全 文 ：综 述
番荔枝科植物抗癌活性成分研究的新结果
钟 利 楼丽广 胥 彬＊
关键词:番荔枝内酯; 番荔枝苯乙烯内酯; 抗肿瘤作用
中图分类号:R73-36+1 文献标识码:A 文章编号:1000-7431(2003)02-0162-02
作者单位:中国科学院上海药物研究所(上海 200032)
＊通讯作者:Tel:021-64311833
Fax:021-64370269
E-mail:bxu @ mail.shcnc.ac.cn
番荔枝科植物在全世界有 120 个属约 2000 种 , 分布在
热带和亚热带地区。中国有 24 个属 103 个种和 6 个变种。
以往对番荔枝科的植物化学研究主要集中在生物碱方面。
自从 1982 年第一个抗肿瘤活性高的番荔枝内酯(annona-
ceous acetogenin)被发现以来 ,番荔枝科植物中抗癌化学成分
番荔枝内酯的研究已经成为国内外植物化学和肿瘤药理学
研究继紫杉醇后又一个热点。与此同时 ,从番荔枝科哥纳香
属植物中还分离到了具有抗癌活性的另一类化学成分———
番荔枝苯乙烯内酯(sty ryllactones)。本文结合自己的工作介
绍了目前对番荔枝内酯及番荔枝苯乙烯内酯体内外抗肿瘤
作用及其机制的研究新结果。
1 番荔枝内酯体内外抗肿瘤作用
近年来 ,通过对多种肿瘤细胞株体内外实验的研究 , 表
明分离得到的大多数番荔枝内酯类化合物具有很强的抗肿
瘤作用 ,并且抗瘤谱广。
1.1 番荔枝内酯体外抗肿瘤作用
大多数番荔枝内酯类化合物对肿瘤细胞普遍具有强大
的细胞毒作用。McLaughlin 等在观察细胞毒作用的同时还
观察了番荔枝内酯对不同肿瘤细胞株的毒性选择性 , 结果发
现 , bullacin B 对人肺癌细胞 A-549 , 人乳腺癌细胞 MCF-7 的
IC50值为 10-7μg / ml , 其作用强于阿霉素(adriamycin)的 106
倍 ,对人胰腺癌 PACA-2 细胞的 IC50值为 0.1μg /ml[ 1] ;而
annog lacins A 对人胰腺癌 PACA-2细胞的 IC50值为 10-7μg/
ml ,比阿霉素的作用强 104倍 , 对人乳腺癌细胞 MCF-7 和人
肺癌细胞 A-549 的 IC50值分别为 10-4μg / ml 和 10-3μg /
ml[ 2] 。因此 , 番荔枝内酯并不是“广泛细胞毒剂” ,而是对不
同的肿瘤细胞具有特异选择性。对于番荔枝内酯为什么对
不同肿瘤细胞能表现出如此强大的抑制作用 , 目前还不清
楚 ,这可能与细胞种类的不同以及番荔枝内酯在细胞内的转
运 、代谢 、灭活及受体的几何分布等多方面因素有关。
1.2 番荔枝内酯体内抗肿瘤作用
从Annona montana中提取出的番荔枝内酯 montanacin
F 以 10mg / kg给药 2 周 ,对皮下接种的 Lewis 肺癌小鼠的 T
/ C 为 57.9%(阿霉素为阳性对照 , T / C 为54.6%)[ 3] 。由于
番荔枝内酯类化合物的毒性太大 , 体外的活性难以在体内重
复 , 目前对它们在体内抗肿瘤作用的研究进行得不多。
1.3 番荔枝内酯逆转肿瘤细胞多药耐药的作用
多药耐药(multidrug resistant , MDR)可分为原发性和获
得性多药耐药。 通常与依赖于 ATP 的药物排出泵———170
kD的 P-糖蛋白(P-gp)的过表达有关。 Oberlies 等[ 4] 通过对
两种人乳腺癌细胞株 MCF-7 /w t(野生型)和 MCF-7 / Adr
(阿霉素耐药型)的研究表明 , bullatacin 能抑制 MCF-7 / Adr
的生长 , 并在 10-4μg/ ml到1μg/ ml范围内表现出剂量依赖
性(10-4μg / ml和 1μg / ml的细胞生长抑制率分别为 0%和
100%)。而在此范围内 , bullatacin 对 MCF-7 / wt 的抑制率
出现平台 , 约为 50%左右。 bullatacin 对耐药株的作用 ,可能
由于降低了耐药细胞株内 P-gp 的表达而增加 Adr 的累积有
关 , 因此不受抗药性的影响。
1.4 番荔枝内酯抗肿瘤作用机制
番荔枝内酯能强烈地抑制哺乳动物细胞线粒体呼吸链
上的 NADH-泛酮氧化还原酶复合物 , 阻止呼吸链电子的传
递 , 使细胞内 ATP 产生减少。由于能量的减少引起随后的
