全 文 ： 2008 年第 28 卷 有 机 化 学 Vol. 28, 2008
第 2 期, 218～227 Chinese Journal of Organic Chemistry No. 2, 218～227
* E-mail: youqidong@gmail.com
Received March 21, 2007; revised June 14, 2007; accepted July 18, 2007.
国家 863 计划(Nos. 2002AA2Z3112, 2004AA2Z3A10)、国家自然科学基金重大研究计划项目(No. 90713038)、教育部科学技术研究重点(No.
2006-106094)及江苏省自然科学基金(No. BK2006149)资助项目.
·综述与进展·
藤黄科植物中具有桥环结构的天然产物全合成研究进展
林昌军 王进欣 尤启冬* 李念光 刘晓蓉
(中国药科大学药学院 南京 210009)
摘要 藤黄科植物中含桥环的天然产物具有独特的化学结构和明显的生物活性. 综述了近年来这类天然产物的全合成
研究进展.
关键词 藤黄; 呫吨酮; 桥环结构; Claisen 重排/Diels-Alder 加成级联反应
Progress in Total Synthesis of Novel Bridged
Garcinia Nature Products
LIN, Chang-Jun WANG, Jin-Xin YOU, Qi-Dong* LI, Nian-Guang LIU, Xiao-Rong
(Department of Medicinal Chemistry, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009)
Abstract Many natural products with caged scaffold, which isolated from the plants of Garcinia species,
are characterized by special chemical structure and interesting bioactivities. In this paper, the recent advance
in the total synthesis of these Garcinia nature products is reviewed.
Keywords Garcinia; xanthone; caged scaffold; Claisen rearrangement/Diels-Alder addition cascade reaction
藤黄是热带及亚热带地区的藤黄科植物树干的裂
口处分泌的胶状树脂, 其作为传统染料及药物使用已有
数百年历史[1]. 中医记载藤黄具有消肿、化毒、止血、
杀虫等功效, 可用于治疗痈疽肿毒、顽癣恶疮、损伤、
出血、牙疳蛀齿等疾病, 曾被收载于美国药典第十版.
由于藤黄具有较好的药用价值, 人们陆续从藤黄科
植物中提取分离得到一系列具有新颖结构的化合物[2],
如: morellin (1a), desoxymorellin (1b), morellinol (1c),
morellic acid (1d), gambogic acid (1e), gambogin (1f),
bractatin (2a), 1-O-methylbractatin (2b), forbesione (3a),
gaudichaudione H (3b), 1-O-methylforbesione (3c),
desoxygaudichaudione A (4a), gaudichaudione A (4b) ,
desoxygambogenin (4c), lateriflorone (5a), scortechinone
A (6a), scortechinone B (6b), scortechinones Q (6c),
scortechinone S (7), gaudichaudiic acids F (8), gaudi-
chaudiic acid (9a), gaudichaudiic acids I (9b)等(图 1). 这
些化合物共同的结构特点是都具有一个 4-氧代-三环
[4.3.1.03,7]癸烷-8-酮-2-烯桥环. 其中化合物 lateriflorone
(5a)更为特别, 它同时具有桥环和螺内酯结构.
近年来的研究表明, 这类桥环化合物具有显著的生
物活性. 如 desoxymorellin (1b)和 gaudichaudione A (4b)
对一些肿瘤细胞有明显的细胞毒作用[3,4]; gambogic acid
(1e )不但可以通过抑制肿瘤细胞中铁传递蛋白受体
(TfR)的过度表达诱导细胞凋亡[5], 还可以通过一个未知
的作用机制(不是阻断细胞周期)诱导 D47T 肿瘤细胞的
凋亡[6]; 本课题组研究发现 gambogic acid (1e)既能抑制
人肺癌细胞 SMMC-7721 中端粒酶逆转录酶基因的表
达[7], 也能调节人胃癌细胞 MGC-803 中 Bax 和 Bcl-2 蛋
白的表达[8]. 另外研究还发现 scortechinone B (6b)具有
抗菌活性[9]. 对这类天然产物的构效关系研究证明桥环
结构对其生物活性具有非常重要的作用[5,10,11], 因此引
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图 1 藤黄科植物中具有桥环结构的天然产物
Finger 1 Chemical structures of selected caged Garcinia xanthones
起了化学家的广泛关注. 本文综述了近年来具有 4-氧
代-三环[4.3.1.03,7]癸烷-8-酮-2-烯桥环结构的天然产物
的全合成研究进展.
