全 文 ：番荔枝科植物抗肿瘤作用研究概况
杨　早
(南京中医药大学 , 江苏 南京　210029)
关键词:植物;番荔枝科;抗肿瘤
番荔枝科植物属双子叶植物纲木兰亚纲 , 具有比较原始
的性状 , 被达尔文称为 “活化石”, 原产美洲热带 , 共 120属约
2 100种 ,广布热带和亚热带。中国有 24属 120种 ,分布于西
南至台湾 , 大部产于华南及云南南部。华南引种的热带品种
有圆滑番荔枝 、刺果番荔枝 、牛心番荔枝 、毛叶番荔枝等。自
1982年 Jolad等从番荔枝科紫玉盘属植物 Uvariaaccuminata
中分离出一种抗癌活性很强的内酯 Uvaricin后 , 引发了研究
番荔枝科植物的热潮。目前研究较多的主要在番荔枝属 、紫
玉盘属 、哥纳香属 、暗罗属 、泡泡树属等。由于其结构独特 , 抗
肿瘤机制不同于现有的抗癌药物 , 系作用于线粒体干扰能量
代谢 , 而且无致突变性 , 引起人们极大兴趣 , 而番荔枝内酯
(Annonaceousacetogenins, 或 Polyketides)是目前研究发展得
最快的一类新的天然物质。现就其抗癌作用研究进展等方面
作一简单回顾。
1　番荔枝科植物的抗癌有效成分
番荔枝科植物的有效抗癌成分包括黄酮类 、生物碱类 、二
萜类 、苯乙烯内酯类 、多氧环己烯类 、番荔枝内酯类化合物 [ 1]
等。其中 , 黄酮类成分抗癌作用较弱 ,研究较少。生物碱类有
多种结构类型 , 例如吲哚类 、异喹啉类 、阿朴啡类等 , 大多数具
有一定的抗微生物和细胞毒活性 [ 2] 。多氧环己烯类主要分
布于紫玉盘属 , 实验表明它们对多药抗药性(MDR)的肿瘤
细胞有显著的杀伤作用 , 其杀伤力度与对敏感肿瘤细胞相
同 [ 3] 。苯乙烯内酯类主要分布在哥纳香属 , 其骨架可分 6类:
苯乙烯吡喃酮类 、呋喃 -吡喃酮类 、呋喃 -呋喃酮类 、吡喃 -
-吡喃酮类 、丁烯酸内酯类 、庚内酯类 [ 4] , 研究表明其对肿瘤
细胞有较强的抑制作用。二萜类包括贝壳杉烯型和贝克杉烷
型等 , 体外实验表明萜类具有较强的抑制肿瘤细胞的作用。
番荔枝内酯是一类有很强抗肿瘤活性的长碳链脂肪酸内酯 ,
又称为番荔素 、番荔枝皂素 、番荔枝乙酰苷元和番荔枝乙酰精
宁等。番荔枝内酯以及其前体 、降解产物共有 6种结构类型:
单四氢呋喃环型 、邻双四氢呋喃环型 、间双四氢呋喃环型 、裂
双四氢呋喃环型 、邻三四氢呋喃环型 、裂三四氢呋喃环型番荔
枝内酯 , 现已有近 400种番荔枝内酯被报道。
2　番荔枝科植物的抗肿瘤机制
2.1　番荔枝生物碱类化合物抗肿瘤作用　在番荔枝科植物
中发现了很多生物碱类化合物 , 如几内亚查姆紫玉盘就是非
洲热带雨林的一种番荔枝科植物 , 传统医学用于抗疟。 从查
姆紫玉盘叶的醇提物分得多种生物碱 ,主要是苄异喹啉生物
碱杏黄罂粟碱 、阿朴啡生物碱降南天竹宁 、南天竹宁 、N-降荷
叶碱 、唐松草坡芬和紫堇啡碱等。 这些生物碱对小鼠肉瘤成
纤维细胞 L929转化细胞系显示了细胞毒活性 , 其中杏黄罂粟
碱 、降南天竹宁和 N-降荷叶碱活性很强 , IC50分别为 40、 28
作者简介:杨　早 (1967-),男 ,主治医师 , 博士生 , 主要从事中药抗
癌研究 , Tel:025-81528972
和 30 mg· L-1 [ 5] 。
2.2　番荔枝二萜类化合物抗肿瘤作用　不断有新的二萜类
化合物从番荔枝科植物中被分离出来 , 其中大多有相当的抗
肿瘤活性。圆滑番荔枝系热带乔木 , 俗称 pondapple,传统作
杀虫药和驱虫剂。从圆滑番荔枝中分离出的两个二萜类化合
物 Cunabicacid、ent-kauran-19-al-17-oicacid, 经体外实验证
实 , 当 Cunabicacid超过 5 μmol· L-1 , ent-kauran-19-al-17-oic
acid超过 25 μmol· L-1 时 , 可以显著抑制人肝癌细胞株
SMMC-7721的生长 , 且 Cunabicacid为 25 μmol· L-1 时 , 可
达到最大的抑制效果为 81.05%, 其机理是通过肝癌细胞抑
制 Bcl-2基因的表达 ,增加 bax基因的表达 , 致使肿瘤细胞凋
亡 [ 6] 。
塞内加尔番荔枝系热带非洲的一种灌木 ,传统用于止痛 ,
其叶和茎皮可止泻 , 根和叶用于呼吸道疾病。从其茎皮中分
得具 生物 活性 的对 映-贝壳杉 烯 二萜 化合 物 ent-3β -
hydroxykaur-16-ene(1)、ent-kaur-16-en-19-oicacid(2)、ent-l6.
