全 文 ：1 4 0国外医药 · 植物药分册 2 0 02年第 1 7卷第 3期
1 4
15
6 l
7 l
1 8
l9
A ga r wa C l
.
Mo C la re in og
,
20 0 0
,
2 8 ( 3 )
: 1 2 9
Z h a o J
.
C a r e i n o g e n e s i s
,
1 99 9
,
2 0 ( 9 )
:
1 7 3 7
oB m
s e r
J A
.
C a cn e r L e t t
,
1 9 9 9
,
1 35 ( 2 )
:
1 5 1
H u y n h H T
.
A n t i e a nc
e r R es
,
19 9 9
,
1 9 ( 3 A )
: 2 0 9 5
Y e X
.
M o l C e l l iB oc h e m
,
19 9 9
,
1 96 ( l ~ 2 )
:
9 9
R e i n D
.
J N
u t r , 2 0 0 0
,
1 3 0 ( 8 S u p P I)
:
2 1 2 0 5
P u t t e r M
.
T h r om b eR
s , 1 9 9 9
, 9 5 ( 4 )
:
15 5
L iu F J
.
C e ll M o l L i f e cS i
,
1 9 9 8
,
5 4 ( 10 )
:
1 1 6 8
2 2
2 3
2 4
2 5
2 6
2 7
2 8
C h e s h i e r J E
.
L i f e cS i
,
1 9 9 6
, 5 8 ( 5 )
:
P L 8 7
S t e f a n o v i e V
.
R e n F a i l
, 2 00 0 , 2 2 ( 3 )
:
2 5 5
A v r a m o v i e V
.
R e n F a i l
,
1 9 9 9
,
2 1 ( 6 )
:
6 2 7
lB a z s o G
.
P h a rm a
z
i e
, 1 9 9 7 , 5 2 ( 5 )
: 3 8 0
E r d e l m e i e r C A
.
P la n t a M e d
,
1 9 9 6
,
62 ( 3 )
:
24 1
R a y 5 D
.
A r e h B i o e h e m B i o Ph y
,
1 9 9 9
,
3 6 9 ( 1 )
: 4 2
C a s t i llo J
.
J A g
r i e F o o d C h e血 , 2 0 0 0 , 4 8 ( 5 ) : 1 7 3 5
( 2 0 0 1
一
0 3
一
1 2 收稿 )
0
1.几,ó目
14 8 番荔枝科植物细胞毒成分研究概况 V `
顾 关云 蒋 呈
(复旦大学医学院 上海 2 0 0 0 3 2)
摘 要 续报近年来番荔枝科植物细胞毒成分的研究概况 ,介绍 除番荔枝属外的 泡泡属 、 二竿属 、
哥纳香属 、 眉辫属 、卷 团属 、 紫玉盘属和木辫属等 7 个属植物化学和 药理研究的新成 果 。
关键词 番荔枝科 乙耽精宁 细胞毒活性
番荔枝科植物除番荔枝属含有特异性细
胞毒成分 乙 酞精宁 ( a e e t o g e n i n s , A G s )外 ,
泡泡属 A is m in a 、 二尊属 及 s eP al u m 、 哥纳香
属 G o n i ot h a l a m u s 、 眉瓣属 OP h yr P e t a l u m 、 卷
团属 R ol l l’n a 、 紫玉盘属 U va ir a 和木瓣属场 -
loP ia 等多种植物也含 有 A G s 等化合 物 , 且
经实验证明有确切的细胞毒活性 , 在肿瘤治
疗方面有广阔的应用前景 。
1 泡泡属 A is m in a
1
.
1 泡泡 A . t ir l o b a
泡泡 ( A t) 是产于北美 的乔木 , 已从其种
子 和 茎 皮 中分 得 约 40 个 有 生 物 活 性 的
A G s
。
H e 等川 继 由印第 安 纳 采 集 的 茎 皮
F 0 5 部位 分得 3 个 C 37 邻双一四 氢 吠喃
( T H F ) A G
s b u l l a t e t r o e i n
、
1 0
一
h y d r o x y a s im i
-
e i n 和 1 0一h y d r o x y t r il o b a e i n , 它 们 的 邻 双 -
T H F 环均位于具经基的 C 1 5 、 C 2 4 之间 。 B u l-
l a t e t r o e i n 的另 2 个经基在 C 3 1 和 C 3 2 ; 1 0 -
h y d r o x y a s im i e i n 和 10 一h y d r o x y t r i l o b a e i n 的
另 1个经基在 C 4 ,两者的 T H F 环构型不同 。
后 又分 得 2 , 4一 e i s 和 t ar n s 一 t r il o b a e i n o n e , 是
以混合物的形式分离的 。 还分得 C 35 非邻双
T H F A G t r i l o b a l i e i n
, 在 C 3 、 C 1 4 、 C 1 7 和
C 2 各有经基图 。 这些化合物的生物活性见
表 1 。
此外 , 还第一次从 A t 中分得 已知 的 9 1-
g a n t e t r o e i n A
、
2
,
4
一 c i s ( t ar n s )
一
g i g a n t e t r o e in
A
一 o n e s 、 番 荔枝素 ( a n n o n a e i n ) 和 番 荔枝 素
A
。
2 二等属 D z’s e P al u m
2
.
1 异形二尊 D . a n o m a l u m
E e 等 [ 3〕自异形二尊 ( D a ) 茎皮分得 C 3 7
单一 T H F A G 化合物 d i s e p a l i n , 于 T H F 环一
侧 C Z o 位具 乙 酞 氧基 , 3 个 经基 分 别位 于
C 4
、
C l o 和 C i s , 这 是 首次 从 D a 中分 离 到
A G
。
3 哥纳香属 G o n i o t h a l a m u s
3
.
