全 文 ：[收稿日期 ] 　2008-04-20
[作者简介 ] 　梁宇光(1979-),女 ,山西省大同市人 ,研究实习
员 , 从事临床药理学研究。 Tel:010-66947268,
13810760549, E-mail:roc212@tom.com。
＊通讯联系人,刘泽源(1961-), 男 ,主任药师 , 从事抗肿瘤药
物筛选和临床药理学研究 , Tel:010-66947251, E-mail:
13311010528@m165.com
唇形科香茶菜属二萜类化合物的生物活性研究进展
梁宇光 ,郝光涛 ,苏　佳 ,刘泽源＊
(军事医学科学院附属医院药学部 ,北京　100071)
[摘要 ] 　香茶菜属植物资源丰富 , 所含化学成分以二萜类化合物为主。二萜类化合物具有广泛的生物活性 , 以抗
肿瘤 、抗炎和抑菌活性最为显著。通过生物活性的广泛筛选和作用机制研究 , 该类化合物结构的活性基团和作用
机制被逐步揭示 , 而这些研究结果为香茶菜属植物进一步研究开发提供了科学依据。本文对该类化合物的研究进
展作一综述。
[关键词 ] 　香茶菜属;二萜类;生物活性
[中图分类号 ] 　R282.71 [文献标识码 ] 　A
[文章编号 ] 　1000-5501(2009)02-0190-03
ProgressinresearchonditerpenoidsfromIsodonspecies(Labiatae)andtheirbio-
logicalactivities
LIANGYu-Guang, HAOGuang-Tao, SUJia, LIUZe-Yuan＊
(DepartmentofPharmacology, AffiliatedHospital, AcademyofMilitaryMedicalSciences, Beijing100071, China)
[ Abstract] 　ThemainactiveingredientsofIsodonspeciesabundantinnature, arediterpenoids.DiterpenoidsoftheIsodon
havebeenreportedtopossessvariousbioactivities, especialyanticancer, anti-inflammatoryandantibacterialactivities.
Throughextensivebioactivity-guidedscreeningandmechanismstudies, theactivechemicalgroupsofditerpenoidsandtheir
mechanismhavebeendiscovered, thusprovidingscientificevidenceforfurtherresearchanddevelopmentofIsodon.This
reviewfocusesontheprogressinresearchesonditerpenoidsofIsodon.
[ Keywords] 　Isodonspecies;diterpenoids;bioactivity
　　唇形科(Labiatae)香茶菜属(Isodon)植物主要分布在亚
洲东部和非洲西部 , 全世界约有 150种 , 我国约有 90种 25
个变种 , 其中约有 30种为民间药用 , 作为清热解毒 、活血破
淤 、抗菌消炎 、抗肿瘤和治疗肝炎的药物来使用 [ 1] 。我国于
20世纪 70年代中期开始了对该属植物的开发利用研究。
孙汉董院士带领的研究组 [ 2]多年来在该领域作了大量卓有
成效的工作 , 从香茶菜属植物中分离鉴定了 300余新化合
物 , 包括多种化学成分如二萜类化合物 、α-香树脂醇 、β -谷甾
醇 、2α-羟基乌苏酸 、胡萝卜苷等 , 其中许多具有抗菌 、抗肿
瘤 、降血压等活性 ,是治疗肝炎 、高血压等疾病药物的主要活
性成分 [ 1] 。研究表明 , 二萜类化合物是香茶菜属植物中含量
最丰富 、最具典型特征的化学成分 , 其中又以对映-贝壳杉烷
类化合物为多。本文对香茶菜属二萜类化合物的生物活性
及其作用机制研究进展作一综述。
1　香茶菜属二萜类化合物的抗菌活性
1954年 , 日本学者首次发现延命素(enmein)可以抑制
革兰阳性菌的生长。后来陆续通过对一系列对映-贝壳杉烯
类(ent-kaurane)化合物进行抗菌活性研究 ,发现凡具有 α-亚
甲基环戊酮的对映-贝壳杉烯均有不同程度的抑菌活性。在
具有 C-7, 20环氧环的化合物中 , 若分子内有 C-6βOH, 则可