1 桥环的构建及其小分子桥环化合物
从结构上分析, 4-氧代-三环[4.3.1.03,7]癸烷-8-酮-2-
烯桥环结构是合成这类天然产物最具挑战之处. 自
1963 年确定 morellin 的单晶结构到现在, 人们陆续提出
了多种构建桥环的方法. 如 Kartha 和 Gottlieb 等[12]提出
的生物合成假说; Quillinan 等[13]提出的 Claisen 重排/
Diels-Alder 加成级联反应; Yates等[14]提出的 Wessely氧
化/Diels-Alder 加成级联反应; Raghavan 等[15]提出的卤
化环合和氧化环合方法. 而其中以 Claisen 重排/Diels-
Alder 加成级联反应方法取得成果最多.
1971 年, Quillinan 等[13]提出了天然产物 morellin
(1a)和 gambogic acid (1e)的生物合成途径: 呫吨酮类化
合物 10a 可在植物体内形成甲基丁烯基的酚醚 10b, 10b
经 Claisen 重排 /Diels-Alder 加成级联反应可得到
morellin (1a)的类似物 10c, 化合物 10c 可进一步转化为
多种桥环天然产物, 如 gambogic acid (1e)等(Scheme 1).
Scheme 1
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此生物合成途径的关键反应是 Claisen 重排/Diels-
Alder 加成级联反应, Quillinan 等[13]对此级联反应进行
了研究, 并以天然产物 mesuaxanthone B 为起始原料,
经过丙烯化反应合成酚醚 11a, 然后在十氢萘中回流条
件下得到了具有桥环结构的化合物 11b (Scheme 2).
Scheme 2
2001 年 Nicolaou 小组[16]在天然产物的全合成中发
展了 Claisen 重排/Diels-Alder 加成级联反应. 他们从易
得的 12a 开始, 经亲核取代反应得到异构体 12b 和 12c
(两者物质的量比为 1∶1.3), 再经 Wittig 烯反应合成了
另一对异构体, 这对异构体再重复前面相同的两步反应
就得到重排前体化合物 12f (Scheme 3).
化合物 12f 在 DMF 中加热至 125 ℃进行 Claisen
重排时产生两个过渡态 . 随后不同的过渡态经
Diels-Alder 加成反应得到了桥环化合物 12g, 12h 和 12i
(三者物质的量之比为 2∶5∶3) (Scheme 4). Nicolaou 小
组的探索实验证明了 Claisen 重排/Diels-Alder 加成级联
反应能够有效地构建 4-氧代-三环[4.3.1.03,7]癸烷-8-酮-
2-烯桥环结构, 这为全合成具有此类桥环结构的天然产
物奠定了坚实的基础.
Scheme 3
Scheme 4
No. 2 林昌军等：藤黄科植物中具有桥环结构的天然产物全合成研究进展 221
Yates 等[14]曾提出采用 Wessely 氧化/Diels-Alder 加
成级联反应构键桥环化合物. Theodorakis 研究小组[17]试
图用Wessely氧化/Diels-Alder加成和Claisen重排/Diels-
Alder 加成级联反应两条途径合成桥环化合物 13e. 13e
可再经过金属有机催化加成反应得到具有 4-氧代-三环
[4.3.1.03,7] 癸烷 -8- 酮 -2- 烯桥环结构的化合物 13k
(Scheme 5).
Scheme 5
第一条途径: 以 2,5-二甲氧基苯甲醛 13a 为起始原
料, 依次经 mCPBA 氧化和碱性条件下水解生成化合物
13b. 13b 经亲核取代得到酚醚 13c, 再经氢化及 Claisen
重排生成Wessely氧化/Diels-Alder加成反应的前体化合
物 13f. 但是随后的级联反应中并没有得到预期产物
13e. 他们分析认为由于 C(1)位甲氧基的供电子效应比
烃基强, 使得丙烯酸基团主要连接在 C(1)位, 继而分子
内自发进行 Diels-Alder 加成反应得到目标桥环化合物
的异构体 13h (Scheme 6).
第二条途径: 同样, 从化合物 13a 开始, 用相同的
方法合成 13c, 然后 13c 经 Claisen 重排, O3条件下双键
断裂, Baeyer-Villiger 氧化及碱性条件下水解生成半缩
醛 13g. 13g 经 Wittig 反应和酯化反应生成级联反应的前
体化合物 13j. 13j 在高温条件下发生 Claisen 重排/Diels-
Alder 加成级联反应, 得到目标化合物 13e (Scheme 7).
由于苯环上各取代基的电子效应, 使得甲基丁烯基的
Claisen 重排具有选择性, 只重排到 C(3)位置. 这证明
Claisen 重排/Diels-Alder 加成级联反应在构建 4-氧代-
三环 [4.3.1.03,7] 癸烷 -8- 酮 -2- 烯桥环的方法上优于
Wessely 氧化/Diels-Alder 加成级联反应.