1 田方骨 G . do n n a ie n s is
田方骨 ( G d) 系热带植物 , 中国华南有分
布 , 民间用其茎和根治疗跌打损伤 、 骨折和扭
, 番荔枝科植物细胞毒成分的研究概况 I ~ w 分别刊登在本刊 1 9 9 5 , v o l 1 0 N o Z~ 4 ; 2 0 0 0 , v o l 15 N o 6
国外医药 · 植物药分册 2 0 0 2年第 1 7卷第 3期 10 5
表 1 泡泡 A G s 化合物的生物学活性 ( E D ,。 p g /m L )
化合物
b u l la t e t r o e in
10
一
h y d r o x y a s im i e i n
10
一
h y d r o x y t r i l o b a e in
2
, 4一 c is ( t阴 n s ) 一 t r i l o b a e in o n e
t r i l o b a li e i n
a d r i a m y e in
B S T ( L C o o ) A
一
5 4 9 M C F
一 7 H T
一
2 9 A
一 4 9 8 P C一 3 P A C A 一 2
3
.
1 X 1 0一 1 3 . 5 火 1 0 一 1 5 . OX 10 一 1 3 . 3 X 1 0 一 1 > 1 > 1 > l
4
.
3 X 1 0一 1 6
.
7 X 1 0 一 1 3 . 3 X 10 一 1 7 . 6 X 1 0 一 1 > 1 5
.
3 X 1 0一 l > l
2
.
6 X 1 0一 1 1
.
O X 1 0 一 8 1 . 9 X 1 0 一 8 1 . 4 l . O X 1 0 一 2 3 . 8 X 1 0一 1 2 0 X 1 0 一 1
2
.
O X 1 0一 2 4
.
6 X I O一 4 1 . 3只 1 0 一 8 1 . 6 4 . 9 X 1 0 一 1 2 . 8 6 . 9 X 1 0 一 2
5
.
8 5
.
S X I O一 8 1 . 6 X 1 0 一 7 2 . 3 6 . 0 X 1 0 一 3 9 . 8只 10 一 1 2 . 8 X 1 0 一 1
8
.
0 X 1 0一 2 1
.
7 8 X 1 0 一 3 1
.
7 X 10 一 1 4 . 2 8 X 1 0一 3 1 . 7 8 X 1 0 一 3 1 . 8 9 X 10 一 2 2 . 4 3 X 1 0 一 1
伤 。 从广西产 G d 根的 乙醇提取物 中分得 4
对 立体异构的 A G s , 即 d o n n a ie n i n A ( 1 ) 和
3 4
一
eP i
一
d o n n a i e n i n A ( 1
`
)
、
d o n n a i e n i n B ( 2 )
和 3 4一 eP i 一d o n n a i e n i n B ( 2 ` ) 、 d o n n a i e n i n C
( 3 ) 和 3 4 一eP i 一 d o n n a ie n i n C ( 3 ` ) 、 d o n n a i e n i n
D ( 4 ) 和 3 4一eP i 一 d o n n a i e n i n D ( 4 ` ) ,分 子中含
有罕见 的 y 一经 甲基 一 y 一内醋部分和 C 4一乙 酞
氧基 。
化合物 1 和 1 `对 K B 、 H C T 一 8 人肿瘤 细
胞 系的 I C S。分别 < l 和 < 1 0 拜g /m L , 2 和 2`
对 K B 的 IC S。为 1 0 。 化合物 3 和 3`对 K B 、
H C T
一
8 和 B e l 的 I C S。分别 > 1 0 、 > 1 0 和 7 . 1
拜g / m L ,而 4 和 4 `的 IC S。均 > 1 0 拜g / m L 。
另 文 报 道 d o n n a i e n i n 对 K B 、 H C T 一 8 、
B e l 的 I C S。分别 > 1 0 、 > 1 0 和 6 . 7 拜g /m L 。
从 G d 根 还 分 得 2 对 立 体异 构 的单 -
T H F A G s g o n i o d o n i n 和 3 4一 eP i 一 g o n io d o n i n 、
c i s
一
g o n i o d o n i n 和 3 4一 eP i 一 c i s 一 g o n io d o n i n , 对
H e T
一
s R I e
s。均为 > 1 0 拜g /m L [` 一 ’ 〕。
3
.
2 长叶哥纳香 G . g a dr en ir
长叶哥纳香的根采集于中国海南省 , 从
其乙醇提取物的氯仿溶部位分得一对新的异
构的单一 T H F A G s g a r d n e r i n i n ( 5 )和 3 4 一eP i -
g a r d n e r in i n ( 5
`
)
, 分子 中具特征性 的 羊经 甲
基 一下一 内醋部分 。
5 和 5`混合物 对人 K B 、 H C T 一 8 和 B e l
7 4 0 2 肿瘤细胞系的 I C S。分别为 > 1 0 、 6 . 6 和 >
10 拌g /m L , 阳性对照物 V P 一 1 6 的 IC S。分别为
1
·
2
、
3
·
8 和 1 . 7 拌g /m L 仁“ 〕 。
3
·
3 巨大哥纳香 .G g i g a n et u s
巨大哥纳香 ( G g )系广泛分布于东南 亚
的热带乔木 。 已从泰国产 G g 树皮中分得多
种具高度细胞毒活性 的 A G s 。 A la h 等 9j[ 在
B S T 活性分析指导下 , 又分得 2 个非邻双 -
T H F A G s 新细胞毒混合 物 2 , 4一 c i: ( t ar n : ) -
g i g a n t e c i n o n e ( 6 )
; 同时分得 已知的 A G s : 9 1-
g a n t e e i n
、
4
一
d e o x y g i g a n t e e i n ( 7 )
、
2
,
4
一 e i s
( t ar n s )
一
i s o a n n o n a e i n 和 l o n g im i e i n C 。
L o n g im i e i n C 是 第 一 个 从 本 种 分 离 的
a s im i e i n 样邻双 一 T H F A G 。 化合物 6 对 P C 一 3
人前列腺腺癌细胞系具强烈的选择性细胞毒
活性 。 6 和 7对黄热蚊幼虫 的杀虫活性强于
鱼藤酮 ( r o t e n o n e ) 。
1 9 9 5 年 , A l a l i 等 〔` o〕又从 G g 树皮分得 3
个 A G s , 2 个 为 p y r a n i e i n ( 8 ) 和 p y r a g o n i e i n
( 9 )
, 均为具单 一T H F 环的 A G s ; 另 1 个为罕
见的具经基化丙烯基部分的单一 T H F A G 9 0 -
n i o t r i o n i n ( 1 0 )
。
8 和 9对 p A C A 一 2胰腺癌细
胞 系具选择 性活性 , 8 的强度 10 倍于 阿霉
素 , 10 对 M C F 一 7 乳腺癌细胞系显示更强的
选择性活性 。 1 9 9 9年再次从树皮分得 2 个新
A G s
: g o n i o t r io e i n ( 1 1 )和 2 , 4 一 c i s ( t ar n s ) 一 x y -
l o m a t ie i n o n e s ( 1 2 )
。 化合物 1 1 为首次分得的
环上具经基的非邻双 一 T H F A G ; 混合物 12
是 x y lo m a t i e i n 的酮基内醋〔 , ` j 。
化合物 n 和 12 在 B S T 显示高度活性 ,
对 6 种人肿瘤细胞系显示强的或高度细胞毒
活性 , 而 n 对人乳腺癌 M C F 一 7 和人结肠腺
癌 H T 一 2 9 的活性 比阿霉素强 1 0 一 1 0 0 0 0
倍 。 各种化合物的生物活性见表 2 。
3
.