与 C-15羰基形成分子内氢键而增强其抗菌活性。其作用机
制可能是通过一个类似于迈克尔加成的反应 , 使活性中心与
病菌中巯基酶相结合而发生作用。国内学者研究表明 , 毛萼
乙素(eriocalyxinB)(结构式见图 1)对大多数革兰阳性菌的
抗菌活性较强 , 对部分酵母菌和真菌也具有一定的抑菌活
性 ,特别是毛萼乙素分子中既有 C-6βOH与 C-15羰基能形
成分子内氢键增强其活性 , 另外 , 由于分子中 A环还具有一
个 α, β -不饱和酮基的活性单位 , 从而大大增强了该化合物
的抗菌活性 [ 2] 。
近年来又相继发现一些化合物具有抑菌活性 , 如内折香
茶菜乙素(inflexusinB), 对金黄色葡萄球菌 、枯草芽孢杆菌 、
白色假丝酵母念珠菌有很强的抑制作用 [ 3] 。瘿花香茶菜素
甲 、乙 、丙 、丁(rosthorninsA, B, C, D)对革兰阳性菌有抑制活
性 ,但对革兰阴性菌没有作用 [ 4] 。尾叶香茶菜(Rabdosiaex-
cisusKudo)水提取物对甲型溶血性链球菌 、乙型溶血性链球
菌 、丙型链球菌 、肺炎链球菌等均有一定的体外抑制作用 ,对
190 　
军事医学科学院院刊　2009年 4月 第 33卷 第 2期
BulAcadMilMedSci, Apr2009;　　Vol33　No2　
图 1　毛萼乙素的结构
金黄色葡萄球菌的作用最强 , 其最低抑菌浓度(MIC)为
1.95 mg/ml[ 5] 。
2　香茶菜属二萜类化合物的抗肿瘤作用
2.1　构效关系分析
已知白素平等 [ 6, 7]用 MTT法对从毛叶香茶菜叶中分离
鉴定的 14个对映-贝壳杉烯类二萜化合物进行了人早幼粒
白血病细胞(HL-60)、人卵巢癌细胞(HO-8910)和人肺癌细
胞(A-549)的抗癌活性研究 , 结果表明 , 其中 8个具有 α-亚
甲基环戊酮结构的化合物对上述 3种肿瘤细胞株均表现出
不同程度的抑制活性。从蓝萼香茶菜叶分离的化合物如蓝
萼香茶菜甲素(glaucocalyxinA)和乙素(glaucocalyxinB)结
构中具有 α-亚甲基环戊酮 , 因而显示出较强的生物活性。
张积霞等 [ 8]对从河南桐柏山产的大叶香茶菜分离得到的 6
个二萜化合物进行初步活性测试 , 其中 5个具有 α-亚甲基
环戊酮结构单元的化合物显示出良好的抗肿瘤和抗菌活性。
本课题组对近 30余个天然及化学修饰后的对映-贝克杉烯
类化合物进行了系统的体外抗肿瘤活性筛选及构效关系研
究 , 发现应用化学手段破坏分子中 α-亚甲基环戊酮结构单
元 , 可显著降低对映-贝克杉烯类化合物的抗肿瘤活性。
Fujita等 [ 9]也证实 α-亚甲基环戊酮的活性结构理论 , 同
时发现 C1, 4位掺入 α, β-不饱和酮基也是该类化合物的另
一个活性关键。另外 , 其他一些活性基团也有报道 , 如在 C6
位上的螺旋内酯或者环氧酮基等 [ 10] 。赵昱等 [ 11]合成了毛
萼乙素的 19个衍生物并在 5个不同肿瘤细胞系评估了它们
的细胞毒性 , 通过构效关系分析 , 得到以下推论:A环和 D环
上的 α, β-不饱和酮基是最重要的抗癌活性中心;C-6和 C-7
的羟基在增强活性方面起很重要的作用;7, 20-环氧型比 3,
20-环氧型活性强。
Li等 [ 12]对从小毛叶香茶菜叶中分离的 10个已知对映-
贝壳杉烷类二萜进行了人肺癌细胞(A549)、人结肠癌细胞
(HT29)和人红白血病细胞(K562)的抗癌活性测试。其中 4
个化合物对上述 3种肿瘤细胞株均表现出不同程度的抑制
活性 , 且 4个化合物均具有 α-亚甲基环戊酮结构;另外 6个
化合物中虽然也有 2个含 α-亚甲基环戊酮结构却无抗癌活
性。 Huang等 [ 13]从白柔毛香茶菜地上部分的丙酮提取物中
分离鉴定了 15个对映-贝壳杉烷类二萜化合物 , 用人肝癌细
胞(HepG2)对这一系列化合物进行抗肿瘤活性评价发现 , 7
个含 α-亚甲基环戊酮结构的化合物中也有 2个完全没有活
性 , 这可能是因为 A环上的羧基影响了化合物活性。
以上研究结果表明 ,香茶菜中具有抗癌 、抑菌活性的二
萜结构上均有一个共同特征 , 即 D环存在一个 α-亚甲基环
戊酮结构单元。如果 D环上 α-亚甲基环戊酮结构单元的共
扼体系打破 ,就会失去活性。但该结构单元又不是唯一的活
性中心 ,分子内的其他取代基也会影响化合物活性。
2.2　抗肿瘤作用机制研究
冬凌草甲素(oridonin)对多种肿瘤细胞具有显著的诱导
凋亡和增殖抑制作用 ,可能与抗凋亡蛋白 Bcl-xL, Mcl-1的下
