全 文 ：青藤碱的研究概况
广州 中医药大学中药与保健开发研究所 (5 1 0 4 0 7) 刘 强 辛 周莉玲 李 锐
摘 要 综述了青藤碱的化学 、分析方法 、药理及临床的研究概况 , 并探讨其进一步深入研究的目
标 。
关键词 青藤碱 化学 药理 临床研究
青藤碱 (s in o m e n in e )是从 中药青风藤
S in om
e n iu m 、c u tu m R eh d
.
e t W il
s
. 中提取的
生物碱单体 , 药用多为其盐酸盐 。青藤碱具有
抗炎 、免疫抑制 、镇痛 、降压 、抗心律失常等药
理作用 , 已有正清风痛宁片、盐酸青藤碱注射
液 、毛青藤总碱片等制剂应用于临床 , 治疗类
风湿性关节炎等各种风湿病以及心律失常取
得较好疗效 。 现综述青藤碱的化学 、药理 、临
床的研究概况 ,供药学工作者参考 。
1 化学研究
青藤碱 的化学名为 m o r p h in a n 一6 一 o n e ,
7
,
8 一d id eh yd r o
一
4
一
h yd r o x y
一
3
,
7
一
d im e tho x y
-
1 7
一
m e th yl
,
( g a
,
1 3a
,
i 4 a 卜 , 其分子式 为 C l。
H
2 3
N O
; , 分子量为 3 2 9 . 5 8 。从化学结构上看 ,
它 由氢菲核及乙胺桥组成 ,结构类似吗啡 。为
长丝状 晶体 , m p 1 61 ℃ , 易溶于氯仿 、丙酮 、
乙醚 、乙醇和碱液中 , 微溶于水 、乙醚和苯 , 较
难溶于 乙酸乙醋中 , 其盐酸溶液加三氯化铁
呈草绿色 。 〔a 〕智一 7 0 0 , (。 , 1 . 0 , 乙醇) , U V 黑 H
2 6 3 n m (10 9 。= 3
.
7 9 )
。 其盐酸盐为长针状晶
体 , m p 2 3 3 ℃ , 易溶于水 〔, , 。
2 分析方法
2
,
l 薄层扫描法 : 测定了复方青风藤片中青
藤碱的含量 , 展开剂为 甲苯 一乙酸乙醋一 甲醇 -
水 (2 : 4 : 2 : 1 )上层溶液 , 显色剂为稀碘化
秘钾试液 , 于 入s 一 5 1 0 n m , 从 = 7 0 0 n m 处反
射锯齿扫描 , 该法可靠 , 重现性好〔2 , ;测定药
材青风藤中青藤碱的含量 , 展开剂为苯一乙酸
乙醋一二乙胺 (7 : 2 : 1 ) , 于 凡一 2 63 n m , 从 -
4 0 0 n m 处扫描 , 发现青藤碱在 强光下不稳
定〔3 , ;测定了青藤碱的血药浓度 , 展开剂为氯
仿一 甲醇 (1 9 : 2 ) , 入s 一 2 6 5 n m , 从 一 3 6 5 n m ,
本法干扰性小 , 专属性好 , 可以达到 临床血药
浓度测定的要求〔4〕 。
2
.
2 高效液相色谱法 : 测定了青藤碱在大鼠
血浆和 脑中的 浓 度 , 色谱柱 为 u b on d a p a k
C 18 3. 9 c m X 30
c m
, 流动相 : A . 乙腊一甲醇一
3 :
1 ; B
.
0
.
o s m o l/ I
J 甘 氨 酸 一 H C I缓冲液 (p H
3
.
0)
,
A
,
B 一 3 , 7即 ;用反相高效液相法测
定了血浆中青藤碱的含量 , 色谱条件 : 仪器为
V a r ia n 5 0 0 0 液 相 色谱仪 , 色谱柱 为 O D S
C
l。 , 流动相为 乙睛一 0 . 01 m ol /I J 磷酸二氢钾
(5 5
, 4 5 )
, 检测波长为 2 6 3 n m 〔6〕。 亦用该法
测定了青藤碱的血药浓度 〔7〕。
3 药理研究
3. 1 抗炎及免疫抑制作用 : 青藤碱对大鼠甲
醛性 、蛋清性关节炎有抑制作用 , 使肾上腺抗
坏血酸含量明显降低 , 对戊 巴 比妥钠麻醉大
鼠肾上腺抗坏血酸含量降低不明显 , 对切除
双侧 肾上腺或垂体 的大鼠 , 蛋清性抗炎作用
消失 , 表明青藤碱的抗炎作用与垂体一肾上腺
系统有关 〔8 , 。 腹腔注射青藤碱可抑制由角叉
菜胶诱发的大鼠足肿胀 , 显著降低大鼠足趾
炎症渗出液中的 PG E 含量 , 提示青藤碱抑制
炎症局部 PG E 的合成可能是其镇痛和抗炎
的作用机制之一 〔” 。 青藤碱可引起小鼠胸腺
及脾脏重量减轻 , 对小鼠抗羊红细胞抗体产
. A dd r e s s : L iu Q i
a n g
,
In s titu te o f C hin e s e D r u g a n d H e a lth
一e a r e D e v e lo p m e n t
,
G u a n g z ho u U n iv e r s ity o f
T r a d itio n a l C h in e s e M
e d ie in e a n d M
a t e ria M
e d ie a
,
G u a n g z h o u
《中草药 》1 9 9 7 年第 2 8 卷第 4 期 . 2 4 7 .