4 麦肯哥纳香 G . m a car n “
一种泰国通称 “ K h ao 一 L a m ” 的小乔木麦
肯哥纳香 ( G m ) 茎皮的乙 醇提取 物 , 在 B S T
和人肿瘤细胞 系毒性分析指导下 , 自显示强
烈细胞毒活性 的甲醇提取部位分得 5 个新
的 、 具细胞毒活性的 1一 a z a a n t h r a q u i n o n e s 化
106 国外医药 · 植物药分册 20 0 2年第7 1卷第3 期
合物m rae an ine sB、C 、 D、 E和3 难m io n n ap h一 t h r aq uio n ne s化合物仅发现于番荔枝科植物
t ho q uio n ne
, 以及 2 个已知的 m a r e a n i n e A 和 中 巨` , 〕。 G m 化合物的细胞毒活性见表 3 。
d i e l s i q u i n o n e
。 在 高 等 植 物 中 , 1一 a z a a n -
衰 2 巨大哥纳香 A G s 化合物 的生物学活性 ( E D 。 。 , g /m L )
化合物 ES T Y F M A一 5 4 9 M C F一 7 H T 一 2 9 A一 4 9 8 P C一 3 P A C A一 2
2
,
4
一呀s ( atr “ )名堪a-n : . 2 7 。 . 2 : : . 1 4 、 1 0一 , > 1 > 1 2 · i Z x l o 一 ` 1 · o s x l o一 3 > `
t e C i n o n e
4
一山。 石 , 曰 g扭 n t七七in 0 . 0 4 0 . 6 8 1 . 3 1 X l o一 1 1 . 0 1 . 4 3 x 1 0一 1 3 . 2 8又 1 0一 1 1 . 5又 1 0一 1 3 . 9 3火 1 0一 ]
P厂 a in e in 0 . 3 1 0 7 . 9 2 . 8 X 10一 1 3 . 9又 1 0一 1 1 . 2 1 . 8 x 1 0一 1 4 . l x l o一 1 1 . 3 火 1 0一 3
P y ar g
o n i亡i n 0 . 9 7 3 . 8 2 . 0 1 . 6 2 . 8 1 . 3 1 . 2 5 . 8又 10 一 2
g o n i d t r i的 i n 7 . 7 X 1 0一 3 5 . 3 x l o一 “ 3 . 4又 1 0一 ’ 2 . 0只 20一 3 3 . 6 x z o一 ` 5 . 4又 1 0一 3
g o n io t r io e i n 2
.
7 3
.
6 3
.
3 X 1 0一 2 3 . 3 又 10 一 5 1 . 2又 1 0一 3 1 . 1 2 . 6 又 1 0一 1 1 . 4
2
,
4
一山 ( antr
` ) 一材1-0 0 . 4 5 4 . 2 1 . 4 又 1 0 一 : 7 . 6火 10 一 ` 7 . 4 x l o 一 4 2 . 2 丫 20 一 1 5 . 7 火 1 0 一 2 7 . 4 又 2 0 一 2
m
. t ie in o ne
,
注 : BS T 、 Y F M 测得的是 L C S。 。
表 3 麦肯哥纳香化合物的细胞毒活性 ( E D so 户m ul / L )
化合物 A一 5 4 9 H T 一 2 9 M C F一 7 R P M I u 一 2 5 1
m肛 c a in n e A 0 . 4 2 0 . 4 2 0 . 4 2 0 . 4 2 0 . 8 4
d ie ls i q u i n o n e 0
.
1 1 1
.
1 2 0
.
11 0
.
1 1 0
.
3 7
m a r e a n in e B 0
.
3 5 2
.
1 2 0
.
18 0
.
7 0 1
.
4 0
m a r e a n in e C 1
.
0 0 0
.
3 3 1
.
0 0 0
.
6 7
m a r e a in n e D 0
.
0 4 0
.
3 5 0
.
0 8 0
、
0 8 0
.
2 8
3一 a m i n o n a P h t h o q u i n o n e 2
.
6 0 2
.
6 0 3
.
0 3 3
.
0 3
4 眉瓣属 OP h Z协沪et al u m
4
.