17-diace-toxykauran-16-oicacid(3)和 ent-l9-car-bomethoxykau-
ran-19-oicacid(4)。化合物 2对 BST的 IC50为 16 mg· L-1 ,
对人乳癌 MCF-7细胞系有明显的选择性活性(ED50为 1.0
mg· L-1);化合物 3和 4对前列腺癌 PC-3细胞系显示选择
性细胞毒 , 但活性较弱 , ED50在 17 ～ 18mg· L-1 [ 7] 。
2.3　番荔枝苯乙烯内酯化合物抗肿瘤作用　番荔枝科植物
中 , 具有抗肿瘤作用的苯乙烯类化合物很多集中在哥纳香属
内。从海南哥纳香中分离得到的海南哥纳香素甲(苯乙烯吡
喃酮类), 进行了抗肿瘤的体外细胞生长曲线测定 、MTT试验
及体内对移植性肿瘤的实验。体外实验中 , 对 HL-60 和
L1210的肿瘤细胞的生长有抑制作用 , 对人卵巢癌 A2780, 人
肝癌 Bel-7402,人结肠癌 KCT8等肿瘤细胞有较强的杀伤作
用 [ 8] ,且对 HL-60细胞的 ED50为 10-3 mg· L-1 , 10mmol·
L-1作用 6 h后 ,能诱导 HL-60细胞凋亡 , 并呈时间和剂量依
赖性 [ 9] 。体内试验研究表明 , 其对肿瘤细胞有较强的抑制作
用 , IC50在 2 mg· L-1左右 , 对正常细胞影响较小 , 骨髓祖细
胞的敏感性则更低 , 对实体型肝癌 H22小鼠 、Lewis肺癌及腹
水型 S180小鼠 , 在剂量为 40 mg· kg-1· d-1时 , 抑制率分别
达 64.4%、59.4%和 61.3%,均具有显著性 [ 8] 。并且 ,经腹腔
注射 25 mg· kg-1后 ,对 Heps肝癌 , EC实体瘤和 Lewis肺癌
的抑瘤率分别为 58.9%、 47.1 %和 50 %。 口服同样有效。
并对小鼠的胸腺 、脾脏等免疫器官和血液中白细胞数量的影
响明显弱于临床常用的 HCPT、5FU和 CTX等 , 是一个高效低
毒的抗肿瘤化合物 [ 9] 。
苯乙烯内酯类化合物抗肿瘤作用机制还不太清楚 ,有人
认为是通过非竞争性拮抗雌激素而发挥抑制肿瘤细胞增殖的
作用 [ 10] , 也有人认为是在诱导凋亡过程中天冬氨酸特异性半
胱氨酸蛋白酶 caspase3, 7被激活 [ 11] , 还有人认为作用靶点是
在 PKA的上游 [ 9] 。
2.4　番荔枝多氧环己烯类化合物抗肿瘤作用　多氧环己烯
·484· 安 徽 医 药　AnhuiMedicalandPharmaceuticalJournal　2005 Jul;9(7)
类主要分布于紫玉盘属 , 从山椒子中分离得到 5种多氧环己
烯类化合物 , 实验表明 , 它们对多药耐药性(MDR)的肿瘤细
胞有显著的杀伤作用 , 其杀伤力度与对敏感肿瘤细胞相
同 [ 12] 。
2.5　番荔枝内酯类化合物抗肿瘤作用　番荔枝内酯类化合
物在植物界的分布有很强的种族特异性 ,其研究进展很快 , 至
今已发现这类化合物近 400种 , 它们都具有多种的生物学活
性 , 大多有不同程度的细胞毒 、抗肿瘤 、抗疟 、抗菌 、杀虫 、免疫
抑制等多种显著的生物活性 ,是目前报道中体内外抗癌活性
最强的化合物之一。大多数番荔枝内酯类化合物对肿瘤细胞
普遍具有强大的细胞毒作用 ,同时还具有对不同肿瘤细胞株
的毒性选择性 , 且并不是 “广泛细胞的毒剂”, 因而研究前景
广阔。
目前 , 几乎所有抗癌药物均具有致突变作用 , 而实验表
明 , 这种内酯的 Ames试验阴性 , 表明这种化合物可能不是致
癌源 , 也进一步说明其作用靶点不是染色体或 DNA。番荔枝
内酯是一条以含末端 γ-内酯环及四氢环为主要结构特征的
长烷基链化合物 , 对线粒体复合物 I具有强烈抑制作用。番