2 以呫吨酮骨架为基础的 morellin 类天然产物
的合成
有了合成小分子桥环化合物的经验后, Nicolaou 小
Scheme 6
Scheme 7
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组[16]和Theodorakis小组[18]都把Claisen 重排/Diels-Alder
加成级联反应确定为构建这种特殊桥环的方法. 其不同
之处在于采用不同路线合成呫吨酮和级联反应前体化
合物.
Nicolaou 小组[16]首先报道了天然产物 1-O-methyl-
forbesione (3c)的全合成. 他们以 14a和 14b为起始原料,
经 5步反应合成 5,6位是羟基的呫吨酮化合物 14c. 再用
两次连续的亲核取代和Wittig反应得到级联反应的前体
化合物 14j (Scheme 8).
在随后的级联反应中, 甲基丁烯基经 Claisen 重排
形成两种不同的过渡态, 因此得到了桥环化合物 1-O-
methylforbesione (3c)和 14n, 以及异桥环化合物 14k 和
14m (Scheme 9).
2003 年, Theodorakis 小组[18]全合成了 forbesione
(3a)和 desoxymorellin (1b). 他们采用经典的 GSS
(Grover, Shah, and Shah reaction)法从化合物 15a 和 15b
开始经过一步反应合成呫吨酮 15c. 15c 经过亲核取代反
应后得到含三个炔基的酚醚 15d, 15d 再经过选择性氢
化还原, 同时为使A环的甲基丁烯基只选择性的重排到
C(4)位置, 将 1 位酚羟基用乙酰基保护得到化合物 15e.
随后的级联反应按照预期的方向进行生成天然产物
forbesione (3a). 在 forbesione (3a)的基础上用相同的条
Scheme 8
Scheme 9
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件使 3 位酚羟基成醚, 最后在 DMF 中 120 ℃下再次发
生 Claisen 重排得到第二个天然产物 desoxymorellin (1b)
(Scheme 10).
Scheme 10
2004 年, Theodorakis 小组[19]在上述研究基础上报
道了其它天然产物的合成, 如 desoxygaudichaudione A
(4a), desoxymorellin (1b), gambogin (1f)等(Scheme 11),
并详细分析了 C 环级联反应以及 A 环 Claisen 重排选择
性进行的机理.
Theodorakis 等[19]对这个级联反应机理的研究认为:
C(9)的羰基和 O(10)是使反应向着目标化合物生成的主
要因素. 羰基的吸电子作用使处于对位的 O—C(18)键
容易极化断裂, 在高温下易形成极化过渡态, 计算化学
研究证实存在这种极化过渡态的可能性[20a]. 另外 C(6)
位羰基可以与 O(10)的孤对电子通过共振稳定在过渡态
(Path B), 而 C(5)位羰基没有这种作用(Paht A) (Scheme
12). Houk等[20b]用Gaussian 03对这个级联反应计算表明
Classian 重排是可逆的, 整个反应动力由 Diels-Alder 加
成反应决定. 除了以上两个因素之外, C(1)位游离羟基
对 Claisen 重排也有着重要影响. C(1)位游离羟基与 C(9)
羰基氧之间形成分子内氢键, 使 C(9)电子云密度进一步
缺乏, 因此 O—C(18)键更容易断裂形成 Path B 途径的
过渡态. 到目前为止, 没有分离得到 C(1)位是游离羟基
并具有异桥环结构的天然产物, 这也说明植物体内生化
反应时 C(1)位游离羟基对级联反应选择性的影响. 此外
A 环上甲基丁烯基的 Claisen 重排选择性主要由位阻决
定, 如果 C(1)位游离羟基被大体积基团保护, 则甲基丁
烯基主要重排到 C(4)位.
2005 年, Nicolaou 小组[21]在全合成 gambogin (1f)时
发现在甲醇/水中也可以进行Claisen 重排/Diels-Alder 加
Scheme 11
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Scheme 12
成级联反应. 他们从不同的途径合成 1-O-Acetylforbe-
sione, 然后对 A 环修饰得到目标物 gambogin (1f). 在此
过程中他们发现加入质子性溶剂可以加速 Claisen 重排/
Diels-Alder 加成级联反应的进行, 方法学研究表明: 以
甲醇或乙醇/水(V∶V＝1∶2)作溶剂时反应速率最高.
他们分析认为质子性溶剂通过分子间氢键作用稳定过
渡态从而加速 Claisen 重排; 过渡态时分子中的疏水侧
链受极性水分子的挤压靠得更近 , 从而进一步加速
DIELS-ALDER 加成反应.
