全 文 ：3　讨论
本实验应用微波消解方法处理娑罗子药材 ,混酸溶剂及样品
的用量少 , 消解时间短 ,既节省了能源又减少了对环境的污染 ,比
传统方法有很大的进步。
用火焰原子吸收光谱法测定娑罗子中的微量元素含量 ,准确
度高 、操作方法简单 、测定速度快 、干扰小 , 加标回收率为 97.06%
～ 102.52%,相对标准偏差(RSD)≤1.7589%, 数据可靠。微量
元素的测试结果显示 , 娑罗子中含有丰富的人体必需的微量元
素 , Ca>Mg>Fe>Zn>Mn>Cu。微量元素对人体的细胞代谢 , 生
物合成及生理功能起着重要作用。现代医学研究表明 Ca可加强
大脑皮层的抑制过程 ,调节兴奋和抑制过程的平衡失调 , 还具有
消炎 、消肿的作用 [ 3];Mg具有舒张血管而使血压下降的作用 [ 4];
Mn可用于补肝肾 、明目 ,改善动脉硬化等功效;Zn与机体发育 、
生长 、免疫机能 、性发育及其功能等密切相关;Fe在体内参与造
血 , 并参与合成血红蛋白和肌红蛋白 , 发挥氧的运动及贮存功
能 [ 5] 。本实验所测定的结果娑罗子的临床应用提供了一定的无
机微量元素方面的量化依据 , 可为娑罗子能更有效地发挥其药理
作用提供一定的参考。
本实验还对娑罗子药材中的重金属含量做了检测 , 陕西略阳
县的娑罗子药材样品中 ,重金属 Pb, Cd, As均符合药用植物及制
剂进出口绿色行业标准 [ 6]规定的重金属和有害元素限量要求。
参考文献:
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色行业标准 [ S] .W M2-2001.2001, 7:1.
收稿日期:2009-05-05;　修订日期:2009-11-08
基金项目:云南省大理州科学技术研究基金项目(No.KY414740)
作者简介:王成军(1964-),男(汉族),云南漾濞人 ,现任大理学院药剂学
高级实验师 ,学士学位 ,主要从事药剂学实验教学及科研工作.
复方岩白菜素缓释片的实验研究
王成军1 ,杜一民 1 ,缪菊莲1 ,郭剑伟 1 ,刘健康 2
(1.大理学院 ·药学院 ,云南 大理　 671000;2.云南白药集团大理药业有限公司 ,云南 大理　671000)
摘要:目的 介绍复方岩白菜素缓释片的实验研究。方法 对研究结果进行总结。结果 复方岩白菜素缓释片制备工艺简
单 , 可减少患者服药次数和给药剂量 ,具有镇咳 、祛痰 、平喘作用 ,且平喘作用优于复方岩白菜素片。结论 复方岩白菜素
缓释片设计合理 , 质量稳定 ,疗效确切 ,值得进一步研究。
关键词:包合物;　复方岩白菜素缓释片;　药效学;　质量标准;　稳定性实验
中图分类号:R284.2　　文献标识码:B　　文章编号:1008-0805(2010)05-1172-02
　　本课题采用包合技术解决岩白菜素溶解度小的问题 ,并根据
普通复方岩白菜素片的用法和用量 , 应用药动学原理对剂型 、剂
量 、释药时间 、释药速率等加以综合设计 ,进行复方岩白菜素缓释
片制备工艺 、主要药效学(镇咳 、祛痰 、平喘作用)试验 、急性毒性
试验 、质量标准的制定及稳定性试验。结果显示 ,复方岩白菜素
缓释片制备工艺简单 ,可减少患者服药次数和给药剂量 , 具有镇
咳 、祛痰 、平喘作用 , 且平喘作用优于复方岩白菜素片。
1　仪器与材料
1.1　仪器 ZRS-6型智能溶出实验仪(天津大学无线电厂);药
物稳定性试验仪(天津大学无线电厂);UV-2450/2550紫外分
光光度计(日本岛津);402AI型超声雾化器(江苏鱼跃医疗设备
有限公司)。
1.2　材料 岩白菜素(云南白药集团大理药业有限公司提供 ,药
用 , 091018, );扑尔敏(云南白药集团大理药业有限公司提供 ,药
用 , 081227, );复方岩白菜素缓释片(大理学院药剂学教研室研
制 , 20070517);β -环糊精(广东省郁南县环状糊精厂 , 药用 ,
20050428, );甲醇(上海化学试剂厂 , AR, 071217);硬脂酸镁
(Ms)(怀南山河药业有限公司 , 药用 , 20030313);乳糖(Latose)
(上海华茂乳制有限公司 , 药用 , 20030902);羧甲基纤维素钠
(CMC-Na)(西安惠安化学工业有限公司 , 药用 , 20030926);乙
醇(EtOH)(浙江遂昌惠康药业有限公司 , 药用 , 20090523);胃蛋