1 馥郁眉瓣 0 . o d o ar t u m
馥郁眉瓣 ( 0 0) 分布于东非 , 本属仅此一
种 ,其茎皮 提取物显示抗疟 活性 。 s u n g h w a
等 ls[ 〕从坦桑尼亚 0 0 叶的氯仿提取物分得一
新的邻双 一 T H F A G o p h r y p e t a l i n , 同时从 叶
的石油醚提取物层析分得 已知的 A G s 化合
物 d e s a e e t y l u v a r i e i n 、 d i e p o r e t i e e n i n 以 及
d i e P o r e t ie a n i n
一
1
、
d i e P o r e t i e a n i n
一
2 和 d i e p o x y -
r
ol h
n 的混合物 ; 从 茎皮的石油 醚提取物分
得 d e s a e e t y l u v a r i e i n 和 r o l l i n i a s t a t i n 一 1 。 这是
首次从 0 0 分离 A G s 化合物 。
5 卷 团属 R o l l i n a
5
·
l 边缘卷团 R . e m a烤 i n a t a
边缘卷团 ( R e) 系番荔枝科高 15 一 18 m
的乔木 ,产于南美热带地区 。早期从其地上部
分分得 3个生物碱 : 番荔枝碱 ( a on an in e ) 、 N -
降荷 叶 碱 ( a s im i l o b i n e ) 和 网 状番荔 枝 碱
( r e t i e u l i n e )
。 体外筛选发现 R e 茎皮粗提 物
对 3 株前鞭毛型利什曼原虫及血流型克氏锥
虫具有活性 , 而这些原虫是非洲三大寄生虫
病流行的病原体 。
依生物活性对 R e 茎皮甲醇提取物进行
分离 , 活性的二氯甲烷部分经 H P L C 得 6 个
化 合物 。 4 个 A G s 为 r o l l i n i a s t a t i n 一 z 、 S y l -
v a t i c i n
、 s q u a m o e i n 和 r o l l i d e e i n B , 1个为木
脂素鹅掌揪树脂醇 B ( l i r i o r e s i n o l B ) ,另 l 个
为氧阿扑啡生物碱鹅掌揪碱 ( l i r i o d e n i n e ) 。
R o l l in i a s t a t in
一
1 和 S q u a m o e i n 等 在 5
拌g /m L 及 s y l v a t i e i n 于 1 0 拼g /m L 可溶化利
什曼原虫株 , r o l l id e e in B 的活性较低 〔` 4〕 。
5
.
2 膜质卷团 R . m e m b r a n a e e a
G o n z a l e z 等 巨` 5 〕自膜 质卷 团 ( R rn e ) 的种
子中先后分得 2个 C 35 邻双一 T H F A G S r ol -
l im e m b r i n 和 m e m b r a r o l l i n , 其邻双 一 T H F 环
均位于具轻基的 C 1 3 、 C 2 之间 ,前者另一经
基在 C 3 位 。 R o l l im e m b r i n 和 m e m b r a r o l l i n
对 N A D H 氧化酶的 IsC 。分别为 0 . 3 和 0 . 3
拜m o l / L 。
S a h p a z 等〔` 6〕曾从 R m e 种 子分 得 s 个
A G s
,
2 个 为 邻 双 一 T H F A G S r i o e l a r i n 和
国外医药 · 植物药分册 2 0 02 年第 17卷第 3期 10 7
me b mr an e ain
,
1 个 为 环 氧 A G t r i p o x y 一 T H F A G s r o l l in e e i n A 和 B , 它们互 为 C z 4
or il n
。 采 自哥伦 比亚 R m e 种子的甲醇提取 轻基立体异构体 。 同时从 R m 首次分得 3个
物 , B S T 显示强烈细胞毒活性 ( L C S。为 1 . S X 已知的 A G s 1 2 , 15一 e i s 一 b u l l a t a l i e i n 和 2 , 4 一 c i s
1 0 一 2 拌g / m L ) 。 浓缩后进一步分离 的二氯乙 ( t ar n : ) 一 b u l l a t a li e i n o n e s 。
烷溶部位 ( L C S。 3 X 1-0 3 拼g /m L )层析得 2 个 从 R m 叶还 分得 邻 双 一T H F A G s or l -
新 A G s d i e p o x y r o l l i n 和 d i e p o m u r ie a n i n B , l id e e i n C 和 D 及 r o l l i t a e i n 和 r o l l i n a e i n 巨2 0 · 2’ 〕。
以 及 5 个 已 知 的 A G s : d i e p o r e t i e a n l 、 C h a v e z 等巨, 2 , 23 ) 自墨西 哥药 用植物 R m
d i e p o r e t i e a n i n Z
、
d i e p o m u r ie a n i n A
、 r o l l i
一 种子具细胞毒活性的氯仿一 甲醇 ( 1 , 1 )提取
n o n e 和 s y l v a t i e i n 。 物 中分得新的细胞毒 A G jim e n e z i n ,分子 中
D i e p o x y r o l l i n 和 d i e p o m u r i e a n i n B 属于 含经化 的 T H P 环邻接 T H F 环 , 在 T H F 环
二 环氧 A G s 的罕 见 类 型 , 可 能 是 单一 T H F 旁的 C 15 及 C 4 均有 经基 。 这是 第三 个具
A G s 的前体化合物 。 T H P 环的 A G , 有明显的 B S T 活性 。 进一步
5
.
