的抑制 P T K s 表皮 生 长 因 子 受体
( E G F
一
R ) 的作用 ,且 p a e e i l o q u i n o n e s A 、 C 具
有选择性抑制 v 一ab l P T K s 的活性 (图 1 ) 。
3 苯乙烯类
er bs at it n 是酪氨酸的类似物 , 为放线菌
(链霉菌属 tS r eP t o州沙 c es s p . ) 的次级代谢产
物 , 是 活 性很强 的 P T K s 抑 制剂 , 能 阻 断
.
4 3 4
.
六气耸
产叹、 / 产、 厂 / \ 嗒夕 、 o H H
A R ” O H
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图 i 大黄素和 p a e e i lo q u in o n e s A 一 F 的结构
E G F 受体的肤位点和 S rc 一编码的 P T K S , 抑
制 E G F 依赖的细胞增殖 。 er bs t at in 只有与铁
鳌合剂合用以防止被血清中 eF Z+ 或 eF 3斗一降
解时 , 才表现出体内的抗癌活性 〔, , ’ 。〕 。 活性实
验表 明对位或邻位的二经基苯基是必要基
团 , t y r p h o s t i n s 是与 e r b s t a t i n 相关的一系列
化合物 ,对 E G F 受体 P T K s 比胰 岛素受体
P T K s 更特异 〔“ 一 ” , 。 S h i r a i s h i 等 〔, 4 , ’ 5〕合成的
一系列 肉桂酸胺衍生物是 E G F 一R 酪氨酸激
酶的特异抑制剂 , 而香豆酸和阿魏酸对 4P 。
P T K s 无活性 〔` 6 〕 (图 2 ) 。
H o tz产丫喻气沮 形么丫久歼沪R甲 6 倪听气少 亡NH 0
e r b s t a t i n
t厂 p h os t i n
图 2 苯乙烯类 P T K s 抑制剂的结构
4 蔑类
从大戟科 E uP ho br ia la ga s ca ` 的种子中
分得的抗白血病成分 p ice at an on l 具有抑制
p 4 o
、
p 5 6 “ ` p T K s 的活性 〔“ 〕 。 G a m i n i 等〔 , ’ 〕从
虎杖中分得 6 个茵类化合物— 白黎芦醇
( r e s v e r a t r o l )
、 虎杖贰 ( p i e e id ) 、 r e s v e r a t r o l -
4’ 一。 一 gl u co s id e 及各 自的顺式异构体 。 白黎
芦醇具有抑制 p 5 6介是 P T K s 活性 ,与 p i e e id 和
r e s v e r a t r o l
一
4 ` 一。 一 g l u e o s id e 比较表明 ,两个苯
环上的游离轻基的存在对抑制 P T K s 是必需
的 (图 3 ) 。
R = H
p le a ctn n a o ]
pe e tiR d二日一 g le
5 幽醉类
用 生 物 分 析 法 从 蛇 尾 棘 皮 动 物
P oi h
a a c r hn an i ca rsa t。 中分得 5 个 街醇磺
酸盐 , 均有抑制 p T K s p p 6 o一的活性 〔` ” 〕 ( 图
4 )
。
图 3 蔑类 P T K s 抑制剂的结构
R = 5 0
a
N a
图 4 苗醉磺酸盐的结构
M e l e d a t h 等 〔, 9 〕从瘤枝藻 yT d e m a n i a e 二 -
P e d i t i o n i s W
e b
.
v
.
B o s
. 中分离并鉴定了 3 个
新的具有抑制 P T K s p p 60 卜 scr 活性的环阿屯
醇二磺酸盐 (图 5 ) 。
R =\ 厂冲 /
E G F
一
R 活性比较 , 结果 l a v e n d u s t i n A 的抑
制作用最强 。 构效关系研究表明 : 2 , 5一二轻基
节胺 是 抑 制 P T K s 的 必 需 片 段 。 st au -
r o s p o r i n e s 为一系列微生物双 叫噪生物碱 ,
其中 S t a u r o s p o r i n e 为首 次从 同属 5 . : t a u -
or 功口er us 中分得 的具有抑制 E G F 一 R P T K s
活性的该类化合物 〔 2 2 , “ 3 〕 (图 7 ) 。
N a o
:
S 丫、 /
图 5 环阿屯醉二磺酸盐的结构
h a l is t a n o l t r i s u l f a t e 〔2 0 , 是 从 T妒 s e n t i a
属两个海生海绵中分离得到的街醇磺酸盐 ,
具有抑制 P T K S p p 6 o ` ’ cr 的活性 ( 图 6 ) 。
O H
l
a v c n d u s t i n A
N a
,一 s (
N g b
.
