全 文 ：肿瘤药学 2011 年 12 月第 1 卷第 6 期 Anti-tumor Pharmacy, December 2011, Vol.1, No.6- 482 -
★基金项目：1、“十二·五”国家科技支撑计划（SQ2010BAJY1411-08）；2、中南大学基本科研业务重点项目（2010QZZD010）。
作者简介：黄琪，男，中南大学药学院药剂学专业硕士研究生。Tel：15243686491，E-mail：huangqi20021986@163.com
* 通讯作者：欧阳冬生，男，博士，副教授，研究方向：遗传药代动力学和中药现代化。Tel：13307313736, E-mail：ouyangyj@163.com
芸香科花椒属植物两面针抗肿瘤
作用研究进展★
黄琪 1,2，雷鹏 2，欧阳冬生 3*
（1 中南大学药学院，湖南长沙，410013；2 中南大学湘雅医院药剂科，湖南长沙，410008；
3 中南大学临床药理研究所，湖南长沙，410078）
摘要：目的　综述芸香科花椒属两面针抗肿瘤作用研究进展。方法　检索近 30 年来有关两面针抗肿瘤的
作用的文献并进行分析。结果　芸香科花椒属植物两面针含有丰富的生物碱、黄酮类、酰胺类、木脂素类等化
合物，具有杀菌、抗肿瘤、抗癌、细胞毒、抗血小板凝集等功效。最新的研究表明，其活性成分具有抑制肿瘤细
胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡及逆转肿瘤多药耐药的作用。结论　芸香科花椒属植物两面针含有的生物碱类具
有抗肿瘤作用。
关键词：两面针；化学成分；抗肿瘤
中图分类号：R285　文献标识码：A　文章编号：2095-1264(2011)06-0482-04
Progress on Anti-Tumor Effect of Zanthoxylum nitidum (Roxb.)DC.
Huang Qi1,2, Lei Peng 2, Ouyang Dongsheng3*
(1College of Pharmaceutical Sciences, Changsha, Hunan, China, 410013; 2Department of
Pharmacy of Xiangya Hospital, Central South University, Changsha, Hunan, China, 410008;
3Institute of Clinical Pharmacology, Central South University, Changsha, Hunan, China,
410078)
Abstract: Objective To review the anti-tumor effects of Zanthoxylum nitidum (Roxb.) DC. (Rutaceae)．
Method Retrieve the literatures in nearly 30 years about the nitidum’s anti-tumor effects．Results Rutaceae
Zanthoxylum nitidum contains of alkaloids, flavone, acid amides, lignans, etc, which had efficacy of anti-bacterial,
anti-tumor, anti-cancer, cytotoxicity, inhibition of platelet aggregation, and so on. The newly studies showed that
active ingredient in Nitidum can inhibit proliferation of tumor cell, induce tumor cell apoptosis and reverse multid-
rug resistance．Conclusion The alkaloids of Rutaceae Zanthoxylum nitidum have potential anti-tumor effects．
Key words: Zanthoxylum nitidum; Chemical compounds; Anti-tumor effect
