全 文 ：178　番荔枝科植物细胞毒成分的研究概况Ⅵ
顾关云　蒋　昱
(复旦大学医学院　上海　 200032)
摘　要　续报近年来对番荔枝科植物细胞毒成分的研究概况 ,介绍番荔枝乙酰精宁类化合物细胞
毒活性及番荔枝属有关植物的化学成分和药理活性研究进展。
关键词　番荔枝科　番荔枝属　番荔枝　乙酰精宁　细胞毒活性
　　最近 ,已将番荔枝科 Annonaceae植物次生代
谢物番荔枝乙酰精宁类 ( annonaceous acetog enins,
AAGs)化合物视为新的抗肿瘤药物的潜在资源进
行研究。番荔枝科植物具细胞毒活性的化合物除特
异性成分 AAGs外 ,还发现环肽类、苯乙烯内酯类、
庚烯类、C-苄双氢查耳酮类、苄异喹啉生物碱类等。
1　细胞毒活性 [1 ]
AAGs在哺乳动物和昆虫线粒体电转移系统
中 ,是复合物Ⅰ 、泛醌氧化还原酶 ( ubiquinone oxi-
doreductase )及癌细胞质膜 NADH氧化酶的强烈
抑制剂。
迄今 ,从番荔枝科 37种植物中分得超过 350个
AAGs化合物。一般地说 , AAGs在体外具细胞毒活
性的强度顺序如下: 邻双-四氢呋喃 ( T HF) 乙酰精
宁 ( AGs)> 非邻双-T HF AGs> 单 -THF AGs。例
如: Xu等选用自番荔枝 Annona squamosa分离和精
制的 3个不同结构的 AAGs: 邻双 -T HF 型的
squamocin C,非邻双 -T HF型的 squamostatin B和
非 -T HF型化合物 1,试验对鸡肝线粒体 NADH氧
化酶的抑制作用 ,以抑制剂鱼藤酮 ( ro tenone) 作阳
性对照 ,它们在每毫克蛋白中的 IC50分别为 21. 6、
58. 9、 430. 5和 38. 5 nmol /L。抑制强度从强至弱依
次为 squamocin C> 鱼藤酮> squamostatin B> 化
合物 1。但构效关系无法确定 ,因 THP环有不同类
型及不同的氧代类型等。
1. 1　抑制人卵巢瘤 1A9细胞复制
AAGs是人卵巢肿瘤 1A9细胞复制的选择性抑
制剂 [ 2]。按 Rubinstein等的方法测试了 28个不同
类型 AAGs对人 11种肿瘤细胞系的细胞毒活性 ,以
紫杉醇 ( paclitax el )为阳性对照 ,化合物名称及对
各肿瘤细胞系的 ED50见表 1。
　　全部测试的 AGs对 1A9细胞复制显示最高的
活性 ,是 1A9的选择性抑制剂 ,尤其 muricin B
( 2)、多鳞番荔枝辛 ( squamocin, 19)、 squamosta tin
A ( 21)、mo lvizarin ( 26)和泡番荔枝辛 ( bullatacin,
27)活性较高 ,但对试验的其他细胞系不显示相对
应的高度活性。 最具活性化合物属于邻双-T HF
AGs类型的化合物 19、 26和 27。
　　全部试验化合物在较高浓度并不显示活性的增
强。化合物 26在 1μg /mL时的生长抑制率约 62% ,
在稀释 10万倍后 ,其生长抑制率仍保持不变。
1. 2　最强效的复合物Ⅰ 抑制剂 [3, 4 ]
已知番荔枝科植物中 AAGs化合物是天然的
线粒体 NADH脱氢酶的强效抑制剂。 而从毛叶番
荔枝 A . cherimola (以下简称 Ac)种子分离的多种
β-羟基 -γ-甲基 -γ-内酯 AGs,较其他天然 AG类是
强烈的复合物Ⅰ 抑制剂。
自 Ac种子分得新的 T HF环 (具有罕见的苏 /
反 /苏 /反 /苏对称构型 )的 β -羟基 -γ-甲基 -γ-内酯邻
双-T HF AG tucumanin ( 29) ,同时分得巴婆内酯
( asimicin, 30)、 laherradurin ( 31)、依曲宾 ( i trabin,
32 )、罗林素 -2 ( rol liniastatin-2, 33)、 mo lvizarin
( 34)等 11个已知物。Fucumanin及其相同构型的巴
婆内酯对线粒体复合物Ⅰ 的抑制作用强度 ,与具有
不对称构型的苏 /反 /苏 /反 /赤 2对 AGs laher-
radurin /罗林素 -2和依曲宾 /molviza rin进行比较。
所有这些化合物对线粒体复合物Ⅰ 皆具有选择性抑
制作用 ,其抑制范围在 0. 18～ 1. 55 nmol /L,均较阳
性对照鱼藤酮为强。
1. 3　诱导癌细胞凋亡的机制
1. 3. 1　泡番荔枝辛诱导癌细胞凋亡 [5, 6 ]
从中国台湾产岩生番荔枝 A. atemoya果实和
种子中分离的泡番荔枝辛 ,是 AAGs中一个强效的
抗肿瘤天然化合物。研究泡番荔枝辛对 2. 2. 15细胞
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番荔枝科植物细胞毒成分的研究概况Ⅰ ～ Ⅴ分别刊登在本刊 1995, Vol 10 No 2～ 4; 2000,V ol 15 No 6; 2002, V ol 17 No 3。
表 1　 AAGs对人肿瘤细胞系和药物耐药细胞系复制的抑制活性
化合物 细胞系 ED50 (μg /m L)a , b
SK-M EL-2 M CF-7 PC-3 HOS HC T-8 CAKI A549 1A9 PTX-10 KB KB-VIN