生及对羊红细胞诱导的 D T H (迟发性过敏症
反应 )均有明显的抑制作用 , 并可延长小鼠同
种异体移植心肌的存活时间 。在体外 , 青藤碱
对小鼠脾细胞 的增殖反应也呈较强 抑制作
用 〔, 。, 。 青藤碱 ip 和 im 2 5 、 5 0 、 1 0 0 m g / k g 明
显地降低小 鼠炭廓清率和脾脏及胸腺的重
量 , 并显著抑制小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬功
能及引起血浆中 c G M P /c A M P 比值 的下
降〔“〕。 对 以溶血素反应为指标的体液免疫和
以心脏植入及肿瘤相伴免疫为指标的细胞免
疫亦有明显的抑制作用 。 青藤碱体外试验可
防止补体激活引起的嗜中性细胞的聚集 , 半
数抑制聚集量为 0 . 7 6 m g / m IJ (1 . 9 m m o l/
L )〔‘2〕
。
3
.
2 对心血管系统的作用 : 青藤碱全面影响
心脏功能 , 并有明显 的抗心律失常作用 〔‘3 〕。
动物实验证明青藤碱能对抗由多种药物诱发
心律失常的发生率和缩短心律失常的持续时
间〔, 今, 。 青藤碱对心功能的影响和抗心律失常
的机理尚不十分清楚 [15 〕 。
3
.
3 对神经系统的作用 : 实验表明青藤碱有
镇痛作用 , 部位在中枢 〔16j , 有耐受性 , 但与吗
啡之间无交叉耐受现象 。青藤碱对小鼠 、豚鼠
二氧化硫引咳法和麻醉猫刺激喉上神经引咳
法均有镇咳作用〔‘7〕 。 青藤碱可减少小 鼠自发
活动 , 或延长环己巴 比妥钠的睡眠作用 , 对电
刺激引起小鼠“激活”反应有抑制作用 。 青藤
碱略有催吐作用 , 对注射去水吗啡引起的呕
吐无影响 , 能降低士的宁的惊厥阂 , 但对戊四
哇引起的惊厥阂无明显影响 。 青藤碱能使大
鼠体温下降〔18j 。 对小 鼠运动性防御条件反射
有作用 〔‘” 。 青藤碱对神经节动作电位具有浓
度依赖性抑制作用 , 其 ID S。为 1 . 2 m m ol / L ;
对节前纤维的兴奋和传导无明显影响 , 其抑
制神经节动作电位的作用在高 Ca “十溶液中
减弱 , 在无 C a Z + 溶液中得到加强 。 新斯的明
可以拮抗青藤碱的作用 〔20j 。
3
.
4 对平滑肌的作用 :青藤碱可抑制兔肠的
收缩 , 对毛果芸香碱 、组胺 、乙酞胆碱引起的
肠管收缩有对抗作用 。 青藤碱可使麻醉犬在
·
2 4 8
·
位小肠张力上升 , 收缩振幅加大 , 这种兴奋作
用可被苯海拉明完全阻断 , 阿托品完全或部
分阻断 〔2‘〕。
3
.
5 释放组胺作用 :青藤碱是目前所知的植
物中最强的组胺释放剂之一 , 离体试验发现
青藤碱对豚鼠大动脉 、气管 、横隔膜 、心脏 、子
宫 、皮肤 、 胃等组织 , 均 能使之释放组胺即〕。
用大鼠腹腔中分离出的肥大细胞悬液加入青
藤碱 , 可使肥大细胞 90 %脱颗粒 〔2 3〕。
3
.
6 毒性研究 : 青藤碱对小 鼠 iP 、 sc 、 19 的
L D
S。分别为 2 8 5士 2 9 、 5 3 5 士 4 . 1 9 和 5 8 0 士 5 1
m g / k g
。 大鼠一次 口服 6 9 4 m g / k g 无不良反
应 〔2 ‘〕。 犬及猴分别 p o 4 5 及 9 5 m g / k g , 有显
著镇静作用及 胃肠道反应 , iv s一 13 . 5 m g /
k g 立即出现高度衰弱 , 血压下降 , 心率加速 ,
呼吸困难等症状 。 青藤碱 sc 45 d 内剂量从 5
m g / k g 递增 至 80 m g / k g , 对猴未有戒断症
状 , 说 明无成瘾性 , 但对 镇痛 作用 有 耐受
性〔2 5〕。
4 临床研究
4
.
1 治疗类风湿性关节炎 : 青藤碱治疗类风
湿性关节炎疗效较为确切 , 总有效率为 85 %
左右 , 起效时间为 2 一 3 周 , 约 1 个月后有明
显好转 , 患者手及下肢功能 、关节晨僵时间、
关节疼数 、血沉及类风湿因子等改进均较显
著 , 但伴有皮疹 、胃肠道反应等副作用 , 主要
的给药途径有 口服 、肌肉注射 、穴位注射 、离
子导入等 〔2卜 2 8〕。
4
.