细胞凋亡及 P-gp 功能的减弱[ 5] 。
2 番荔枝苯乙烯内酯体内外抗肿瘤作用
2.1 番荔枝苯乙烯内酯体内抗肿瘤作用
Haw ariah 等研究发现从哥纳香属植物中提取得到的苯
乙烯内酯类化合物 SPD在 2μg / kg时即能抑制鼠瘤块的生
长。与空白对照组相比 , 呈现显著性差异[ 6] 。
中国科学院上海药物研究所和昆明植物研究所从本世
纪 90年代初就开始合作 , 系统研究番荔枝科植物的抗癌活
性成分。李朝明等分离出 80 多种苯乙烯内酯。经胥彬 、唐
卫东等系统筛选 , 发现其中最有效的苯乙烯内酯化合物———
景洪哥纳香甲素(GC-51)[ 7] 。该化合物已于 2000 年正式获
得发明专利证书[ 8] 。对 GC-51 的体内研究结果表明 , 经腹
腔注射 25 mg /kg GC-51 后 , 对 Heps 肝癌 , EC 实体瘤和
Lewis肺癌的抑瘤率分别为 58.9%、47.1%和 50%。口服同
样有效。并对小鼠的胸腺 、脾脏等免疫器官和血液中白细胞
数量的影响明显弱于临床常用的 HCPT 、5-FU 和 CTX 等 ,
是一个高效低毒的抗肿瘤化合物。
2.2 番荔枝苯乙烯内酯体外抗肿瘤作用
Haw ariah 等研究发现 SPD 对人乳腺癌细胞 MCF-7 和
MDA-MB-231 的 EC50分别为 2.24×10-7mol / L 和 5.62 ×
10-7mol / L[ 9] 。 Salmaan 等研究发现从哥纳香属植物中提取
162 肿瘤 2003年 3月 25日第 23卷第 2期 Tumor Mar.2003 , Vol.23, No.2
得到的苯乙烯内酯类化合物 Gonio thalamin 能诱导人白血病
Jurkat T 细胞出现凋亡。 在凋亡过程中天冬氨酸特异性半
胱氨酸蛋白酶 caspase-3 ,-7 被激活[ 10] 。
作者对 GC-51 的体外研究实验结果表明 , GC-51 能明显
抑制多种体外培养的肿瘤细胞 , 如人早幼粒白血病 HL-60
细胞 、人肝癌 Bel-7404 细胞和人红白血病 K562 细胞等。
GC-51 对 HL-60 细胞的 ED50为 10-3μg /ml ,对 K562细胞的
ED50为 10-2μg / ml[ 7] 。 10mmol / L GC-51 作用 6h 后 , 能诱
导 HL-60 细胞凋亡 , 并呈时间和剂量依赖性[ 11] 。
2.3 番荔枝苯乙烯内酯抗肿瘤作用机制
对于苯乙烯内酯类化合物抗肿瘤作用机制和作用靶点 ,
目前还不太清楚。Hawariah 等在研究过程中发现 SPD 通过
非竞争性拮抗雌激素 , 而发挥抑制肿瘤细胞增殖的作用[ 9] 。
但 Pihie等证实 SPD 的抗增殖作用并不是通过雌激素受体
介导的[ 12] 。 Salmaan 等研究发现 Goniothalamin 在诱导 Ju-
r kat T 凋亡过程中天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶 caspase-
3 ,-7 被激活[ 10] 。
作者在研究 GC-51 诱导 HL-60细胞凋亡的作用机制的
过程中发现 ,凋亡过程中随着作用时间的延长 , p21 表达上
调 , bcl-2 /bax 比例下调 , caspase-3 在凋亡过程中被激活。用
腺苷酸环化酶抑制剂能加强 GC-51 诱导凋亡的作用 , 而用
PKA 抑制剂能逆转 GC-51 凋亡以及腺苷酸环化酶抑制剂与
GC-51的共同作用。因此推测GC-51 的作用靶点在 PKA 的
上游[ 11] 。
3 小 结
对于番荔枝科中抗癌活性成分番荔枝内酯 ,应继续从该
科植物提取 、分离 , 寻找新的抗癌活性化合物。另一方面 , 根
据化合物的构-效关系进行结构优化 , 筛选 , 得到活性更高而
毒副作用低的抗癌化合物。而对于苯乙烯内酯类化合物 , 特
别是 GC-51 应加快对其作用靶点和作用机制的研究并研
发成抗癌新药 ,本工作正在进行中。
参 考 文 献
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(收稿日期:2002-06-14;修回日期:2002-09-23)
作者简介:钟 利 ,女 , 硕士。
(本文编辑:瞿永华)
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