mu ricin A ( 1) 18. 0 6. 0 14. 1 18. 4 15. 0 > 20 16. 8 0. 33 8. 2 12. 8 15. 0
mu ricin B ( 2) > 20 15. 5 > 20 > 20 > 20 NA > 20 0. 52 > 10( 26) > 20 > 20
mu ricin D ( 3) > 20 15. 5 > 20 > 20 > 20 > 20 > 20 0. 68 > 10( 27) 18. 0 > 20
mu ricin F ( 4) > 20 14. 3 > 20 N A > 20 > 20 > 20 0. 87 > 10( 25) > 20 > 20
mu ricin G ( 5) 17. 0 7. 6 15. 3 17. 0 14. 4 19. 0 17. 0 0. 93 > 10( 40) 13. 0 17. 5
mu ricin H ( 6) 17. 5 10. 5 17. 5 > 20 > 20 > 20 > 20 0. 77 > 10( 37) 15. 1 > 20
mu ricin I ( 7) N A > 20 > 20 N A > 20 NA NA > 10( 39) > 10( 13) > 20 > 20
mu risolin ( 8) > 20 > 20 > 20 N A > 20 > 20 NA 0. 96 > 10( 21) > 20 > 20
annocatacin A ( 9) 15. 3 7. 6 14. 5 16. 0 13. 8 17. 8 17. 2 1. 93 > 10( 30) 13. 5 > 20
cis-annomon tacin ( 10) 15. 1 6. 6 14. 0 15. 0 15. 0 17. 3 14. 5 0. 08 8. 7 10. 8 14. 0
xylom at icin ( 11) 15. 0 5. 6 12. 2 13. 6 12. 7 16. 0 11. 5 0. 50 7. 2 9. 0 13. 3
co ros solin ( 12) 14. 2 < 5( 55) 8. 1 9. 8 10. 8 13. 9 9. 8 0. 10 5. 0 7. 6 12. 5
co ros solone ( 13) > 20 9. 5 > 20 N A > 20 NA > 20 0. 76 > 10( 31) > 20 > 20
annonacinone ( 14,即
　 annonacin-10-one)
> 20 11. 5 > 20 > 20 > 20 > 20 > 20 0. 74 > 10( 36) 18. 3 > 20
　
annomonatacin ( 15) 14. 1 < 5( 51) 9. 2 14. 1 13. 7 15. 3 11. 8 0. 078 6. 8 9. 2 13. 7
mu ricatet rocin A+
　 mu ricatet rocin B ( 16)
> 20 11. 5 > 20 > 20 > 20 > 20 > 20 0. 07 > 10( 37) > 20 > 20
　
longi folicin ( 17) > 20 9. 0 16. 8 > 20 20. 0 > 20 20. 0 0. 81 > 10( 43) 17. 3 > 20
annonacin ( 18) 13. 8 < 5( 62) 8. 2 8. 2 7. 9 9. 8 7. 8 0. 07 6. 0 7. 5 10. 3
squamocin ( 19) 16. 5 6. 0 11. 1 8. 5 9. 8 13. 5 9. 3 0. 00032 7. 0 8. 1 12. 0
diepox ymontin ( 20) > 20 > 20 > 20 > 20 > 20 NA > 20 8. 8 > 10( 15) > 20 > 20
squamos tatin A ( 21) N A 8. 0 > 20 > 20 > 20 > 20 > 20 0. 0087 > 10( 40) > 20 > 20
solamin ( 22) N A > 20 N A > 20 > 20 NA > 20 7. 8 > 10( 18) > 20 > 20
annocatacin B ( 23) N A > 20 > 20 > 20 > 20 NA > 20 0. 10( 47) > 10( 23) > 20 > 20
cis-coros solon e ( 24) 18. 8 7. 9 13. 5 > 20 > 20 > 20 19. 0 0. 82 > 10( 37) 18. 0 > 20
isoannonacin-10-on e A ( 25) N A > 20 > 20 N A > 20 NA > 20 2. 2 > 10( 19) > 20 > 20
molvi zarin ( 26) 16. 4 7. 7 12. 9 9. 9 14. 9 16. 4 12. 9 0. 000005 8. 7 10. 0 13. 9
bul latacin ( 27) 17. 1 8. 4 14. 3 11. 9 14. 9 16. 8 13. 3 < 0. 00008( 55) 8. 0 10. 0 16. 1