荔枝内酯的作用机理可能是通过抑制线粒体 NADH氧化还
原酶 , 从而阻止呼吸链电子的传递 , 使 ATP产生迅速减少 , 由
于能量的减少引起 P-gp(可渗透性糖蛋白)功能的减弱及随
后的细胞凋亡。同时 , 番荔枝内酯能引起细胞内活性氧的增
加和线粒体膜电位的降低 , 活性氧的大量释放和线粒体膜电
位的降低均能引起 caspase-9的释放 , 从而激活了 caspase-3,
活化的 caspase-3使其底物 PARK降解 , 从而诱导了肿瘤细胞
的凋亡 [ 13] 。另外 ,也有报道说番荔枝内酯可通过使肿瘤细胞
内 cAMP和 cGMP水平的降低 ,从而诱导了凋亡 [ 14] 。
番荔枝内酯可以对多药耐药性肿瘤细胞产生显著的杀伤
作用。 MDR产生的原因复杂 , 但 mdrl基因过度表达产生的
可渗透性糖蛋白(P-gp)是 MDR产生的最重要和最常见的原
因。番荔枝内酯对敏感肿瘤细胞株和具有 MDR的肿瘤细胞
株同样具有较强的作用 , IC50值比较差异无显著性 (P>0.
05), 表明 MDR细胞株对番荔枝内酯无多药耐药性。可能机
制是 , 番荔枝内酯可增加 MDR细胞内 Fura2的积累 , 表明番
荔枝内酯是 P-gp的底物或可影响 P-gp的功能 [ 13] 。
番荔枝内酯中抗癌活性最强的内酯是泡番荔枝辛(Bul-
latacin), 其他作用较强包括 asimisin, trilobacin, trilobin等。
Bulatacin对许多癌细胞都有很强的选择性 , 最为重要的是 ,
在相同的条件下 ,往往呈现出比其它化合物更强的抗癌生理
活性。在小鼠体内 , taxol以 20 ～ 300 mg· kg-1· d-1的剂量
对肿瘤有抑制作用 , 而 Bullatacin的最佳剂量是 0.05 mg·
kg-1· d-1 , 表明其在小鼠体内的活性比 taxol强 400 ～ 600
倍。同时 , Bullatacin也表现出抑制多药抗药性肿瘤细胞的生
物活性 , 人乳腺癌细胞 MCF-7/ADR和人鼻癌细胞 KBV200
对阿霉素和长春新碱的抗性 , 比它们的亲代 MCF-7和 KB强
100倍 ,然而 Bulatacin则表现出对它们都有很强的细胞毒
性 , 对多药抗药性细胞的 IC50值接近它们亲代的敏感细胞的
IC50值 [ 15] 。
从番荔枝科植物阿蒂莫耶中分离获得的番荔枝内酯单体
8922, 对 MDR肿瘤细胞进行实验研究 , 结果表明 , 8922 对
KBv200及 KB细胞的 IC50分别为 4817和 6416 nmol· L-1(
P> 0.05)。 8922对 KB及 KBv200细胞裸鼠移植瘤具有相
似的剂量依赖性抑制作用 , 而毒性可以耐受。 8922剂量依赖
性地增加 KBv200细胞的 Fura22积累 , 显示 8922体内外均抑
制 KB和 KBv200细胞生长 [ 16] 。
3　番荔枝科植物抗癌作用研究展望
番荔枝科植物中具有抗癌活性作用的化学物质极为丰
富 , 并且这些物质具有特殊和强大的抗癌作用 ,很值得进一步
研究该科植物的抗肿瘤机理。 应该看到 ,该类物质在对肿瘤
细胞有强烈杀伤作用的同时 , 对正常细胞和组织也有相当的
损伤 , 这表现在良好的体外抗癌实验结果难以在体内实验得
到重复。因此 , 根据该类化合物及其衍生物的构 -效关系进
行结构修饰和筛选 ,得到活性更高而毒副作用更低的抗癌化
合物 , 从而获得性能优于天然产物的人工化学物质 , 并开发出
新型的抗肿瘤药物 , 是将来的迫切需要。另外 ,也值得继续从
该科植物中提取 、分离 ,寻找新的抗癌活性化合物。
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