3 粘液卷团 R . m uc os a 从 氯 仿一 甲 醇 活 性 部 位 分 得 8 个 新 的
S h i 等巨` ,一 ` 9 ]自粘液卷 团 ( R m ) 叶具 B S T t r y p t a m i n e 型 胺类 N 一 p a lm i t o y l t r y p t a m i n e 、
活性的乙醇部位分得新 C 3 7 A G m u e o e i n ,分 N 一 s t e a r o y l t r y p t a m i n 、 N 一 a r a e h id o y l t r y p t a -
子中除 T H F 环外 ,另含经基化 T H P ( 四氢毗 m i n e 、 N 一 b e h e n o l t r y p t a m i n e 、 N 一 t r i e o s a n o y l -
喃 ) 环 。 这 是迄 今 发现 的第一 个 同时 具有 t r y p t a m i n e 、 N 一 l i g n o e e r o y t r y p t a m i n e 、 N -
T H F 环和 T H P 环的 A G 化合物 。 其生源途 p e n t a e o s a n o y l t r y p t a m i n e 和 N 一 e e r o t o y l t r y p -
径与 已 知 的 非邻双 一T H F A G s 不 同 。 M u 一 at m ien ; 2 个木脂素松脂醇二 甲醚和木兰昔 ,
e o e i n 具 有很 强 的生 物活性 , B S T 的 L C S。为 以 及 6 个 已 知 的 A G s m e m b r a n a e i n 、 d e -
1
·
3 拌g /m L , 对人 6 种实体瘤细胞系 的肺癌 s a e e t y l u v a r i e i n 、 r o l l i n i a s t a t i n z 、 b u l l a t a e i n 、
A
一
5 4 9 和胰腺癌 P A C A 一 2 均选 择性抑制 ,强 s q u a m o e i n 和 m o t r i l i n 。 主要化合物的细胞毒
度可达阿霉素的 10 0 0 倍 。 活性见表 4 。
从 R m 叶提取物分得与 m u e o e i n 密切相 C h e n 等〔2`〕自 R m 果实分得环氧 A G s e -
关 的 A G m u e o n i n , 其不 饱 和 T H p 环邻接 p o m u s e n i n A 和 B 。 L i a w 等〔2 5〕从台湾产 R m
T H F 环 。 这是第二个具 T H P ` 环的 A G , 进一 未成熟鲜果的乙酸乙醋提取物中分得 4 个新
步证明具 T H p 环新类型 A G 的存在 。 还首次 A G s 2 0 , 2 3一 c i s 一 2 , 4一 t ar n s 一b u l l a t a l i e i n o n e 和
分得 T H F 环经化的邻双 一 T H F A G m u e o x i n 。 2 0 , 2 3一 c i s 一 2 , 4 一 e i s 一b u l l a t a l i e i n o n e , 系非邻双 -
从 R m 叶 的醇 提 物 分得 2 个 新 的 单一 T H F A G 混合物 ; 邻双 一 T H F A G or il m uc in
表 4 粘液卷团 A G s 化合物的细胞毒活性 ( E D s . p g /m L )
化合物 A一 54 9 M C F 一 7 H T 一 2 9 A 一 4 9 8 P C一 3 P A C A 一 2
m u e o e i n 1
.
6 X 1 0一 6 1
.
8 9
.
4 X 1 0一 1 2 . 6 l . 6 X 10一 1 4 . 7 X 10 一 7
m u e o n i n 4
.
5 X 1 0一 3 2 . 4 X 1 0一 4 3 . 9 X 1 0一 1 1 . 8义 1 0一 1 5 . 8 X 1 0一 1 5 . 4 X 10 一 4
m u e o x in 3
.
6 X 1 0一 2 3 . 7 X 1 0一 3 6 . 1又 1 0一 1 8 . 4 X 1 0一 1 3 . I X 1 0一 1 3 . 3 义 10 一 1
ji m e n e z i n 1
.
6 4 X 1 0一 “ > 1 0一 ` 4
.
2 5又 1 0一 “ 4 . 9 4 X 10 一 2 2 . 7 7 X 10 一 弓 1 . 6 9又 1 0 一峨
m e m br a n a e in 4
.
O X 1 0一 1 2
.
1 8 3
.
0 4 < 1 0一 3 < 1 0
一
3 2
.
10
d e s a e e t y lu v a r i e i n 4
.
7 x 1 0一 1 1 . 3 5 1 . 6 9 < 1 0一 3 < 10 一 3 1
.
9 2
r o l l in e e in A 1
.
1 4 X 1 0一 吃 1 . 4 4 1 . 6 0 7 . 2 5 X 10 一 4 2 . 62 X 10 一 4 3 . 4 7 X 1 0一 5
r o ll in e e i n B 4
.
2 3 X 1 0一 1 2
.
7 2 1
.
4 4 2
.
2 9 X 10 一 4 3 . 6 2 X 1 0一 4 2 . 5 3 X 1 0一 4
r o lil n e e in C 1
.
3 1
.
1 6
.
3 X 10 一 2 1
.
4 2
.
9 X 1 0 一 1 1
.
I X 1 0一 1
r o l l ien
e in D 5
.
9 5
.
0 5
.
4 4
.
0 1
.
9 1
.
0
r o ll i t a e i n 1
.
6 2
.
5又 1 0一 4 4 . 6又 1 0一 3 1 . 5 1 . 1 3 . 0
r o l lin a e in 4
.
6 X 1 0 一 2 1 . 6 X 1 0一 1 2 . 1 1 . 6 2 . 5 2 . 0
1 0 8 国外医药 · 植物药分册 2 020年第 17卷第 3期
及单 一 TAHGF ro l hca co i n。 同时分得 8个已 自海南产光叶紫玉盘茎的乙 醇提取物中
知的 A G s。 分得 4个具抗肿瘤活性 的单一 T H FA G s ,其
5
.
4 绢毛卷团 R . “ 门沁` a 中 3 个为新化合 物 ,命名为 u v a r ib o n o n e 、 u -
原产 巴西 的绢毛卷团 ( R s ) 醇提物对 人 v a r ib o n i n 和 u v a r i b o n ia n i n , 一个 已知 A G 为
鼻咽癌 K B 细胞系的 E C S。为 5 . 6 拌g /m L , 体 , o l a m i n 〔 , , 〕。
内对小鼠 P 3 8 8 淋巴细胞 白血病 T / C 为 13 2 6 . 2 刺果紫玉盘 U . 。 a l a m i s t ar t a
(2 o m g / k g )
,显示明显的细胞毒活性 。 以前 Z h o u 等哪 “ 3自海南产藤本植物刺果紫
从 R s 分得 3 个 o x o a p o r p h i n e 生物碱 , 即鹅 玉盘根 的乙 醇提取 物 中分得 7 个新 的 C 3 7
掌 揪 碱 、 h o m o m o s e h a t o l i n e 和 芒 籽 定 细胞毒 A G s 化合物 c a l a m i s t r i n s A一 G ( 1 3一
( a t h e r o s p e r m id i n e )
。
B a r n e s 等 巨2 6 〕从 R s 茎 1 9 ) ,详见 表 5 。 其 中化合 物 1 3 一 1 7 为单 -
皮的 95 写醇提物中分得 2 个 A G s 4一h y d or x y 一 T H F A G ,化合物 18 一 19 为邻双一 T H F A G 。
2 5
一
d e o x y n e o r o l l i n ie i n 和 s q u a m o e i n 。 同时从根 中分得 已知 的 4 个 A G s 即 u v a r i -
6 紫玉盘属 U v a r i a g r i n 、 u v a r i g r a n哀n 、 g r a n d i f l o r i n 和 g r a n d if l o -
6
.