annoreticuin ( 28) 13. 1 < 5( 57) 7. 8 13. 1 14. 2 16. 3 12. 0 0. 5 9. 3 11. 8 17. 0
紫杉醇 ND ND ND N D 0. 011 ND 0. 005 0. 002 0. 041 0. 001 ND
　　　注: a) 细胞系 ED50在μg /m L水平连续 3 d暴露 ,如在最高浓度的抑制率 < 50% ,则括号内是其百分值。
b) N A表示在最高浓度无活性 (抑制率≤ 5% ) ;　 N D表示未作检测。
(乙型肝炎病毒质粒 DNA转染的人肝癌 Hep G2
细胞系 )增殖的抑制作用时发现 ,泡番荔枝辛对
2. 2. 15细胞的细胞毒活性呈时间 -剂量相关。
2. 2. 15细胞暴露于泡番荔枝辛 1 d的 ED50为
( 7. 8± 2. 5) nmol /L ,与氚标记胸苷结合分析法几
乎显示相同的结果。泡番荔枝辛的处理也减少培养
基中由 2. 2. 15细胞释放 HBs Ag的水平 ,这与细胞
增殖的减少相一致。
对用泡番荔枝辛处理的 2. 2. 15细胞进行形态
学改变分析 ,在倒置 -相差显微镜和电镜下观察显
示 ,泡番荔枝辛抑制 2. 2. 15细胞增殖的可能方式
是诱导细胞凋亡。由荧光素 -异硫氰酸盐 ( F ITC)标
记的膜联蛋白Ⅴ ( annexinⅤ )和碘化丙锭 ( pro-
pidium iodide, PI)双重染色发现 ,泡番荔枝辛诱导
细胞死亡的主要原因是细胞凋亡。
　　泡番荔枝辛诱导 2. 2. 15细胞凋亡与时间相关 ,
于 16 h出现最明显的凋亡改变。同时 ,凋亡改变与
泡番荔枝辛浓度 (在 0. 001～ 1. 0μmol /L范围 ) 相
关。 2. 2. 15细胞暴露于泡番荔枝辛后 ,引起细胞内
cAMP和 cGM P水平的降低也呈时间和浓度相关。
时程为 0. 33、 1、 6、 16、 24 h的研究表明 , cAMP和
cGM P水平降低期在 0. 33 h,最明显的下降出现在
6 h ,在 16 h时 cAM P和 cGMP水平的降低达到最
大 ,分别为 90. 5%± 3. 2% 和 47. 3%± 12. 8%。 不
同浓度泡番荔枝辛诱导细胞凋亡与 cAMP 和
cGM P的减少相平行。
泡番荔枝辛诱导细胞凋亡可被 cAMP 和
cGM P的提升剂 ,如福斯考林 ( fo rskolin) 和 S-亚
硝基谷胱甘肽所抑制。
1. 3. 2　番荔枝辛诱导癌细胞凋亡 [7 ]
　　从牛心番荔枝 A. reticulata种子分离和精制
具细胞毒活性的番荔枝辛 ( annonacin) ,所做试验
表明:番荔枝辛对多种肿瘤细胞系均明显引起细胞
死亡。 T24膀胱癌细胞在 S期更易受到攻击 ,番荔枝
145国外医药·植物药分册　　 2006年第 21卷第 4期
辛在此期可充分发挥细胞毒作用。在 p53独立状态
下 ,番荔枝辛激活 p21 ,使 T24细胞停留在 G1期。番
荔枝辛也诱导 Bax的表达 ,增加半胱天冬酶 -3( cas-
pase-3)的活性 ,引起 T24细胞凋亡。 结果提示:番
荔枝辛是一种有应用前景的抗肿瘤剂。
1. 3. 3　C-苄双氢查耳酮诱导癌细胞凋亡 [8, 9 ]
　　从长尖紫玉盘 Uvaria acuminata根分得 C-苄
双氢查耳酮类化合物紫玉盘亭 ( uva retin, 35)、异
紫玉盘亭 ( isouvaretin, 36) 和双紫玉盘素 ( diu-
va retin, 37) ,用 WST-8比色分析法测定它们对人
早幼粒细胞白血病细胞 HL-60的细胞毒活性。长尖
紫玉盘石油醚提取的主要成分 35和 37均显示强的
细胞毒活性 ,而少量成分 36的活性相对较低。 35、 36
和 37对 HL-60细胞呈剂量相关的抑制作用 , IC50分
别为 9. 3、 24. 7和 6. 1μmol /L。
以 Hoechst 33258对细胞核染色 ,于荧光显微
镜下观察 ,经紫玉盘亭 ( 10、 20μmol /L)、双紫玉盘
素 ( 10、 20μmo l /L )和异紫玉盘亭 ( 50μmol /L)处
理的 HL-60细胞清晰显现形态学改变:染色体固缩
和细胞核退化 ,表明凋亡细胞的死亡。异紫玉盘亭在
20μmo l /L未观察到细胞的形态学改变。
　　 DNA断片是细胞凋亡的特征 ,由琼脂凝胶电
泳测定 ,经大于 10μmol /L的化合物 35和 37处理
的细胞 ,显示典型的 DNA断片梯性电泳图谱 , 36
在高浓度 (> 20μmol /L)时才显示这一特征。
　　蛋白酶的半胱天冬酶家族 ( caspase fami ly ) ,在
与细胞凋亡有关的、促进 DNA降解改变中起关键
作用 ,尤其半胱天冬酶 -3是引起细胞凋亡最重要的
酶。用化合物 35和 37 ( 20μmol /L ) 及 36 ( 50
μmo l /L)处理的细胞 ,半胱天冬酶 -3的活性增加约
10倍 (与 0. 1% DMSO处理的细胞比较 )。
1. 4　复合物Ⅰ的新型抑制剂 [10, 11 ]
自哥伦比亚木瓣 Xylopia columbiana中提取的
双苄四氢异喹啉生物碱 ( BBT HIQ) 是一类新型的
线粒体呼吸复合物Ⅰ的抑制剂。 该植物甲醇提取物
经 10% HCl处理后于 H2O和 CH2 Cl2中分配 ,水层