· 综述 ·
　　两面针（Zanthoxylum nitidum，Roxb，DC）又名入
地金牛，其药材来源于芸香科花椒属植物干燥根、
茎，主要分布于湖南、广东、广西、福建、云南、台湾
等地。作为一种民间用药在我国的应用由来已久，
以蔓椒之名始载于《神农本草经》[1]。其根、茎、叶
均可入药。具有祛风通络、胜湿止痛、消肿解毒等
作用，其茎皮在民间上被用于治疗毒蛇咬伤及牙
痛。现代研究证明两面针具有消肿止痛、抗菌等活
性 [2]。近期研究发现大多数生物碱类成分具有较强
抗肿瘤作用。本文对花椒属植物两面针中具有抗
肿瘤作用的化学成分的研究进行综述。
1　主要化学成分
　　芸香科花椒属两面针植物的化学成分较为复
杂，其茎皮、根、根皮及其叶中均含有有效成分。从
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两面针植物中分离提取的主要成分包括生物碱、酰
胺、木脂素、香豆素、黄酮、挥发油、脂肪酸以及甾
醇类化合物等等（见表 1）。其中生物碱类为主要化
学成分，其药理作用最为显著，具有较强的抗肿瘤
活性 . 可抑制肿瘤细胞株的增值，诱导肿瘤细胞的
凋亡和抑制肿瘤细胞的侵袭和转移。
表 1　芸香科花椒属两面针药材内在活性成分
Tab 1　Active ingredient of Rutaceae Zanthoxylum nitidum
分　类 　　　　　主要化学成分
生物碱类 两面针碱（nitidine）、氧化两面针碱（oxynitidine）、白屈菜红碱（chelerythrine）、二氢白屈菜红碱（dihydro-
chelerythrine）、小檗红碱（berberubine）、黄连碱（coptisine）、血根碱（sanguinarine）、鹅掌楸碱（liriodenine）、
6,7,8-三甲氧基-2,3-亚甲基二氧苯并菲次碱（6,7,8-trimethoxy-2,3-methylendioxybenzophenantridine）、
茵芋碱（skimmianine）、N-去甲基白屈菜红碱（N-norchelerythrine）、拟芸香品碱（haplopine）、木兰碱
（magnoflorine）、勒樘碱（avicine）、刺椒碱（terihanine）、氧化刺椒碱（oxyterihanine）、二氢两面针碱（dihy-
dronitidine）、氧化白屈菜红碱（oxychelerythrine）、α-别隐品碱（α-allocryptopine）、白鲜碱（dictamnine）、
6-甲氧基-5,6-二氢白屈菜红碱（6-methoxy-5,6-dihydrochelerythrine）、6-乙氧基-5,6-二氢白屈菜红
碱（6-ethoy-5,6-dihydrochelerythrine）等[3-7]；
木脂素类 L-芝麻脂素（L-sesamin）、D-表芝麻脂素（D-episesamin）、L-细辛脂素（L-asarine）[8]；
香豆素类 5,6,7-三甲氧基香豆素（5,6,7-trimethoxycoumarin）、茵陈素（capillarin）、 5,7,8-三甲氧基香豆素
（5,7,8-trimethoxycoumarin）、5,7-二甲氧基-8-（3-甲基-2-丁烯氧基）-香豆素[5,7-dimethoxy-8-
（3-methyl-2-butenyloxy）-coumarin]、异茴芹素（isopimpinellin）、珊瑚菜内酯（phellopterin）[9]；
挥发油 β-丁香烯（β -caryophyllene）、γ-榄香烯（γ-elemene）、双环吉马烯（bicyclogermacrene）、斯杷土烯醇
（spathulenol）、异斯杷土烯醇（isospathulenol）、异香树素环氧化物（isoaromadendrine epoxide）、α-香附酮
（α-cyperone）[10]；
黄酮类 橙皮苷（hespetidine）、地奥明（diosmin）、牡荆素（vitexin）[11,12]；
微量元素 Zn、Cu、Fe、Ca、Mn、Mg[13]；
其他类 珊瑚菜内酯（phellopterin）、2,4-二羟基嘧啶（2,4-dihydroxypyrimidine），紫丁香酸（syringic acid），2,6 -二甲