1 光叶紫玉盘 U . bo n i a n a r a c `n o
表 5 刺果紫玉盘 中 A G s 对人肿瘤细胞的细胞毒活性 ( I C , . p g /m L )
化合物
e a l a m i s t r in A
e a l a m i s t r i n B
e a l a m i s r r in C
e a l a m i s t r i n D
e a l a m i s t r in E
e a l a m i s t r i n F
e a l a m i s t r i n G
K B
2 0
6 1
3
.
5 X 1 0一 3
4
.
3 l X 1 0一 1
2
.
7 3 X 1 0一 2
3
.
6 6 X I O一 2
1
.
9 7 K I O一 3
A
一
2 7 8 0
1
.
4
3 1
6
.
0 5 X 10 一 2
2
.
7 3丫 1 0 一 2
3
.
7 5 X 1 0 一 l
5
.
1 0 X I O一 2
2
.
0 X 1 0 一 2
H C T
一
8
3
.
7 X 10 一 1
2
.
2 K 10 一 2
4
.
7 3火 10 一 3
7
.
3 2 X 10 一 2
3
.
9 7 X I O一 3
2
.
2 7 K 1 0一 3
3
.
3 1 X 1 0一 3
6
.
3 查姆紫玉盘 U . c h a m a e
查姆紫玉盘 ( U c )是非洲热带雨林的一
种亚灌木 , 传统医学用于抗疟 。 从几内亚 U c
叶的醇提物分得多种生物碱 , 主要是节异喳
琳生物 碱杏黄婴粟碱 ( a r m e p a v i n e )和 O , O -
d im e t h y l e o e l a r i n e ; 阿扑啡生物碱降南天竹宁
( n o r n a n t e n i n e )
、 南天竹宁 ( n a n t e n i n e ) 、 N 一降
荷叶碱 、 唐松 草坡芬 ( t h a l i p o r p h i n e ) 和紫董
啡碱 (co yr id n e ) 。 这些生物碱对小 鼠肉瘤 成
纤维 细胞 L 9 29 转 化细胞 系显 示细 胞毒 活
性 , 其中杏黄婴粟碱 、 降南天竹宁和 N 一降荷
叶碱活性很强 , Ie s 。分别为 4 0 、 2 5 和 3 0 拌g /
m L
。 对小 鼠的胸腺细胞基本无毒 s0[ 〕 。
6
.
4 山椒子 (大花紫玉盘 ) U . g ar n d价口 ar
自海南产 山椒子 ( U g ) 根茎的醇提物先
后分得 3 个新 的 A G s u v a r i g r i n 、 u v a r ig r a n i n
和 u v a r i g r a n d i n A ,前二者为单一 T H F A G ,后
者为邻双 一 T H F A G 。 U v a r i g r i n 对 H C T 一 8 、
eB l
一
7 4 0 2 和 A 一 2 7 8 0 人肿瘤细胞系均显示较
强 的细胞毒活性 , IsC 。分别为 0 . 1 5 、 0 . 21 和
O
·
4 1 0 9 /m L 〔3`〕 。
6
.
5 紫玉盘 U . m i e or ca , a
中国 民间用紫玉盘种子治消化不 良 、 腹
泻 、 跌打损伤和腰腿痛 。从其醇提物分得新的
C 3 7邻双 一 T H F A G m i e r o e a r p a e i n , 同时分得
2 个 已知 的 C 2 4 异构的 A G s n a r u m i e i n l 、
I
。 这是首次从该植 物中分离到 A G S 化合
物 [3 2〕 。
6
.
6 亚圆紫玉盘 v . p a u c i 一 o v u l a t a
自亚圆紫玉盘茎皮分得邻双 一 T H F A G s
e s p e l i c i n
、 u v a r i a s o l i n l
、 亚 〔3 3〕。
6
.
7 扣匹 (东京紫玉盘 ) U . t o n k i n e n s i s
扣匹 ( U t) 分布于中国南部和越南 , C h e n
从广西产 U t 根 的乙醇提取物分得 C 37 单 -
T H F A G s t o n k i n i n A
、
B 和 C 。 T o n k i n i n A
和 B 互 为立体异构体 , C 2 为经基 、 C S 为酮
国外医药 · 植物药分册 2 0 0 2年第 71 卷第 3期 1 0 9
基 , t o n k in i n C 的 C 1 5 为乙 酞氧基 。 还分得 的乔木 。 C o lm a n 一 S a i z a r b i t o r ia [ , 8 , 3 9 〕从委内瑞
t o n k i n e s i n A
、
B
、
C 和 C 3 7 无 环 A G t o n k 一 拉产 X a 茎皮 B S T 分析显示强活性 的乙醇提
in iel
n , 以及新 的生物活性单一 T H F A G ot n k 一 取物中 , 先后分得 6 个新 A G s 化合物 , 其中
i n e e i n
。 分 得 的 已 知 A G s 化合 物 有 u v a r i一 3 个 单一T H F A G s x y l o p i a n i n 、 x y l o p i a e i n 和
a m i e i n l
、
I
。
T o n k i n e e i n
、
t o n k i n e l i n 对人结 x y l o m a t i e i n , 2 个 为 非 邻 双一 T H F A G s
肠腺癌 H C T 一 8 和人 白血病 H L 一 60 细胞系具 ar o m in 和 ar o m iic n , 以及 1 个无 T H F 环 、 无
明显的细胞毒性活川一 3 7〕。 主要 A G s 化合物 环氧环 、 具双键不饱和的 A G ve en ez in n 。 还
的细胞毒活性见表 6 。 分得已 知的 A G s a n n o m o n t a e i n 、 g i g a n t e t r o -
7 木瓣属 凡尹ZoP i a n e n i n 、 g i g a n t e ` r o c i n A 、 番 荔 枝 素 和
7
.