碱化 , CH2Cl2提取得粗生物碱 ,经硅胶层析等方法分
得 4个 BBTHIQ型生物碱 ( - ) -medelline ( 38)、
(+ ) -antioquine ( 39)、 (+ ) -阿布塔草碱 ( aromo-
line, 40) 和 (+ ) -黄小檗树碱 [ (+ )-obamegine,
41) ] ,同时分得 2个已知的同类型生物碱 (+ ) -
thaligrisine ( 42)和 (+ ) -异粉防己碱 [ (+ ) -iso te-
trandrine , 43) ]。
用化合物 38～ 43及其 O-乙酰化衍生物 ( 38a～
43a )对 NADH氧化酶系统的结合活性评价抑制强
度 ,结果见表 2。经O-乙酰化后的 BBT HIQ生物碱 ,
对 NADH氧化酶的抑制活性趋于增强。
表 2　 BBTHIQ生物碱及其 O-乙酰化衍生物
对 NADH氧化酶的抑制活性
化合物 IC50 (μmo l /L ) 化合物 IC50 (μmo l / L)
38 2. 01± 0. 29 38a 0. 95± 0. 09*
39 > 10 39a 0. 34± 0. 04*
40 1. 41± 0. 08 40a 0. 83± 0. 12*
41 1. 41± 0. 13 41a 0. 15± 0. 04*
42 1627± 0. 18 42a 0. 68± 0. 09* *
43 > 10 43a 4. 71± 0. 31*
罗林素 0. 60± 0. 04 ( nmol / L)
鱼藤酮 5. 10± 0. 09 ( nmol / L)
　　　注: * P < 0. 001, * * P < 0. 005
1. 5　苯乙烯内酯的基因毒 [1 2～ 15]
已对来自哥纳香属 Goniothalamus植物的 50余
个苯乙烯内酯进行细胞毒强度测定。其中哥纳香素
( g onio thalamin, GTN ) 是从 G. umbrosus等多种
植物中分离到的 ,体外对人和动物肿瘤细胞系显示
强的细胞毒活性并诱导细胞凋亡 , M T T法测得
IC50为 12. 45μmol /L。 GTN的细胞毒活性与时间-
剂量相关 ;体内对 DMBA所致大鼠乳腺肿瘤也具
有抑制活性。
据 UKEM S准则检测 GTN对 CHO细胞的基
因毒。代谢活性部分 ( S9) 是由标准方法制备的。
GTN的致染色体断裂作用 (染色体畸变 ) 由有丝
分裂指数法测定。以阳性致畸剂苯并芘 ( BaP)和甲
磺酸乙酯 ( EM S)分别作为对照。抗基因毒作用是
利用 GTN和 EMS或 GTN和 BaP联合用药来测
定。以染色体畸变发生率的剂量 -应答判定基因毒和
抗基因毒作用。 GTN单用及其与阳性致畸剂联用 ,
分别能诱导 CHO细胞染色体畸变和增加畸变的发
生率。染色单体和整个染色体断裂或裂隙、易位、核
内复制和环状染色体等是 GTN诱导畸变的主要类
型。试验证明 , GTN是有效的基因毒或致染色体断
裂剂 ,而无任何抗基因毒作用。
1. 6　抗肿瘤的候选药物 [16 ]
AAGs是强的细胞毒活性化合物 ,有些成分为
化疗耐药的抗肿瘤候选药物。 AAGs的主要靶酶是
线粒体呼吸链上的复合物Ⅰ ,它是一种细胞能量代
谢的关键性酶复合物。从 AGs的相关结构特征测定
对此酶的抑制力 ,沿着烷基链制备一系列具有不同
基团的半合成改良的双-THF AGs衍生物。原型为
3个代表性 AG的化合物罗林素-1 ( 1) , guanacone
146 国外医药·植物药分册　　 2006年第 21卷第 4期
( 2)和多鳞番荔枝辛 ( squamocin, 3) ,在 T HF环的
立体化学不同 , 1为苏 /顺 /苏 /顺 /赤型 , 2和 3为苏 /
反 /苏 /反 /苏 /赤型 ,在烷基链上的羟基数量和位置
也不同。取代基团包括氧代、羟亚胺基、甲磺酸盐、三
叠氮和乙酰化等。 所试化合物对复合物 I的相对抑
制率见表 3。其中 7、 5、 4、 6、 3、 1为天然 AGs ( 1、 3为
原型化合物 ,余为参考化合物 ) , 16、 2c、 1d、 1a、 3a、
3b、 2b为半合成的双 -THF官能化烷基链衍生物。
综合测定结果显示: AGs对 NADH氧化酶和
NADH∶ DB氧化还原酶抑制活性 ,从化合物 1衍生
的 1c抑制率最强 ,作为 100% 对照。虽然官能团与
抑制强度无严格的规律可循 ,但在 4和 10位具有不
同基团的一些衍生物 ,显示比原型化合物高的抑制
率 ,即 1a、 1b、 1c和 1d较 1的抑制率高 , 2b和 2c较 2
的抑制率高。
　　研究表明:影响 AGs细胞毒和抑制强度的相关
因素主要是连接在烷基链上的 α,α′-二羟基化的
T HF环系统和分子末端的α,β -不饱和 -γ-甲基 -γ-内
酯 ,前者酷似底物并和泛醌底物竞争 ,后者能调节抑
制强度。 T HF环系统的立体化学和其他化学基团也
有影响。
表 3　 AGs对复合物Ⅰ 的相对抑制率
化合物 名称 相对抑制率 (% )
1c 4-deh yd rox y-4-h ydroxylimino-
　 rollinias tatin-1 100
7 desacetyluvaricin 78. 1
5 rollim emb rin 75. 8
1b 4, 24-dideh yd rox y-4, 24-