s o
图 6 h a 一i s t a n o一 t r i s u 一r a t e 的结构
6 生物碱类
O n o d a 等 〔2 `〕从灰淡紫灰链霉菌 S t er p t *
卿 c e s g 八 s e ol a v e n d u l a e K u e h a e v a 中分离 得
到 P T K s 抑制剂— l a v e n d u s t i n s A 、 B , 同时对其它衍生 物 和半合成化合物进行抗
《中草药 》 1 9 9 7 年第 28 卷第 7 期
图 7 生物碱类 P T K s 抑制剂的结构
7 苯醒及倍半菇醒类
h e r b im y e i n A 为 从吸水链霉菌 5 . 勺 -
g or sc oP ic us 中分得 的苯醒类含氮化合物 ,其
抗癌及抑制 P T K s 活性 已有报道 〔24 一“ 6〕 。 A vl i
等 〔2 7〕从海生海绵 场 is d ea a v a ar 中分得 9 个
倍半菇醒类化合物 , 其中 m e l e m e l e o n e B 具
有抑制 p p 6 o 。一 P T K S 活性 。 h a l e n a q u i n o n e 〔 2 8〕
及其衍生物为从海生海绵 X es ot s p on ig “ c ar -
b创 a ir a 中分得的具有抑制 p p 6 o卜沉和 E G F -
R P T K S 活性的化合物 (图 8) 。
·
4 3 5
.
C H
:
Q
h r e bi m yl en Amel cmel e on e B
h al en aq uin o
n e
图 8一些苯醒及倍半菇醒类P T K, 抑制剂的结构
8 其它类 m o n a s m a l h a m e n s i s 中 分 得 的 m a l h a m e n -
据报道 , a e r o p l y s i n i n 一 1 〔2 , 〕具有选择性抑 s i l i p i n A 能抑制 p p 6 o * 一 P T K s 的活性 〔 30 〕 (图
制 P T K s 的活性 。 从藻类植物 P ot e ort o’ h or 一 9) 。
、 创尸、 、 尸八 、 尹产
a e
or Plvs i n i n 一 l
m a lh a m e n s diP i n A
图 9 a e r o p ly s i n in 一 l 和 m a lh a m e n s i l i p i n A 的结构
综上所述 , 天然 P T K s 抑制剂的结构类
型很多 ,可以认为其中多数基本结构为含有
两个或两个以上的酚轻基的芳环 ,连同一个
共扼的可极化的侧链 , 侧链上存在杂原 子有
利于活性 , 这类化合物普遍存在于高等植物
中 ; 含有磺酸基的街醇类和倍半菇醒类化合
物多存在于海洋生物中 。
随着一些新型天然化合物选择性 P T K s
抑制剂的不断发现 , 化学合成工作者 已把这
些有活性的化合物作为先导物设计 、 合成并
加以优化 , 特别是计算机辅助分子 图形研究
的应用 ,为寻找新型有效 、且具有高度选择性
P T K s 抑制剂提供了广阔前景 。 这些化合物
为研究 P T K s 的性质和功能 ,尤其是加深对
免疫细胞内信号传递过程的认识 , 对了解 免
疫细胞的分化发育有重要意义 。 同时 , 随着分
子生物学研究的不断深入 , 逐步明确 P’ r K s
的空间结构以及酶与底物的作用部位和结合
方式 ,必将推动快速 、有效地寻找新的 P l 一 K s
抑制剂 ,对于预防和治疗肿瘤具有重要价值 。
参 考 文 献
1 G e a h le n R L
, e t a l
.
J N
a t P r o d
,
1 9 8 9
,
5 2 ( 5 )
:
9扭之
2 O g a w a r a H
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.
J A
n t ib i o t
,
1 9 8 9
, 4 2 ( 2 )
: 3 4 、
3 C u s h m a n M
, e t a l
.
J M e d C h e m
,
1 9 9 1
, 3 4 ( , ) : 7 9 8
·
4 3 6
·
4 C u s h m a n M
, e t a l
.