白酶(天津市阿托兹医药有限公司 ,药用 , 20050905);苯酚红(上
海试剂三厂 , AR, 820925);碳酸氢钠(重庆北碚化学试剂厂 , AR,
20060121);氯化铵(西安化学试剂厂 , 901113;磷酸组织胺(上海
丽珠东风生物技术有限公司 , 20010602;氯化乙酰胆碱(上海试剂
三厂 , AR, 20000420);小鼠(SPF级昆明种 , 由四川省人民医院实
验动物研究所提供 , 动物合格证号:SCXK(川)2004-15);豚鼠
体重 150-250g,由大理学院动物室提供)。
2　方法与结果
2.1　岩白菜素 -β -环糊精包合物的制备 [ 1] 我们采用岩白菜
素∶β -环糊精 =1∶12 , 以甲醇为溶剂 ,用研磨法将岩白菜素制
成环糊精包合物 ,包合物在水中溶解度可提高 4 ～ 6倍。
2.2　复方岩白菜素缓释片制备工艺研究 根据预试验 ,影响复方
岩白菜素缓释片的因素有 4个 ,每个因素选择 3个水平 ,以 2, 12
h和 24h的岩白菜素释放量为指标 , 选用 L9(34)正交试验进行
处方筛选 , 实验结果提示:复方岩白菜素缓释片最佳处方由岩白
菜素包合物 、扑尔敏 、Latose、CMC-Na、L-HPC、Ms、EtOH组成 ,
采用湿法制粒压片法制备 , 片剂质量检查合格 , 岩白菜素缓释度
符合设计要求。
2.3　复方岩白菜素缓释片稳定性试验 根据《中国药典》 2005版
ⅪⅩ C原料药与药物制剂稳定性试验指导原则 [ 2]进行试验。 取
供试品 3批 , 简单包装 , (接近市售包装), 在温度为(25 ±2)℃,
相对湿度(60%±10%)的条件下放置 12个月。每 3个月取样一
次 , 分别于 0, 3, 6, 9, 12个月取样 , 考察复方岩白菜素缓释片性
状 、含量和释放度。结果与 0个月比较 ,以确定供试品的有效期。
6个月试验结果显示:复方岩白菜素缓释片性状 、含量和释放度
与与 0个月基本相近 , 在简单包装的条件下 , 复方岩白菜素缓释
片质量基本稳定 ,有效期还有待进一步的确定。
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时珍国医国药 2010年第 21卷第 5期 LISHIZHENMEDICINEANDMATERIAMEDICARESEARCH2010VOL.21NO.5
2.4　复方岩白菜素缓释片质量标准研究
2.4.1　含量测定 参照 2005版《中国药典》 方法 [ 2 ～ 3]进行。取
样品药 10片 ,精密称定 , 研细 , 过 80目筛 , 精密称取相当于平均
片重的药粉置于 100 ml的容量瓶中 ,加甲醇振摇 , 过滤 , 精密量
取滤液 1.0ml置于 100 ml容量瓶中 ,定容 , 摇匀 ,放置 10min后 ,
在 275 nm处测定其吸光度 ,由标准曲线方程求出样品中岩白菜
素的含量。实验结果提示:复方岩白菜素缓释片中岩白菜素的含
量为 164.5 ～ 165.8mg/片 , 与设计(175 mg/片)相比 , 含量偏低。
可能与测定方法和投料量有关 , 建议采用高效液相法测定其含
量 , 并且按 105%进行投料。
2.4.2　释放度测定 按 《中国药典》 2005版溶出度测定第一法
(转篮法)[ 2]进行测定。参照溶出度测定法(附录 XC第一法),
以人工胃液为溶出介质 , 温度(37±0.5)℃, 转速 50 r/min, 依法
操作 , 经 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24 h, 取溶液 10 ml滤过 , 每次取
样后补加溶出介质 10ml;精密量取续滤液 2 ml置 10ml的容量瓶
中 , 用人工胃液定容 , 摇匀后在 275 nm波长测定吸光度。 2, 12 h
和 24 h, 复方岩白菜素缓释片中岩白菜素释放度分别为标示量的
20% ～ 40%和 75% ～ 95%,应符合规定。实验结果显示:复方岩
白菜素缓释片 2h的释放度为 39.1%, 12 h的释放度为 82.5%,
24 h的释放度为 97.6%,符合设计要求。
2.5　复方岩白菜素缓释片急性毒性试验
2.5.1　半数致死量(LD50)测定 《中药药理研究方法学》[ 4]中急
性毒性试验方法进行。将 60只小鼠随机分成 5组 , 每组 12只 ,
雌雄各 6只 , 动物隔夜禁食 12 h后分别将浓度为 260, 182, 127.