1 香木瓣 x . a or m a t ica a s im i c i n 。 这些化合物的细胞毒活性见表 7 。
香木瓣 ( X a) 系一种原产美洲热带地 区
表 6 扣 匹 A G s 化合物的细胞毒活性 ( IC so “ nI ol / L )
化合物 H L 一 6 0 BG C HC T 一8 eB l一 7 4 0 2 K B A一 2 7 80
t o n k in e e in 5
.
2 X 10 一 1 5
.
1 3
.
8 X 10 一 1 1 . 5
V P
一 1 6 1
.
6 X I O一 1 6
.
7 6
.
4 1
.
9
t o n k i n e lin 1 6
.
7 > 1 0 > 1 0
V P
一
1 6 6
.
7 1
.
3 火 10 一 1 1 . 9 6 . 4
t o n k i n i n A 1
.
6 X 10 一 2 5
.
9 X 10 一 l > 1 0 > 10
t o n k i n i n B 6
.
O X 10 一 2 2
.
4 ) 1 0 > 1 0
t o n k i n i n C 4
.
2 X 1 0 一 4 8 . 6 X 10 一 l > 1 0 > 1 0
注 : t o n k in i n A 、 B 和 e 的 Ie s。单位为 拌g /m L 。
表 7 香木瓣 A G s 化合物的细胞毒活性 ( E D , 。 p g /m L )
化合物 B S T A 一 5 4 9 M C F 一 7 H T 一 2 9 A 一 4 9 8 PC 一 3 P A C A
a r o m in 3 1
.
8 6 2
.
8 9 X 1 0一 1 1
.
2 2 1
.
1 8 7
.
5 X 10 一 1 5 . 9 8 X I O一 1 8
.
9 9 X 10 一 1
a r o m i e i n 1 0
.
2 8 2
.
1 7 X 1 0一 1 4
.
2 4 X 1 0一 1 1 . 0 9 2 . 6 1 X 10 一 1 3 . 0 l X 1 0 一 土 2 . 2 5 X 1 0 一 1
v e n e z e n i n 9
.
33 1
.
0 8 X 1 0一 2 < 1 0一 2 1
.
5 8
x y l o p i a e i n 4
.
9 又 1 0一 1 1 . 3 6 X 10 一 6 l . 3 9 x l o 一 7 1 . 1 1只 10 一 1
x y lo m a t i e i n 1
.
1 X 1 0一 1 1 . 5 4又 10 一 4 l . 4 7 X 1 0一 6 3 . 0 4 X 10 一 1
a n n o m o n t a e i n 1 2
.
5 7
.
7 2 X 10 一 3 1
.
65 X 10 一 1 2
.
5 8 X 10 一 3
g ig a n t e t r o n e n in 9
.
4 4
.
7 x 1 0 一 3 6
.
0 3 X 10 一 1 5
.
3 7 X 10 一 2
g ig a n t e t r o e i n 1
.
4 2
.
S X 1 0 一 1 6
.
3 X 1 0 一 ] 4
.
I X 1 0
一
5
a n n o n a e i n 2
.
3 X 1 0一 l < 1 0一 7 2
.
4 X 1 0 一 3 < 10 一 7
x y l o P i a n i n 3
.
3 X 1 0一 1 4 , 2 6 X 10 一 2 1 8
.
4 7 6
.
6 3
注 : B S T 为 L C S。 ,单位相 同 。
参考文献
H e K
.
J N
a t P r o d
,
1 99 6
, 5 9 ( 1 1 )
: 1 0 2 9
A l a l i F Q
.
J N
a t P r o d
,
1 9 9 9
,
6 2 ( 3 )
: 5 0 4
E e G C L
.
N a t P r o d L e t t
,
19 9 6
,
9
:
1 4 1
J i
a n g 2
.
J N
a t P r o d
, 1 9 9 7 , 6 0 ( 2 )
:
1 2 2
J i
a n g 2
.
P l a n t a M e d
,
19 9 8
,
6 4 ( 4 )
:
3 6 2
J i a n g 2
.
J N a t P
r o d
, 1 99 8 , 6 1 ( l )
:
8 6
J i
a n g 2
.
P h y t o e h e m i s t r y
,
1 9 9 7
,
4 6 ( 2 )
:
32 7
C h e n Y
.
P l a n t a M e d
, 19 9 8
,
6 4 ( 3 )
:
2 4 2
A l a l i F Q
.
J N
a t P
r o d
,
1 9 9 7
,
6 0 ( 9 )
: 9 2 9
A l a l i F Q
.
T e t r a h e d r o n
,
1 9 9 8
,
5 4
:
5 8 3 3
A l a l i F Q
.
J N
a t P r o d
,
1 9 9 9
, 6 2 ( l )
:
3 1
1 2 S o o n t h o r n e h a er
o
n
o n N
.
J N a t P r o d
,
19 9 9
,
6 2 ( 1 0 )
:
1 3 9 0
1 3 S u呀 hwa F . N a t P or d L e t t , 1 9 9 9 , 1 3 : 1 95
14 F e v r i e r A
.
P la n t a M e d
,
1 99 9
,
6 5 ( l )
: 4 7
1 5 G o n az le z M C
.
T e t r a h e d r o n
,
1 9 9 4
,
5 4
:
6 0 7 9
1 6 S a h p a s 5
.
J N a t P r o d
,
1 9 9 7
,
6 0 ( 2 )
:
1 99
17 S h i G
.
J A m C h
e n
oS
e , 1 9 9 5
, 1 1 7 ( 4 2 )
: 10 4 0 9
18 S h i G
.
J O
r g C h e m
,
1 9 9 6
,
6 1 ( 2 3 )
: 7 9 8 8
19 S h i G
.
J N
a t P r o d
,
1 9 9 6
,
5 9 ( 5 )
:
5 4 8
2 0 G u 2 M
.
B i o o r g M e d C h e m
,
1 9 9 7
,
5
:
1 9 1 1
2 1 S h i G
.
P h y t o e h e m i s t r y
,
1 9 9 7
, 4 5 ( 4 )
: 7 1 9
2 2 Ch a v e z D
.