　 dioxorollinias tatin-1 73. 5
2c 10-deoxo-10-hyd rox yliminoguanacone 73. 5
1d 4, 24-dideh yd rox y-4, 24-
　 dihydroxyliminorollinias tat in-1 73. 5
4 mot ri lin 61. 0
1a 4-deh yd rox y-4-ox orollinias tatin-1 59. 5
6 罗林素 -2 49. 0
3 多鳞番荔枝辛 42. 3
1 罗林素 -1 41. 7
3a 28-deh yd rox y-28-ox osquamocin 38. 5
3b 28-deh yd rox y-28-h ydroxylimino-
　 squamocin 33. 8
2b 10-dihydroguanacone 26. 3
2　几种番荔枝属植物
2. 1　毛叶番荔枝 [ 17～ 20]
　　毛叶番荔枝 A. cherimola (简称 Ac)系一种小
乔木 ,原产厄瓜多尔和秘鲁 ,为食用水果 ,已于美洲、
非洲、亚洲和南欧广为栽培。 Ac含有多种生物活性
的天然化合物 ,例如 AGs ( Co rtes等分得 8个 , Woo
等分得 10个 )和生物碱类及环肽类化合物。
　　采自西班牙南部的 Ac果实 ,取其种子粉碎 ,用
环己烷和甲醇连续提取 ,甲醇提取物于醋酸乙酯和
水中分配。自醋酸乙酯部位分得 3个新的环肽类化
合物 ,命名为 cherimolacyclopetides A、 B和 C ( 1、 2
和 3)。精制的 1、 2和 3对 KB细胞进行细胞毒活性
测定。 化合物 3显示很强的细胞毒活性 , IC50为
0. 072μmol /L,阳性对照药阿霉素 ( do xo rubicin )
的 IC50为 0. 02μmo l /L。
　　 Son等自 Ac种子分得 2对表异构体 AGs混合
物 annomolon A ( 4) 和 34-epiannomo lon A ( 4′)
及 annomolon B ( 5)和 34-apiannomolon B ( 5′) ,具
有罕见的γ-羟基甲基 -γ-内酯结构 ,对人胰腺肿瘤细
胞系 ( M IA Pa Ca-2)显示很强的细胞毒活性。这 4
个化合物的海虾致死试验 ( BST) 的结果和对 6种
人肿瘤细胞系的细胞毒活性见表 4。所试人肿瘤细胞
系包括肺癌 A-549、乳腺癌 MCF-7、结肠癌 HT-29、
肾癌 A-498、前列腺癌 PC-3和胰腺癌 M IA Pa Ca-
2。
2. 2　圆滑番荔枝 [ 21]
圆滑番荔枝 A. glabra (简称 Ag )系热带乔木 ,
主要分布于美洲和东南亚 ,中国台湾南部地区有栽
培 ,曾用作杀虫剂。以前从该植物鲜果和茎中分得贝
壳杉烷二萜 annoglabacin A～ F,新的二氧阿朴菲生
物碱 annobraine和 38个已知化合物。
　　 Chen等从台湾产 Ag鲜果甲醇提取物的氯仿
溶部位分得新的二聚贝壳杉烷二萜 annoglabayin
( 1) ,结构为 ( 16→ 16′) -bis-16β -hydro-ent-kaurane。
这是从番荔枝科植物分离的第一个具有 2个“ no r-
ent-kaurane”单位新骨架二聚体。同时分得单-T HF
AG山番荔枝辛 ( annomontacin, 2)。
表 4　毛叶番荔枝 2对表环肽异构体的 BST和细胞毒活性
化合物 BST
LC50 (μg /m L)
肿瘤细胞系 ED50 (μg /mL )
A-549 M CF-7 HT-29 A-498 PC-3 M IA Pa Ca-2
4和 4′ 3. 75× 10- 1 12. 6 3. 03× 10- 1 1. 93× 10- 1 9. 30× 10- 1 1. 98× 10- 1 3. 12× 10- 1
5和 5′ 7. 00× 10- 2 1. 37 4. 70× 10- 2 7. 19× 10- 2 3. 77× 10- 1 5. 53× 10- 2 7. 48× 10- 3
阿霉素 N T 1. 13× 10- 3 1. 82× 10- 2 1. 28× 10- 2 2. 26× 10- 3 5. 02× 10- 2 2. 62× 10- 3
　　　注: NT表示未作试验。
147国外医药·植物药分册　　 2006年第 21卷第 4期
　　化合物 2对人肝癌 Hep G2细胞与凋亡有关的
DNA损害呈量 -效相关 ,在 Hep G2细胞被诱导凋
亡的过程中 ,引起线粒体跨膜电位的明显降低。
2. 3　山地番荔枝 [22～ 27 ]
山地番荔枝 A. montana (简称 Am)系小乔木 ,
广泛分布于西印度群岛至南美巴西。 在特立尼达岛
普遍生长 ,当地土著居民用其叶的浸剂治疗流感和
失眠症。
从 Am的种子和叶中至少分得 26个 AGs化合
物。 Mootoo等于特立尼达西印度大学采集 Am果和
叶 ,自叶的甲醇提取物氯仿可溶部分的 F2部位 ( BS T
检测 ,质量浓度为 1 mg /mL致死率 100% )分得 3个
新的 C35单-T HF AGs annontanins A～ C,于末端γ-
内酯环-5 THF环之间具有酮基。
　　自成熟和半成熟 Am果实的种子甲醇提取物的
