全 文 ：山荷叶素醚类和苯甲酸酯类衍生物的合成
赵　育＊　陆亚鹏　朱　俐
(南通大学航海医学研究所　南通 226000)
摘　要　合成了 9种天然抗肿瘤活性萘基木质素山荷叶素的衍生物 ,通过威廉森醚化法合成了 5种醚类衍生
物 , 产率为 76% ～ 93%;通过DCC酯缩合法合成了 4种苯甲酸酯类衍生物 ,产率为 81% ～ 85%,其结构分别采
用 1HNMR、13 CNMR、HRMS及元素分析测试技术加以证实。
关键词　山荷叶素 , 合成 ,醚 , 苯甲酸酯
中图分类号:O621　　　　　文献标识码:A　　　　　文章编号:1000-0518(2008)11-1315-05
2007-12-01收稿 , 2008-02-03修回
江苏省科技厅高技术研究计划(BG2007607)和南通大学科研启动基金(08R23)资助项目
通讯联系人:赵育 ,助理研究员;E-mail:zhaoyoo@ 163.com;研究方向:药物合成
山荷叶素(diphylin, Scheme1)是具有 7位萘羟基的一种芳基萘木质素 ,首先由 Okgawa等 [ 1]从植物
中分离出来 ,后来有多种山荷叶素类化合物被分离出来。研究发现 ,山荷叶素类化合物具有抗肿瘤 、抗
Scheme1　StructuresofdiphylinandJusticidinA
病毒和抗血小板聚集等活性 ,其中以抗肿瘤活性最
为显著 [ 2 ～ 7] 。生物学研究 [ 8] 表明 ,山荷叶素对于人
鼻咽癌细胞 KB的 ED50 <3.0 ×10-9 mol/mL,含有
7-甲氧醚的天然产物 JusticidinA也具有很好的抗肿
瘤活性 [ 9] 。本文设计合成山荷叶素的 5种 7位醚类
衍生物 ,考察不同烷基取代对活性的影响。由于山
荷叶素和鬼臼毒素均为木质素类化合物 ,二者在结
构和抗肿瘤机制方面具有相似性 ,文献[ 10]报道去甲
表鬼臼毒素类的卤代苯甲酸酯衍生物具有较好的抗
肿瘤活性 , 因此本文设计合成了山荷叶素的 4种
7位苯甲酸酯类衍生物 ,考察了具有不同苯甲酸取代基对活性的影响 。希望通过合成以上 2个系列的衍
生物得到具有更好的抗肿瘤活性的化合物 。
我们[ 11]已经完成了 3种具有较好抗肿瘤活性的山荷叶素天然糖苷的合成工作 ,为了深入探讨山荷
叶素类化合物的构效关系 ,本文设计合成了山荷叶素的醚类衍生物 1 ～ 5和其 7位苯甲酸酯类衍生物
6 ～ 9(见 Scheme2),本文报道这些衍生物的合成及结构表征。
Scheme2　Structuresofetherandesterderivativesofdiphyllin
第 25卷 第 11期 应 用 化 学 Vol.25 No.11
2008年 11月 　　　　　　　CHINESEJOURNALOFAPPLIEDCHEMISTRY　　　　　　　 Nov.2008
1　实验部分
1.1　试剂和仪器
DMAP为 Acros公司产品 ,山荷叶素参考文献 [ 12]方法制备 ,谱图数据与文献 [ 12]值一致 ,其余均为
国产 AR级试剂 ,其它溶剂和试剂经常规方法精制干燥 ,柱层析为 0.0740 ～ 0.049 nm硅胶(青岛海洋化
工厂),薄层用 Gel60F254(德国 MECK化学公司);JEOLJNM-ECP600型核磁共振波谱仪(日本电子株式
会社),四甲基硅烷(TMS)为内标;Q-TOFGlobalMass型质谱仪(美国 Waters公司)。
1.2　化合物 1 ～ 5合成通法
将山荷叶素(170 mg, 0.4 mmol)溶于干燥丙酮(50 mL),然后加入无水碳酸钾(1 g, 14 mmol)和卤
代烷(16mmol), 40 ℃反应 1 h,然后用 1 mol/LHCl溶液调 pH值为 1 ～ 2,加入去离子水(50 mL),用
EtOAc(50 mL×3)萃取 ,有机相用无水 MgSO4干燥 ,减压浓缩 ,以 V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=1∶3混合
液为洗脱液进行柱层析(Scheme3)。
1.3　化合物 6 ～ 9合成通法
将山荷叶素(114mg, 0.3mmol)溶于干燥的二氯甲烷(10mL),依次加入 DCC(二环己基碳二亚胺)
(75mg, 0.4 mmol),苯甲酸(0.7mmol), DMAP(二甲氨基吡啶)(4 mg),室温下反应过夜 ,过滤 ,滤液减
压浓缩 ,以 V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=1∶1混合液为洗脱液进行柱层析(Scheme3)。
Scheme3　Synthesisofdiphylinderivatives
2　结果与讨论
2.1　合成反应
采用威廉森醚化法合成了山荷叶素的醚类衍生物 ,用无水碳酸钾为碱 ,丙酮为溶剂 ,分别加入相应
的卤代烷(碘甲烷 、溴化苄 、溴代环己烷 、溴代环戊烷 、1, 2-二溴乙烷)进行醚化反应 ,以 76% ～ 93%较好
的产率得到了醚类衍生物 1 ～ 5,除化合物 1为天然产物 JusticidineA外 ,其余均为新化合物。山荷叶素
的苯甲酸酯类衍生物的合成首先采用 EDC· HCl(1-(3-二甲氨基丙基)作为缩合剂 ,在反应的过程中发
现 ,有产物分解的现象导致产率较低 ,于是改用以 DCC为缩合剂的酯化方法 ,用二氯甲烷为溶剂 ,分别
加入相应的苯甲酸(对甲氧基苯甲酸 、邻氟苯甲酸 、邻碘苯甲酸 、苯甲酸)在室温下进行酯化缩合 ,取得
了 81% ～ 85%的产率 ,所合成的苯甲酸酯类衍生物均为新化合物 。本文所合成的化合物的抗肿瘤活性
正在测试中 。
2.2　合成产物的性质与结构表征