氧基对苯醌（2,6-dimethoxy -1,4-benzoquinone），对羟基苯甲酸（4-hydroxybenzoic acid），对羟基苯甲酸
乙酯（ethylparaben），反-3-（2,3,4-三甲氧基苯基）丙烯酸[（Z）-3-（2,3,4- trimethoxypheny1）acrylic acid]，
5,6,7-三甲氧基香豆素（5,6,7-trimethoxycoumarin），stigmast-9（11）-en-3-ol，胡萝卜苷，β-谷甾醇[14]。
　　另外，两面针根、根皮和茎中发现分子式为
C20H18O6 的结晶化合物是镇痛的主要成分之一 [15]，
崔新刚等近期发现了两种新的苯并菲啶生物碱，分
别为 8-methoxysanguinarine 和 8-methoxyisodeca-
rine[16]，而随后更多的菲啶类生物被发现。台湾学
者杨正蕙在甲醇萃取物分划成正己烷、氯仿、正丁
醇及水可溶部四个部分。在正己烷可溶部分及氯
仿可溶部分，目前共分离得到三十二个化合物。包
括五种新颖的菲啶类衍生物：zanthocadinanine A,
zanthocadinanine B, zanthomuurolanine, epi-zantho-
muurolanine 及 epi-zanthocadinanine B[17]。
2　抗肿瘤作用及机制
　　研究发现，两面针中分离的多种成分都具有较
强的抗肿瘤活性，对多种肿瘤细胞株的生长、增殖
均有抑制作用。
2.1　抑制肿瘤增殖
2.1.1　抑制拓扑异构酶 I 和 II　DNA 拓扑异构酶
（topoisomerase）存在于细胞核内，参与 DNA 复制、
转录、重组和修复等所有关键的核过程，能催化
DNA 链断裂和结合，从而控制 DNA 拓扑状态，在
抑制肿瘤细胞增值方面起着至关重要的作用，已被
确定是多种抗肿瘤药物的有效靶点。报道显示两
面针碱具有拓扑异构酶 I（topoisomerase I）的抑制功
能，可以使小牛胸腺拓扑异构酶 I 和 DNA 形成的
共价二元复合物更加稳定。但也有与喜树碱不同
之处在于两面针碱也能介导 B 型 DNA 展开并与之
直接结合成复合物 [18]。动物实验表明：小剂量两面
针碱对小鼠白血病 P338 和 L1210 的生命均有所延
长，对 Lewis 肺癌和人体鼻咽癌也有作用 [19]。有国
外学者曾通过 E.coli 酶切 PET-11a 质粒，克隆人的
拓扑异构 I 的 cDNA，建立 T7 位启动子调控 cDNA
逆转录大量扩增表达体系，通过该重组方法来评价
药物对癌细胞的毒性靶位作用。后经研究发现氯
化两面针碱对两种拓扑异构酶均具有毒性 [20]。
　　而后的研究也证实氯化两面针碱对 DNA 拓扑
异构酶活性产生影响，发现小剂量的氯化两面针碱
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可完全抑制拓扑异构酶 I 的催化活性，而当剂量加
大也可抑制拓扑异构酶Ⅱ的催化活性 [21]。别隐品碱
也是两面针的所含生物碱成分之一，在心血管方面
药理作用十分明显，但后来学者也对其抑制肿瘤活
性做了初步的评价，发现其作用机制与喜树碱相当，
稳定了“药物 - 拓扑酶 -DNA”三元复合物，妨碍了
拓扑异构酶 I 介导的单链 DNA 切口的再连接，使复
制不能进行下去，从而抑制其癌细胞的增值 [22]。
2.1.2　抑制肿瘤细胞周期　抑制肿瘤细胞增值的
另一个重要方向是通过对细胞周期的调控，而抑制
肿瘤细胞的过度增殖。研究发现氯化两面针碱在
小鼠艾氏腹水癌细胞生长周期中起到关键作用，使
用中等剂量时，G2 期肿瘤细胞被阻滞，有丝分裂指
数降低，肥大细胞增加；当剂量加大一倍时，S 期肿
瘤细胞开始被杀伤 [23]。而后有学者继续研究氯化
两面针碱是通过下调 cy clinB1 的转录与表达来诱
导鳞癌细胞 （KB）细胞及其耐药株 KBV200 的 G2/M
期阻滞使细胞生长呈剂量依赖性抑制。氯化两面
针碱作用于人口腔 KB 及其耐药株 KBV200 后，立
即出现细胞周期分布的变化，G0/Gl 期和 S 期细胞
所占比例较未用药组均明显下降，G2/M 期细胞数
量显著增加，证实了前面氯化两面针碱的 G2/M 期