CH2 Cl2部位 ,分得 murisolin和番荔枝辛。
　　Wang等自中国海南采集 Am叶 ,乙醇提取物
的 CH2 Cl2部位在 BST中显示明显的细胞毒活性。
从该部位分得 9个新的单 -THF AGs montanacins
B～ J,结构由光谱测定 ,绝对立体化学构型由改良
的莫氏法鉴定。 Montanacins D和 E具有一个与
T HF环非邻接的 T HP ( tet rahydropy ran)环 ,这是
迄今发现的最罕见的 AGs化合物。而 montanacin
F则具有新型的末端内酯部分 , montanacin G属于
iso-AG,末端具有 2, 4-反-酮内酯部分 , montanacins
H～ J和 34-epimontanacins H～ J是 3对表异构体 ,
分子中具有罕见的γ-羟基-γ-甲基 -γ-内酯部分。同时
分得 4个已知的 AGs: 番荔枝辛、 cis-番荔枝辛、 gi-
gantet ro cins A和 B。
　　这些化合物对 Meth-A和 LLC肿瘤细胞系显
示细胞毒活性 ,详见表 5。对 LLC肿瘤细胞系的活性
强于对 Meth-A肿瘤细胞系 ,番荔枝辛显示最强的
细胞毒活性 , ED50分别为 0. 012和 2. 1μg /mL。
表 5　山地番荔枝 AGs的细胞毒活性
化合物 ED50 (μg /mL )
Meth-A LLC
montanacin B 3. 1 0. 51
montanacin C 2. 2 0. 074
montanacin G > 10 > 10
34-epimon tanacin H > 10 0. 69
34-epimon tanacin J > 10 0. 73
gig an tet rocin A > 10 0. 046
gig an tet rocin B > 10 0. 076
番荔枝辛 2. 1 0. 012
cis-番荔枝辛 > 10 0. 043
阿霉素 0. 07 0. 15
　　 Liaw等自中国台湾产 Am种子甲醇提取物的
CHCl3可溶部位分得 9个新的具细胞毒活性的单-
T HF AGs montalicins A～ E ( 1～ 5 )、 cis-an-
no reticuin ( 6) , montalicins F ( 7)、 I( 8)、 J( 9)。还分
得已知的 AGs annonacinone ( 10) , cis-annonaci-
none ( 11) , gig antet ronenin ( 12) ,番荔枝辛 ( 13) ,
cis-番荔枝辛 ( 14) , x ylopianin ( 15) , anno reticuin
( 16)和 gonio thalamicin ( 17)。它们的细胞毒活性
见表 6与表 7。
表 6　山地番荔枝的细胞毒活性 (MTT法 )
化合物 细胞系
a ED50(μg /mL)
Hep G2 Hep 3 B
1 < 0. 01 2. 81
2 0. 53 8. 97
3 0. 22 0. 82
4 1. 99 NDb
5 0. 13 N Ab
6 0. 002 4 1. 98
7 < 0. 01 NDb
化合物 细胞系
a ED50 (μg /m L)
Hep G2 Hep 3 B
8 0. 11 N Ab
9 < 0. 01 2. 38
12 0. 086 3. 85
16 0. 006 4 2. 45
17 0. 202 3. 11
阿霉素 0. 38 0. 36
紫杉醇 0. 002 NDb
　　注: a) Hep G2为人肝肿瘤细胞 ( HBsAg- ) , Hep 3B为人肝肿瘤
细胞 ( HBsAg+ ) ;
b) N A表示无活性 , N D表示未测定。
　　这些化合物对 Hep G2细胞系显示明显的选择
性活性 ,而对 Hep 3B细胞系显示中等活性。
　　又从中国台湾产 Am的种子中分得 2个新的
单 -THF AGs montacin ( 18)和 cis-montacin ( 19)。
表 7　山地番荔枝中 AGs化合物的细胞毒活性 ( SRB法 )
化合物 细胞系 ED50 (μg /m L)
A-549 MCF-7 KB KB-VINa 1A9 HC T-8a U-87-MGa PC-3
3 4. 3 5. 3 5. 5 10. 5 1. 6 11. 2 13. 7 8
5 1. 6 3. 4 3. 3 2. 5 0. 1 N D N D ND
8 0. 8 2. 8 2. 5 1. 8 0. 02 N D N D ND
11 9. 4 10. 5 7. 9 13. 4 4. 5 13. 5 15. 2 12. 5
13 5. 6 5. 2 5. 7 11. 8 0. 65 11. 5 12. 9 8. 2
15 7. 1 9. 1 9. 7 13. 6 3. 8 13. 4 19. 1 12. 8
17 3. 9 4. 4 4. 8 9. 4 1. 0 10. 4 12. 8 6. 3
紫杉醇 0. 005 ND 0. 001 N D 0. 002 0. 011 N D NDb
　　　注: KB-V IN为长春新碱耐药株 , HCT-8为回盲肠癌 , U-87-M G为成胶质细胞瘤。
148 国外医药·植物药分册　　 2006年第 21卷第 4期