J N
a t P r o d
,
1 9 9 8
,
6 1 ( 4 )
: 4 1 9
9划njJ任5ùbǎ Iù匕,ǎU1
,1
1 1 0 国外医药 · 植物药分册 2 0 0 2年第 1 7卷第 s期
2 3
2 4
2 5
2 6
2 7
2 8
C h a v e z D
.
J N a t P r o d
,
19 9 9
,
6 2 ( 8 )
:
1 1 1 9
C h e n Y Y
.
P h y t o e h e m i s t r y
,
1 9 9 6
, 4 2 ( 5 )
:
1 0 8 1
L i a w C C
.
J N
a t P r o d
,
1 9 9 9
,
6 2 ( 1 2 )
:
1 6 13
aB
r
ne
s
J N
.
P la n t a M e d
,
19 9 5
,
6 1 ( 5 )
:
48 6
秦永平 . 药学学报 , 1 9 9 6 , 3 1 ( 5 ) : 3 8 1
Z h o u G X
.
J N a t P r o d
,
1 9 9 9
,
6 2 ( 1 )
:
2 6 1
Zh o u G X
.
J N a t P r o d
,
2 0 0 0
,
6 3 ( 9 )
:
12 0 1
P h i liP o v 5
.
Ph a r m az i e
,
2 00 0
,
5 5
:
9
潘锡平 . 药学学报 , 19 9 7 , 32 ( 4 ) : 2 8 6
3 2
3 3
3 4
3 5
3 6
3 7
2 9
3 0
38
3 9
陈文森 . 化学学报 , 1 9 9 7 , 55 ( 7 ) : 7 2 3
R a y n a u d 5
.
P h y t o e h e m i s t r y
,
1 9 9 7
, 4 6 ( 2 )
: 3 2 1
C h e n Y
.
P h y t o e h e m i s t r y
,
1 99 6
, 4 3 ( 4 )
: 7 9 3
C h e n Y
.
P la n t a M e d
,
1 9 9 6
,
6 2 ( 6 )
:
5 1 2
C h e n Y
.
J N
a t P r o d
,
1 9 9 6
,
5 9 ( 5 )
:
5 0 7
Z e n g L
.
N a t P r o d R e p
,
1 9 9 6
: 2 7 5
C o l m a n
一
aS i
z a r bi t o r ia T
.
J N
a t P r o d
,
1 9 9 4
,
5 7 ( 4 )
: 4 8 6
C o lm a n
一
S a i z a r bi t o r ia T
.
J N
a t P r o d
, 1 9 9 5
,
5 8 ( 4 )
:
5 3 2
( 2 0 0 1
一
0 4
一
0 2 收稿 )
落漏荀
1 4 9 C ot t 博士就贯叶金丝桃一项失败的临床试验
谈当前抗抑郁药研究中的几个误区
以美国 V a n d e r b i l t 大学 S h e l t o n 为首的
研究者在辉瑞公 司 (P if ez ) 赞助下于 1 9 9 8 年
n 月至 2 0 0 0 年 1 月就贯叶金丝桃的抗抑郁
疗效和安全性在美 国 n 所大学的医学 中心
进行了一项随机 、 双盲 、 安慰剂对照的临床研
究 。 受试的 2 0 名病人均诊断为患有严重抑
郁症 ( m a jo r d e p r e s s io n ) , 治疗组 ( 9 8 人 )每 日
接受由德国 L i e h t w e r P h a r m a 公司制造的贯
叶金丝桃标准提取物 9 0 m g (4 周后若无效
可增至 1 2 0 m g / d) ,连服 8 周 。 疗效评价以
哈密顿抑郁症等级量表 ( H A M D )评分为主 ,
以哈密顿焦虑等级量表 、 总体功能评价量表 、
总体临床印象 (轻重程度与改善 )量表和贝克
抑郁症报表的评分为辅 。 结果表明 , 治疗组和
安 慰 剂 组 的 有 效率无 明 显 差 别 , 分 别 为
26
.
5%和 1 8 . 6% ; 两组的症状缓解率虽有明
显差别但很低 ,分别为 1 4 . 3%和 4 . 9% 。 结论
是贯叶金丝桃治疗严重抑郁症无效 。
S h e l t o n 等的研究结果发表在 2 0 0 1 年 4
月 1 8 日出版 的 (J A M A 》上 , 同 日发行 的《纽
约时报 》和《华盛顿邮报 》也分别发表了题 为
“ 研究发现草药治疗抑郁症无效 ” 和 “ 大规模
临床研究显示贯叶金丝桃无效 ” 的署名文章 ,
当月的《时代 》周刊也刊载了 “ 贯叶金丝桃 怎
么 了? ” 的文章 。
美 国植物 药协 会 ( A B e ) 理事 、 P s y e h o -
F a r m a e o l o g y 公 司总裁 C o t t 博士就 S卜e l t o n
的试验指出了当前抗抑郁药研究 中存在的几
个误区 。 C o t t 认为 , S h e l t o n 试验设计上的一
个重要失误是病人 的症状过于长期和严重 ,
任何抗抑郁药都未必治得 了 。 尽管研究者的
初衷是想降低安慰剂的疗效 (已知安慰剂对
较轻微的抑郁症有很高疗效 ) ,但过于严格的
参试条件同样也会降低有效药物的疗效 。 另
一重要失误是试验未设 阳性药物对 照组 , 因
而无法判断究竟是试验药物无活性 , 还是试
验本身缺乏灵敏度 。 制药公司在测试自己的
产 品时从来 不使用 She lot n 选择 的那 种病
例 ,因为那样做失败的风险太大 。 另一方面 ,
没有 阳性对照 的失败不一定就是 真的失败
了 。 尽管 S h el ot n 的试验缺乏灵敏度和阳性
对照 ,从治疗有效的人数看 ,在统计学上还是
有明显作用的 , 该试验 已表 明贯叶金丝桃对
严重抑郁症有效 。
在过去的 巧 年中 , 参加贯叶金丝桃临床
研究的人数比参加合成抗抑郁药临床研究的