2 治疗心律失常 : 用青藤碱片治疗各种心
律失常患者 60 例 , 初始剂量为 20 一 40 m g /
d
, 逐渐增至 6 0一 8 0 m g / d ,疗程 2 周 , 同时配
服扑尔敏 , 结果 有效率为 78 % , 显效 率 为
1 1
.
7 %
, 6 0 例中室性心律失常 4 8 例 , 1 5 例有
效 (30 . 6 % ) ,房性心律失常 12 例 , 1 例有效 。
青藤碱尤适用于器质性心脏病所致心律失常
的治疗 〔2 9〕 。
5 结语
5
.
1 青藤碱的抗炎免疫作用是其治疗类风
湿病的药理学基础 。 青藤碱治疗类风湿性关
节炎的疗效也在临床上得到证实 ,副作用小 ,
耐受性小 , 较其它抗风湿西药及中药雷公藤
制剂 (具致突变作用 )具有某些优点 , 有较大
的研究与开发应用潜力 。
5
.
2 青藤碱能有效拮抗各种实验因素诱发
的心律失常 , 是一种较有前途的抗心律失常
药 。 青藤碱能选择性阻断 Ca 通道 , 和 N 类抗
心律失常药维拉帕米 (v e r a p a m il)相似 , 但它
的生物利用度是维拉帕米的 4 倍 , 安全范围
也大 。
5
.
3 目前青藤碱应用于临床尚未取得较理
想的疗效 , 尤其是在治疗心律失常方面 ,故应
进一步深入研究药动学的特点 , 在药动学有
关参数的指导下合理用药 。 从药剂学的角度
看 ,青藤碱的生物半衰期较短 , 且有释放组胺
而致皮疹等副作用 , 对光 、热不稳定 , 易分解 ,
因而有必要进行药剂学研究以弥补上述缺
陷 。 通过合适的方法改变青藤碱原料的刺激
性和不稳定性 , 采用适宜的剂型使青藤碱的
血药浓度维持在稳态有效浓度是青藤碱药剂
学研究的 目标 。
近年来发展较快的透皮给药治疗系统
(T r a n sd e r m a l T he r a P e u t ie S ys t em
,
T T S )
,
其优点为可以不经过肝脏首过效应和 胃肠道
的破坏 , 提供可预定的和较长的作用时间 ,维
持血药浓度在治疗水平 , 降低毒副作用 , 提高
治疗效能 , 减少给药次数 , 可 以及时移去药
源 , 患者自己用药 , 给药方便 , 是第三代制剂
研究的中心热点之一 。国内对 T T S 的研究也
取得了一定的进展 , 如硝酸甘油贴片、东食若
碱贴片 、雌二醇贴片等 , 并有了一定的销售市
场 。 如将青藤碱经过适宜方法改善其不稳定
性和刺激性后制成 T T S 制剂 , 则可更广泛地
应用于类风湿病及心律失常的治疗 。
参 考 文 献
l 朱任宏 , 等 . 化学学报 , 1 9 6 4 , 3 0 (3 ) : 2 6 5
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3 李安娟 , 等 . 中药通报 , 1 9 5 7 , 1 2 (6 ) : 1 2
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7 罗顺德 , 等 . 中国中药杂志 , 1 9 92 , 17 (7 ) : 4 2 4
s 王耐勤 , 等 . 药学学报 , 1 9 6 5 , 12 (8 ) : 4 8 7
9 霍海如 , 等 . 西安医科大学学报 , 19 8 9 , 10 (4 ) : 3 4 6
1 0 李嗣英 , 等 . 中草药 , 1 99 2 , 2 3 (2 ) : 8 1
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12 李 峰 , 等. 中国病理生理学杂志 , 19 90 , 6 (D : 19
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19 李风源 , 等. 中国药理学通报 , 1 9 89 , 5 (1 ) : 3
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2 2 上村之雄 . 秦学排能 , 1 9 5 7 , 5 3 (2 ) : 6 80
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2 4 傅绍查 , 等. 药学通报 , 1 9 6 3 , 1 0 (1 1 ) : 6 7 3
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2 5 周瑞求 , 等. 中成药 , 19 9 6 , 一s (5 ) : 1 0
29 郭映春 , 等. 西安医科大学学报 , 1 9 8 , 9 (2) : 13
(1 9 9 6
一0 6
一
0 3 收稿
1 9 9 6
一
0 9 一0 8 修回 )
《全国中草药汇编 )( 修订版 )等已经出版
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继霞收 , 邮编 : 10 0 0 3 7 , 开户行 :招商银行展览路办事处 , 帐号 : 0 912 0 3 6 61 0 0 0 1 , 户名 : 中国报道社北京书刊发行
部 , 电话 : (o一。)6 5 5 2 6 6 4 4 一 2 1 2 5 。
《中草药 》1 9 9 7 年第 2 8 卷第 4 期 . 2 4 9 .