3 同时具有桥环和螺内酯结构的天然产物的合
成
在这类具有桥环结构的天然产物中, lateriflorone
(5a)因同时具有桥环和螺内酯结构, 不仅使其分子结构
特殊, 其合成难度也比前面提到的 morellin 类天然产物
要大. 2003 年 Nicolaou 小组和 Theodorakis 小组[22]同时
报道了对 lateriflorone (5a)的全合成研究结果. 他们都将
lateriflorone (5a)分为两个片段, 然后再拼接合成目标化
合物(图2). 但是最后的拼接合成却比较困难, 因此两个
小组获得的都不是完全的天然产物结构 , 只得到
seco-lateriflorone (16)和 1-methyllateriflorone (17).
图 2 对 lateriflorone 的逆合成分析
Figure 2 Retrosynthetic analysis of lateriflorone
Theodorakis 小组[23]首先尝试了合成 B 部分. 他们
以 2,4-二羟基苯甲酸(16a)为起始原料, 经 12 步反应合
成关键中间体 16b. 16b在甲苯中 110 ℃条件下反应 1 h,
经过 Claisen/Diels-Alder 加成级联反应生成化合物 16d.
化合物 16d 依次与氢氧化四甲基铵和 2 mol•L－1 的盐酸
反应得到目标化合物 B. 在这个过程中 16b 没有生成
Claisen 重排的另一个过渡态以及其后的 Diels-Alder 加
成反应产物(Scheme 13). Theodorakis等[24]分析认为由于
同时有 4 个供电子基团连接在苯环上, 其相同的电子效
应使得反应倾向于形成过渡态 16c. 另外发现化合物
16b 在室温下放置几天就能自动生成 16d[24]. 这说明在
Claisen/Diels-Alder 加成级联反应发生前, 如果控制芳
环上取代基的电性, 就可使反应向着预定的方向迅速有
效的进行.
随后 Theodorakis 小组从间苯三酚 16e 开始合成 A
部分. 首先采用 Friedel-Crafts 酰化/Michael 加成反应合
成苯并吡喃酮 16f, 16f经 5步反应合成 16g, 再经亲核取
代反应, 催化氢化以及 Claisen 重排得到 16i, 然后在
Fremy’s盐条件下氧化成醌 16j, 最后脱去保护基得到目
标物 A (Scheme 14).
Theodorakis 等[24]尝试用一步反应形成连接 A, B 两
部分的螺内酯区域. 他们用各种酸在多种条件下反应都
没有得到目标物, 并导致了原料的降解. 于是又采用逐
步合成的方法, 先合成酯 16l, 但是进一步形成醚键却
没有成功(Scheme 15). Theodorakis 等选择了各种酸/碱
性条件, 以及氧化/还原反应等条件都不能将 16l 或 16
转变为 lateriflorone (5a), 最终只得到开环化合物
seco-lateriflorone (16).
同样, Nicolaou 小组[25]也在最后拼接过程中遇到困
难, 不过他们将 lateriflorone (5a)分为 C, D 两部分分别
合成再拼接. C和D经过成酯反应得到 17a, 然后脱去甲
氧亚甲基生成互变异构体 17b 和 17c. 此互变异构体再
经过两步反应生成混合物 17d和 17e. Nicolaou小组采用
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Scheme 13
Scheme 14
Scheme 15
各种酸/碱性条件, 封管反应, 高压及微波反应等条件都
未能将 17d进一步转变为 lateriflorone (5a). 出人意料的
是虽然在酸性条件下 17e 脱甲基时导致内酯环开环, 但
再次在 PPTS (pyridinium p-toluenesulfonate)/benzene 中
回流时发生了分子内的 Michael 加成, 竟获得了近似目
标产物的化合物 1-O-methyllateriflorone (17), 可是进一
步脱甲基却未能成功(Scheme 16). 这个意外结果说明,
在螺内酯部位的断键策略(即逆合成分析时是先断裂醚
键还是先断裂酯键)值得商讨, 先保留羧基残基比先保
留叔醇或许更能体现生物体内的合成策略[26].
4 小结
甲基丁烯基与呫吨酮形成的酚醚经 Claisen 重排/
Diels-Alder 加成级联反应, 合成 4-氧代-三环[4.3.1.03,7]
癸烷-8-酮-2-烯桥环基本骨架. 再在这个骨架基础上对
A 环烃化以及桥环部分的修饰就可以得到一系列天然
产物. 这一方法是人们经过数十年努力寻找到的合成这
类结构复杂的天然产物的有效方法, 其可能揭示了这类
化合物在植物体内形成的过程. 但更重要的是这种方法
使我们能够合成许多天然产物的衍生物, 研究其结构与
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Scheme 16
生物活性之间的关系, 阐明其在体内的作用机制, 从而
帮助人们寻找到新的抗肿瘤或治疗其他疾病的药物.
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