4, 89.2, 62.4 g/100ml复方岩白菜素缓释片混悬液给不同组别的
动物灌胃 1次 , 灌胃剂量为 0.25 ml/10g,给药后禁食 2 h, 然后观
察 7日内动物反应及死亡情况。结果显示 , 7日内全部实验动物
一般状态良好 , 无任何毒性反应症状 ,未见有动物死亡 ,需进行最
大耐受量测定。
2.5.2　最大耐受量测定 方法同半数致死量(LD50)测定。将 60
只小鼠随机分成 5组 , 每组 12只 , 雌雄各 6只 , 动物隔夜禁食 12
小时后分别将浓度为 62.4, 89.2, 127.4, 182, 260 g/100ml, 复方
岩白菜素缓释片混悬液给不同组别的动物灌胃 , 灌胃剂量为 0.4
ml/10g, 2次 /d,间隔 6 h, 等容积 ,不同浓度 , 此后观察 7 d内动物
反应及死亡情况。结果显示:小鼠口服复方岩白菜素缓释片的最
大耐受量大于 4.16g/20g(208 g/kg),动物一般状态良好 , 活动 、
进食 、大小便正常 , 皮毛均好 , 无任何毒性反应症状 , 说明复方岩
白菜素缓释片无明显急性毒性作用和其它副作用 ,是一种安全性
较高的制剂。
2.6　复方岩白菜素缓释片主要药效学试验 [ 4 ～ 8]
2.6.1　祛痰实验(小鼠气管酚红法)取小鼠 60只 , 雌雄各半 ,
随机分为 6组 , 每组 10只 , 即生理盐水组;氯化铵组(1 000 mg/
kg);复方岩白菜素片组(40 mg/kg);岩白菜素缓释片低(18mg/
kg)、中(36 mg/kg)、高(72mg/kg)剂量组。各组分别灌胃(i.g.)
相应的药物 ,给药量均为 0.2 ml/10g, 2次 /d, 连续 7 d, 末次给药
后 30 min,腹腔注射 0.5%酚红生理盐水溶液 0.5ml/只 , 注射 30
min后 , 处死动物 , 背位固定 , 分离气管 , 用 5%NaHCO
3
溶液 lml
冲洗气道 3次 , 合并冲洗液于事先装有 2 ml5%NaHCO
3
的试管
内。在 546 nm处测吸收值 ,比较吸光度。实验结果提示 ,岩白菜
素缓释片能增加气管酚红分泌量 ,具有明显的祛痰作用。其中低
剂量组效果显著(P<0.01), 祛痰作用明显高于氯化铵组和复方
岩白菜素片组。
2.6.2　整体引喘实验 取健康的豚鼠于实验前 4 d分别置于 4 L
密闭玻璃中罩内 ,用 402AI型超声雾化器喷入 0.1%组胺和 2%
乙酰胆碱等体积混合液 , 持续 15 s, 记录 “引喘潜伏期”(从喷雾
开始至出现惊厥的时间),潜伏期在 120 s内为合格的敏感动物。
筛选合格的豚鼠 48只 , 随机分为 6组 , 即生理盐水组 ,氨茶碱组
(70mg/kg), 复方岩白菜素片组(40 mg/kg);岩白菜素缓释片低
(18mg/kg)、中(36mg/kg)、高(72mg/kg)剂量组。各组分别i.g.
相应的药物 ,给药量均为 0.5 ml/100g, 2次 /d, 连续 3 d, 末次给药
后 1 h,按前述进行引喘实验 , 记录 “引喘潜伏期 ”, 若超过 6 min
仍未出现哮喘者以 6 min计。结果提示 , 岩白菜素缓释片能延长
“引喘潜伏期”, 具有明显的平喘作用 ,其中低剂量组效果显著(P
<0.01), 其平喘作用明显高于氯化铵组。
3　讨论
初步研究结果显示 ,用药剂学的方法和手段 , 将普通复方岩
白菜素片改为复方岩白菜素缓释片 ,设计合理。复方岩白菜素缓
释片是一个安全 、有效 、质量稳定的制剂 ,值得进一步深入研究。
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LISHIZHENMEDICINEANDMATERIAMEDICARESEARCH2010VOL.21NO.5 时珍国医国药 2010年第 21卷第 5期