阻滞效应。也提示了氯化两面针碱很有可能通过
影响细胞周期，使肿瘤细胞停止于增殖周期某一环
节或引起死亡而具有抗肿瘤细胞的作用 [24 ]。
　　而随后的各种癌细胞的研究中发现普遍存在
G2/M 期调控因子 cdc2 和 cyclinBl 表达的异常 [26-29]。
因此，细胞周期的调控对细胞的增殖、分化有着至
关重要的作用，它的紊乱失控与肿瘤发生、发展有
着密切的关系。木脂素类化合物也是一大类两面
针中所含的化合物，低浓度的芝麻素即能显著抑制
S180 荷瘤小鼠肿瘤组织中 PCNA 的表达和肝癌 H22
细胞的增殖，且对人体正常的免疫细胞无杀伤作
用 [30] 。其机制很可能与促进宿主免疫功能、抑制肿
瘤细胞内增殖细胞核抗原有关 [31]。另外 Yokota[32]
研究发现，两面针中芝麻素还能够降低乳腺癌肿瘤
细胞 MCF-7 细胞周期蛋白 D1 的表达，其发生的机
制尚不明确，有待更深层次的机制研究分析。
2.2　诱导肿瘤细胞凋亡　研究发现氯化两面针
碱对 SMMC27721 细胞、A549 细胞的杀伤作用，
在体外具有显著的生长抑制作用，两面针碱在
1.015 μg·mL-1 的浓度下能诱导一半以上的 A549 细
胞凋亡，其机制可能和改变细胞周期并诱导细胞凋
亡相关 [33,34]。也有报道显示氯化两面针碱对 7111、
Ecv2 两种鼻咽癌细胞株在药物作用后出现典型
的凋亡标志特征 [35]，在这两种癌细胞的体外实验
中证实该化合物其诱导其凋亡的说法。并且该化
合物作用肺癌 SPC-A-1 株、舌癌 Tea8113 株后，
Caspase-3 浓度明显高于对照组，在实验过程中癌
细胞的形态出现了典型的凋亡特征，据此可更有利
的推断两面针碱体外实验对上述两种癌株具有诱
导其凋亡作用 [36]。
　　而后学者又从两面针其它生物碱中寻找诱导
癌细胞凋亡的有利证据。白屈菜红碱也是两面针
中含量较高的生物碱成分之一，有学者发现两面
针中白屈菜红碱亦能显著降低 CCl4 诱导的肝纤
维化大鼠模型肝脏组织 TGF-β1 和 α-SMA，对于
防治肝癌的发生据有一定的意义 [37]。也有学者对
BGC823 细胞生长的抑制率、细胞形态观察后发现
白屈菜红碱能有效地诱导 BGC823 细胞凋亡，而且
其诱导的凋亡具有周期依赖性 [38]。异花椒定碱的
抗癌作用稍弱，但它们都能诱导肿瘤细胞的凋亡。
在鹅掌楸碱银配合物作用下，可见典型的核染色
质凝集、碎裂等细胞凋亡的特征；药物作用后，细
胞中 Caspase-3 含量明显高于对照组；用药组细胞
较对照细胞 bcl-2 mRNA、蛋白表达降低，同时 bax
mRNA、蛋白表达升高。说明鹅掌楸碱银配合物可
抑制肺癌 SPC-A-1 细胞增殖和诱导细胞凋亡，其
机制可能是改变 bax / bcl-2 的比值，改变凋亡的调
定点，使得凋亡力量在细胞内占主导优势 [39]。
2.3　逆转肿瘤细胞多药耐药　肿瘤细胞的多药耐
药（multidrug resistance，MDR），是导致肿瘤化疗失
败的重要原因之一，发生的机制十分复杂，目前基
本明确的有以下几种：①细胞膜蛋白异常；②酶的
表达异常；③细胞凋亡基因及细胞因子改变 [40-41]。
而 Barbara G [20] 等在实验中，通过 MTT 法分别得
出 IC50 值。并计算药物作用下的耐药指数（RI）：
RI= 耐药细胞株的 IC50/ 亲本细胞株的 IC50。喜树
碱对耐药株 RPMl8402 的 RI=10000，而 A2780 的
RI=1000，其耐药指数范围在 1000～10000。氯化
两面针碱对耐药株 RPMl8402 的 RI=8.8，而耐药株
A2780 的 RI=5，其耐药指数范围在 1-9。由此可见
氯化两面针碱耐受性小，有望成为逆转耐喜树碱多
药耐药性的活性成分。
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3　结语
　　芸香科花椒属植物两面针在我国分布广泛、资
源丰富，两面针中所含的生物碱具有抗肿瘤作用，
应用前景十分广阔的。深入的研究其药理作用及
机制，可望为发现新的抗肿瘤药物提供线索。
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收稿日期：2011-9-16