同时分得 annomontacin、 cis-annomontacin等。化合
物 18、 19对肿瘤细胞系的细胞毒活性见表 8。18和 19
对人卵巢癌 1A9细胞 显示中等强度的细胞毒活性 ,
当 Ca2+ 存在下 , 18和 19对 1A9及其亚系 PTX10的
细胞毒活性增加 3～ 10倍。
2. 4　刺果番荔枝 [ 28～ 30]
刺果番荔枝 A. muricata (简称 Amu) 是著名
的热带乔木 ,主要分布于美洲、非洲和东南亚地区。
为开发天然低毒高效的抗肿瘤药物 ,该植物是番荔
枝科中研究最多的一个种 ,已从该植物的茎、叶和种
表 8　山地番荔枝中化合物 18和 19的细胞毒活性
化合物 细胞系 ED50 (μg /mL )
A-549 MCF-7 HC T-8 SK-M EL-2 KB KB-V IN U-87-M G CAKI PC-3 1A9 PTX10
18 12. 9 10. 0 16. 5 11. 2 16. 6 > 20 > 20 > 20 > 20 6. 7 7. 9
18+ Ca2+ 7. 4 5. 5 12. 3 13. 3 9. 1 13. 9 14. 2 14. 2 14. 2 4. 5 2. 8
19 6. 0 6. 7 12. 9 N D 7. 7 13. 4 15. 0 N D 11. 9 0. 54 1. 8
19+ Ca2+ 5. 5 6. 4 11. 7 N D 8. 2 13. 8 14. 3 N D 12. 1 0. 13 0. 11
子分得超过 80个 AAGs化合物。
　　从中国台湾采集 Amu的种子和叶 ,从种子的
甲醇提取物分得 10个新的单 -THF AGs刺果番荔
枝碱 ( muricins) A～ I和 cis-annomontacin,还分得
10个已知的 AGs muricatetrocin A和 B、 longi-
folicin、 co rossolin、 corossolone、番荔枝辛、 annonaci-
none、 annomontacin、 muriso lin和 xy loma ticin;从叶
的甲醇提取物分得 2个新的单 -T HF AGs cis-
coro sso lone和 annocatalin, 4个已知 AGs为番荔
枝辛、 solamin等。
　　这些新的 AGs在体外对人肝癌细胞系 Hep G2
和 2. 2. 15细胞显示明显的抑制活性。 其中 anno-
catalin对 Hep 2. 2. 15细胞具有高度的选择性活
性 , IC50见表 9。
表 9　刺果番荔枝 AGs化合物的体外细胞毒活性
化合物 细胞系 IC50 (μg /m L)
Hep G2 Hep 2. 2. 15
刺果番荔枝碱 A 5. 04 5. 13× 10- 3
刺果番荔枝碱 B 1. 78 4. 29× 10- 3
刺果番荔枝碱 C 4. 99× 10- 1 3. 87× 10- 3
刺果番荔枝碱 D 6. 60× 10- 4 4. 80× 10- 2
刺果番荔枝碱 E ND ND
刺果番荔枝碱 F 4. 28× 10- 2 3. 86× 10- 3
刺果番荔枝碱 G ND ND
刺果番荔枝碱 H 9. 51× 10- 2 1. 18× 10- 2
刺果番荔枝碱 I 5. 09× 10- 2 2. 22× 10- 1
cis-annomontacin 2. 98× 10- 1 1. 62× 10- 2
cis-co ros solon e 1. 65× 10- 1 4. 76× 10- 2
annocatalin 5. 70 3. 48× 10- 3
mu ricatet rocin A与 B 4. 95× 10- 2 4. 83× 10- 3
longifolicin 4. 04× 10- 4 4. 90× 10- 3
coros solin 3. 53× 10- 1 2. 34× 10- 1
coros solone 4. 80× 10- 1 2. 84× 10- 1
阿霉素 2. 41× 10- 1 4. 50× 10- 1
　　 Chang等分别自中国台湾产 Amu的种子和叶
的甲醇提取物的氯仿部位分得 annocatacin A和
annocatacin B,这是首次从该植物分离的双 -THF
AGs,也是首个于 C-15具有邻-双 T HF环系统的
AAGs。
2. 5　变紫番荔枝 [ 31]
变紫番荔枝 A. purpurea (简称 Ap)原产中美
洲和南美洲 ,其果食用 ,木可造纸 ,传统医学用其果
汁治疗发热、风寒和黄疸 ,茎皮治痢疾和水肿。植化
研究分得几个阿朴菲型生物碱和 AAGs化合物。
　　采自中国台湾产 Ap的茎 ,风干后用甲醇提取 ,
将提取物用氯仿和水分配 ,从氯仿溶部位分得 3个
新的生物碱 ,分别命名为 promuco sine、 romucosine
F和 romuco sine G。同时分得 28个已知化合物 ,大
多为生物碱 ,还有 AGs、内酯、甾醇等。
　　新化合物的结构由光谱和化学方法阐明 , pro-
mucosine 是首个天然的 N -( methoxycarbonyl )
proapo rphine 生 物 碱 , romucosine G 为 N -
( methoxyca rbonyl ) norpurpureine。