调有关。另外 ,研究发现此成分有抗 NF-κB活性 ,它可以抑
制 NF-κB与 DNA的结合 ,可能影响半胱氨酸残基进而破坏
NF-κB与 DNA之间相互作用 [ 14] 。 Leung等 [ 15]用电泳迁移
率试验(EMSA)证实了冬凌草甲素和乙素(ponicidin)通过结
合到 NF-κB的 p65或 p50亚基半胱氨酸结合区从而改变了
NF-κB的转录能力。
毛萼乙素对 HL60, A549, K562, MKN-28(人胃癌细
胞), HCT(人结肠癌细胞)等肿瘤细胞均显示出明显的细胞
毒活性 [ 16] , 对 K562细胞中端粒酶的活性具有抑制作用 [ 2] ,
也可以在不影响 NF-κB核转位的情况下通过干扰DNA与其
结合而影响 NF-κB的转录活性。 Leung等 [ 17]在体外结合实
验中发现毛萼乙素以非竞争方式可逆性干扰 NF-κB的 p65
和 p50亚基与 DNA的结合。阻断 NF-κB和反应元件之间的
相互作用可能是毛萼乙素发挥作用的主要机制 , 而转录复合
体上的其他蛋白也可能是化合物的靶标。 Wang等 [ 18]研究
发现 ,毛萼乙素通过激活半胱天冬酶通路 , 特异性降解 t(8;
21)白血病细胞 AML1-ETO融合蛋白 , 诱导白血病细胞凋
亡 ,并在多种动物模型上证实了其体内抗白血病作用。用含
巯基的还原剂二硫苏糖醇 DTT与毛萼乙素共同孵育急性髓
系白血病细胞 Kasumi-1, DTT可以完全阻断毛萼乙素诱导的
细胞凋亡。提示毛萼乙素发挥细胞毒作用可能是通过与含
活性巯基的物质反应介导的。
本实验室对另一结构类型的对映-贝壳杉烯二萜苞叶香
茶菜庚素(melissoidesinG)进行了系统的抗肿瘤作用机制研
究 ,结果显示该化合物通过激活线粒体凋亡途径诱导肿瘤细
胞凋亡 ,并发现氧化应激是其诱导肿瘤细胞凋亡发生的重要
因素 ,如实验发现含 -SH类抗氧化剂特异性抑制其细胞毒
作用 ,而其他具有不同机制的抗氧化剂均无保护作用 , 进一
步研究表明细胞内 GSH降低是其诱导肿瘤细胞凋亡的始动
因素 [ 19] 。
3　香茶菜属二萜类化合物的其他活性
由于转录因子 NF-κB在肿瘤发生发展及炎性反应过程
中均发挥着重要作用 , NF-κB调控的基因产物 iNOS和 COX-
2可以诱导前炎介质 PGE2和 NO的产生 , 因而毛萼乙素可
以通过影响 NF-κB的转录能力 , 进而调控炎症介质的表达 ,
发挥其抗炎活性 [ 17] 。此外 , 毛萼乙素还具有一定的抗血管
生成和明显的降压作用 , 对多种离体血管平滑肌有松弛作
用 [ 2] 。
蓝萼香茶菜甲素除了有较强的抗肿瘤活性外 , 还具有抗
血小板凝聚作用 ,它能显著抑制腺苷二磷酸(ADP), 花生四
烯酸(AA), 血小板活化因子(PAF)等诱导的兔血小板聚
集 [ 20] , 同时能抑制 AA诱导的兔血小板 TXA2 生成 , 有利于
维持 PGI2/ TXA2平衡 ,这些作用在防止动脉血栓形成和动
191　军事医学科学院院刊　2009年 4月 第 33卷 第 2期
脉硬化中具有重要意义。高浓度的蓝萼甲素尚能有弱的选
择性 TXA2合成抑制作用 [ 21] 。蓝萼香茶菜甲素还有抗 CCl4
肝损伤作用 [ 22] ,抗心肌缺血再灌注损伤作用 [ 23] 。
另外 , 本实验室以抗氧化反应元件(antioxidantresponse
element, ARE)调控的报告基因表达为模型 , 对 Melissoidesin
G系列衍生物进行了初步筛选 , 发现多数对映-贝壳杉烷类
化合物具有不同程度的抗氧化作用。
4　结语
唇形科香茶菜属植物具有广泛的药理活性 ,除了传统意
义上的抗炎 、抗肿瘤 、抗病毒以及清热解毒等生物学活性之
外 , 近年来对其抗氧化 、抗肿瘤和抗 HBV病毒的研究日趋深
入 , 开发该类植物及其活性成分作为抗肿瘤 、降血压 、治疗肝
炎药物的前景十分广阔。
迄今为止 , 从香茶菜属植物中分离的二萜类化合物有
500多个 ,具有多种生物活性 , 初步结构-活性分析结果表明 ,
α-亚甲基环戊酮结构单元对活性的发挥是必不可少的 , 改
变某些取代基可以对活性产生不同程度的影响。 通过选择
活性较好的二萜化合物为先导化合物进行结构改造 ,增强其
活性及溶解度 , 必将有更多的活性化合物得到开发和利用。
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(本文编辑　杨兆弘)
192 军事医学科学院院刊　2009年 4月 第 33卷 第 2期