J N
a t P r o d
,
19 9 1
,
5 4 ( 5 )
:
1 34 5
5 M o h a m e d A S
, e t a l
.
J N
a t P r o d
, 1 9 93
,
5 6 ( 6 )
: 9 6 7
6 J
a y a s u r iy a H
, e t a l
.
J N
a t P r o d
, 1 9 92 , 5 5 ( 5 )
:
6 9 6
7 F r a n k P
, e t a l
.
J A n t ib i o t
,
1 9 95
, 4 8 ( 3 )
: 1 9 1
8 A n d r e a s F
, e t a l
.
J A n t i bi o t
, 1 9 9 5
,
4 8 ( 3 )
:
1 9 9
9 T a k a s h i H
, e t a l
.
J A n t i b i o t
, 1 9 9 3
, 4 5 ( 2 )
: 2 8 0
10 汤浅保仁 ,他 . 7 7 2卜? 夕 了 , 1 9 9 3 , 2 9 ( 1 ) : 6 1
1 1 Y a i s h P
, e t a l
.
S e i e n e e
, 1 98 8
,
2 4 2
:
9 3 3
12 G a z i t A
, e t a l
.
J M e d C h e m
,
1 9 8 9
,
3 2 ( 1 0 )
:
2 3 4 4
13 B u r k e T R
, e t a l
.
J M e d C h e m
,
1 9 93
,
3 6 ( 4 )
: 4 2 5
14 S h i r a i s h i T
, e t a l
.
B i o e h e m Bi o P h y s R e s C o m m u n
,
1 9 8 7
, 1 4 7 ( 1 )
: 3 2 2
15 S h i r a i s h i T
, e t a l
.
C h e m P h a r m B u l l
,
1 9 8 8
,
3 6 ( 3 )
:
97 4
1 6 G e a h le n R l
, e t a l
.
B i o e h e m B i o P h y s R e s C o m m u n
,
1 9 8 9
,
1 6 5 ( l )
: 2 4 1
17 G a m in i S
, e t a l
.
J N a t P r o d
,
19 9 3
,
5 6 ( 1 0 )
:
1 8 0 5
18 X i o n g F
, e t a l
.
J N a t P r o d
,
1 9 94
, 5 7 ( 11 )
: 1 5 9 1
1 9 M e l e d a t h G
, e t a l
.
J N
a t P r o d
,
19 9 4
,
5 7 ( 1 )
:
74
2 0 oD
r i s L S
, e t a l
.
B i o e h e m iB o P h y s R e s C o m m u n
,
19 9 4
,
2 0 3 ( 1 )
: 2 6 0
2 1 O n o d a T
, e t a l
.
J N
a t P r o d
,
1 9 8 9
,
5 2 ( 6 )
:
12 5 2
2 2 aB d w
e y J A
, e t a l
.
B i o e h e m iB o p h y s R e s C o m m u n
,
1 9 9 1
,
1 78 ( 2 )
: 4 2 3
2 3 N a k a n o H
, e t a l
.
J A
n t ib i o t
,
1 9 8 7
, 4 0 ( 5 )
: 70 6
2 4 U e h a r a Y
, e t a l
.
J A n t ib i o t
, 1 9 8 8
, 4 1 ( 6 )
:
8 3 1
2 5 U e h a r a Y
, e t a l
.
B i o e h e m B i o p h y s R e s C o m m u n
,
1 9 8 9
,
1 6 3 ( 2 )
:
8 0 3
2 6 F u k u z a w a H
, e t a l
.
B i o e h e m B i o p h v s R e s C o m m u n
。
7 2
2 8
1 9 9 0
,
1 7 3 ( 1 )
:
2 7 6
A lv i K A
, e t a l
.
J O
r g C h e m
,
1 9 92
,
5 7 ( 24 )
:
6 6 0 4
R i t a H L
, e t a l
.
B i o e h e m B i o p h y s R e s C o m m u n
,
1 9 9 2
,
1 8 4 ( 2 )
:
7 6 5
K r e u t e r M H
, e t a l
.
C o m P iB o e h e m P h y s i o l
,
19 9 0
,
9 7 B
:
1 5 1
J i
a n l
,
C
, e t a l
.