　　 Ap叶的二氯甲烷提取物在 BS T中显示明显
活性 ,对传布黄热病的埃及伊蚊 Aedes aegypti幼虫
有强烈的杀虫活性。N -( methoxyca rbonyl ) apo rphi-
noid生物碱 ,如 romucosine是一种环氧化酶抑制
剂 ,具有很强的抗血小板凝集活性。
2. 6　萨尔茨曼番荔枝 [ 32]
Queiro z等从巴西产萨尔茨曼番荔枝 A . salz-
manii根中分得 5个 AGs,又从该植物根的甲醇提
取物 CH2 Cl2部位分得 2个罕见的多羟基 AGs
pa risin ( 1)和 salzmano lin ( 2)。化合物 1为单-T HF
AG,于 C-4、 C-23 /C-24各有一羟基 ,环两侧的 C-15
和 C-20具侧位羟基 ,立体化学为苏 /反 /苏构型 ;化
合物 2为邻双 -THF AG,于 C-28 /C-29具连位二醇
( vicinal diol ) ,环两侧的 C-15和 C-24具侧位羟基 ,
于环上 C-17有一羟基。
　　化合物 1和 2对 KB细胞系显示明显的细胞毒
活性 , ED50分别为 1× 10- 4和 1× 10- 3μg /mL;对
V ERO (猴表皮样肾细胞 )细胞系的 ED50分别为
149国外医药·植物药分册　　 2006年第 21卷第 4期
1× 10- 2和> 1× 10- 2μg /mL。对照品长春碱对 KB
和 V ERO细胞系的 ED50分别为 0. 1× 10- 4和 >
1× 10- 1μg /mL。
2. 7　番荔枝 [33～ 40 ]
自番荔枝 A. squamosa (简称 Asq)种子甲醇
提取物分得新的邻双 -T HF AGs多鳞番荔枝辛 -O1
和多鳞番荔枝辛 -O2。还从种子分得苯并喹唑啉生物
碱 ,命名为 samoquasine A。
　　 Yang等从 Asq茎中分得 6个新的对映-贝壳杉
烷二萜 annomosin A, anno squamosin C～ G。其中
annomosin A是番荔枝科罕见的二聚对映贝壳杉烷
衍生物。还分得 14个已知的同类型二萜。 ent -kaur-
16-en-19-oic acid 和 16α-hydro-19-al-ent-kauran-
17-oic acid于 200μmol /L,对兔血小板凝集显示完
全抑制作用。从 Asq鲜茎中分离的 8个对映-贝壳杉
烷型二萜 ,在人中性白细胞过氧化阴离子发生和
FMLP /CB应答分析中 ,均明显抑制氧自由基的产
生。
使用不同种类的抗氧剂筛选模型 ,研究 Asq叶
清除自由基的活性。乙醇提取物于 1 000μg /mL显
示最高的清除活性 ,在 ABTS、 DPPH和 NO系统 ,
清除率分别为 99. 07%、 89. 77% 和 73. 64%。 而相
同浓度提取物 ,对大鼠脑匀浆过氧化自由基和抗脂
质过氧化作用则显示中等的清除活性。
印度北方居民用 Asq嫩叶治疗糖尿病。给由链
脲佐菌素 -尼克胺致糖尿病大鼠与正常大鼠灌胃
Asq水提取物 12 d,测定血糖、血清胰岛素水平等
生化指标并与标准品格列本脲比较 ,结果证实 Asq
具有抗糖尿病活性。
泰国将 Asq种子的石油醚提取物制成 20% 水
包油乳剂 ,试验抗头虱活性 ,在暴露 3 h后 ,有 95%
头虱被杀灭 ,杀灭率高于 25% 苯甲酸苄酯乳剂 ,而
不引起头皮和颈部皮肤的刺激作用。 制剂的稳定性
至少保持 12个月 ,是一种优良的抗头虱的替代治
疗药物。
Asq叶提取物对普通豆类植物的微生物感染和
豆类甲虫 Callosobruchus chinensis侵害贮藏谷物 ,
有抗微生物和杀虫活性。从 Asq分离的黄酮类化合
物对豆类植物的大多数微生物污染显示抗菌活性 ,
质量浓度于 0. 07 mg /mL对豆类甲虫有 80% 的杀
虫活性。
　　番荔枝已归化为全球的热带水果 ,民间用根治
疗急性痢疾、抑郁症、椎体狭窄 ,用叶治疗肛门脱垂、
疮疡和肿胀。 其所含的某些化合物显示高度的抗肿
瘤作用 ,在体外的活性是紫杉醇的 40～ 300倍。
为寻找 AAGs资源 ,建立番荔枝的愈伤组织培
养 ,研究其产生次级代谢物的能力 , Wang等 [41 ]在完
全规定的培养基中 ,使用番荔枝外植体诱导愈伤组
织培养 ,分析培养物中产生多鳞番荔枝辛的含量 ,标
准样品是从该植物种子分离的。外植体有花瓣、种子
和果实 ,于补充生物素和细胞激动素的 GB5培养基
上诱导愈伤组织。最佳的外植体来源于 50 mm直径
果实的种子 ,花瓣和 20 mm直径果实的中果皮诱导
愈伤组织失败。
　　研究表明 ,从番荔枝获得愈伤组织是可能的。外
植体诱导愈伤组织受植物生长素、细胞激动素的种
类、浓度和比例的影响。培养物利用植物生长剂进行
调节 ,可增加多鳞番荔枝辛的得率。培养于 5. 0mg /
L萘乙酸和 4. 0 mg /L玉米素的 GB5培养基上的
愈伤组织 ,其多鳞番荔枝辛的最高产量可达到 67. 8
μg /g干重 ,约比植株果实中的含量高 7倍。此系统
可能在未来商业规模开发 AAGs中发挥作用。
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( 2005-10-09　收稿 )
151国外医药·植物药分册　　 2006年第 21卷第 4期