J N
a t P r o d
,
19 9 4
,
5 7 ( 4 )
:
5 2 4
( 1 9 9 6
一
1 0
一
0 4 收稿
1 9 9 6
一
1 2
一
0 2 修回 )
一种具有前景的抗癌药苦马豆素的研究进展
第一军医大学珠江医院 (广 州 5 1 0 2 82) 邹恒琴 杏 徐 峰 张忠义 孙 逊
摘 要 苦马豆素是一 种新的抗癌药 , 作者对苦马豆素的资源 、 药理作用 、 药代动力学 、 药效学的
研究进展进行了综述 。
关扭词 苦马豆素 抗癌药 资源 药理作用 药代动力学 药效学
在研究有关糖蛋 白修饰的糖基化过程
时 ,发现糖昔酶抑制剂具有多重作用 。 除了抑
制糖昔酶外 ,还具有免疫调节作用并能抑制
糖脂的合成 ,对癌细胞有潜在的杀伤毒性 。基
于上述发现 ,糖昔酶抑制剂正愈来愈引起人
们的兴趣 。 苦马豆素 ( s w a i n s o n i n e )就是这一
类化合物的主要代表 〔` , 。
苦 马豆素是一种水溶性的叫噪类生物
碱 ,长期以来一直是研究糖蛋白 N 一连接寡糖
合成的工具药 。 苦马豆素是高尔基复合体内
a 一甘露糖昔酶 亚的抑制剂 , 近年来作为一种
崭新的抗癌药物得到 了极大的关注 , 其特点
在于既具有直接杀伤肿瘤细胞的作用 , 又具
有免疫调节的双相作用 。 它能抑制肿瘤的生
长和转移 ;增强 N K 细胞 和 L A K 细胞对肿
瘤细胞的杀伤力 ;刺激骨髓细胞增殖 `2〕 。 我们
从资源 、药理作用 、 药代动力学 、 药效学等几
方面对苦马豆素的研究进展进行综述 。
1 资源
从 澳大 利 亚苦 马 豆 属 植 物 S w ia sn on a
c a n es ce
n , 果实和北美疯草 (黄蔑属植物 A s -
t ar g a z u 、 和棘豆属植物 O卿 t r OP i s s p p . )分离
到苦马豆素 〔3〕 ;从澳大利亚 昆士兰南部番薯
属植物 IP o m oe a s p . Q 6 ( w e io i n e )的种子中
也分离出苦马豆素〔` 〕 。 牲畜采食这些植物后
往住会引起神经毒性乃至死亡 。
苦马豆属植物在我国有苦马豆 Sw ia n -
、 , a 、习 szt zo T a u b , 一种 ,分布在河北 、 甘肃 、
陕西 、 宁夏 、 内蒙古等省区 , 牲畜大量食用后
可发生中毒 。其全草有止血清热的功能 ,果实
有利尿的作用 ` 5〕 。 但是否含有苦马豆素迄今
未见`文献报道 。
除了从原植物分离提取苦马豆素外 , E :
m a y a n it 等将苦马豆属植物 5 . g al e g 艺fo l i a 的
根进行组织培养 ,在培养介质中通过加入硫
酸铜 、 降低 p H 值 、 提供苦马豆素的前体以刺
激苦马豆素的产生和释放 。 将 0 . 3 9 的根在
5[ m l
, 的介质中培养 30 d , 结果对照组苦马
豆素的产量只有 79 拌g ;加 1 m m ol / L 硫酸铜
组苦 马豆素的产量为 1 5 拼g ; p H 从 5 . 7 降
到 2 . 7 组苦 马 豆素的 产量 为 15 9 拌g ; 加 2
m m o l / L 苦马豆素前体丙 二酸组苦马豆素的
. A d d r e s s : Z o u H e n g q i n
,
Z h
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o s p i t a l F ir s 嘴 M ii、 t a r y M e d , 。 a l l j n iv e r s it y , G u a n g z h o u
邹恒琴 大学毕业 , 主任药师 , 中国人民解放军药学专业委员会药理药化专业组委员 , 《中国药房 》杂志编委 。从事中草药有效成分及新药开发研究 ,参加 “ 三九胃泰冲剂 ” 、 “ 正 天丸 ” 等新药的 汗发研究 , 发表论文 3 0 多篇 , 获军队科技进步奖 3项 。 参加新药 “尿素清冲剂 ” 的研究 , 1 9 9 6 年获军队科技进步 泣_ 等奖 。 _上编碳疾病的非常规药物治疗 》一书 。
《中草药》 19 9 7 年第 2 8 卷第 7 期 · 4 3 7 ·