JusticidinA(1):淡黄色固体 , 产率 95.3%, Rf 0.42(EtOAc:petroleum ether, 1∶1);1 H NMR
(600MHz, CDCl3), δ:7.54(s, 1H, ArH), 7.26(s, 1H, ArH), 7.06(s, 1H, ArH), 6.96(d, 1H, J=7.8 Hz,
ArH), 6.82(d, 1H, J=1.4Hz, ArH), 6.79(d, 1H, J=7.8, 1.4 Hz, ArH), 6.09(d, 1H, J=1.4 Hz, CH2),
6.05(d, 1H, J=1.4 Hz, CH2), 5.55(s, 2H, CH2), 4.13(s, 3H, OCH3), 4.07(s, 3H, OCH3), 3.80(s, 3H,
OCH3),与文献 [ 12]值一致。
7-O-benzyldiphylin(2):白色固体 ,产率 87.2%, Rf0.26(EtOAc:petroleumether, 1∶3);1 HNMR
1316 应 用 化 学　　　　　　　　　　　　　　　　　　　第 25卷　
(600MHz, CDCl3), δ:7.49(s, 1H, ArH), 7.46 ～ 7.40(m, 5H, ArH), 7.08(s, 1H, ArH), 6.93(d, 1H, J=
7.8Hz, ArH), 6.84(d, 1H, J=1.4 Hz, ArH), 6.81(dd, 1H, J=7.8, 1.4 Hz, ArH), 6.10(d, 1H, J=
1.4Hz, OCH2O), 6.05(d, 1H, J=1.4 Hz, OCH2O), 5.26(s, 2H, OCH2), 5.24(s, 2H, CH2), 3.97(s, 3H,
OCH3), 3.81(s, 3H, OCH3);13CNMR(150 MHz, CDCl3), δ:169.6(C O), 151.5(C-5), 150.1(C-4),
147.4(C-4′), 146.7(C-3′), 144.9(C-7), 134.8(C-7′), 129.8(C-1), 129.6(C-8), 128.8(ArC), 128.7
(ArC), 128.3(ArC), 128.2(C-1′), 128.0(ArC), 127.2(ArC), 126.8(ArC), 126.7(C-2), 123.5(C-6′),
119.1(C-8′), 110.7(C-2′), 108.1(C-3), 106.2(C-5), 101.8(C-6), 100.6(OCH2O), 75.0(CH2), 66.57
(CH2), 55.9(OCH3), 55.8(OCH3);C28 H23 O7 HRMS(M+H)+ m/z计算值:471.144 4, 测试值
471.143 3;C28H22O7元素分析值(计算值)/%:C71.69(71.48), H4.88(4.71)。
7-O-cyclohexyldiphylin(3):白色固体 ,产率 78.5%, Rf0.61(EtOAc:petroleumether, 1∶1);1HNMR
(600MHz, CDCl3), δ:7.59(s, 1H, ArH), 7.06(s, 1H, ArH), 6.95(d, 1H, J=7.7 Hz, ArH), 6.84 ～ 6.80
(m, 2H, ArH), 6.09(d, 1H, J=1.3 Hz, OCH2O), 6.05(d, 1H, J=1.3 Hz, OCH2O), 5.4(s, 2H, OCH2),
4.23 ～ 4.21(m, 1H, CH), 4.06(s, 3H, OCH3), 3.80(s, 3H, OCH3), 2.06 ～ 2.04(m, 2H, CH2), 1.90 ～
1.86(m, 2H, CH2), 1.73 ～ 1.71(m, 2H, CH2), 1.63 ～ 1.62(m, 2H, CH2), 1.38 ～ 1.37(m, 2H, CH2);
13CNMR(150MHz, CDCl3), δ:169.8(C O), 151.3(C-5), 150.1(C-4), 147.4(C-4′), 145.9(C-3′),
134.3(C-7), 130.6(C-1), 128.5(C-8), 123.6(C-6′), 119.2(C-8′), 110.8(C-2′), 108.1(C-3), 106.1
(C-5), 101.2(C-6), 101.1(OCH2 O), 77.2(OCH), 66.9(OCH2), 55.9(OCH3), 55.8(OCH3), 32.9
(CH2), 32.7(CH2 ), 25.4(CH2), 23.8(CH2 ), 23.7(CH2 );C27 H27 O7 HRMS(M+H)+ m/z计算值
463.175 7,测定值 463.176 3;C27H26O7元素分析值(计算值)/%:C70.27(70.12), H5.86(5.67)。
7-O-cyclopentyldiphylin(4):白色固体 ,产率 79.1%, Rf0.58(EtOAc:petroleumether, 1∶1);1HNMR
(600MHz, CDCl3), δ:7.57(s, 1H, ArH), 7.06(s, 1H, ArH), 6.95(d, 1H, J=7.8 Hz, ArH), 6.83(s, 1H,
ArH), 6.79(dd, 1H, J=7.8, 1.4 Hz, ArH), 6.07(s, 1H, OCH2O), 6.04(s, 1H, OCH2 O), 5.48(s, 2H,
H-9), 4.22(t, 2H, J=6.4 Hz), 4.06(s, 3H, OCH3), 3.80(s, 3H, OCH3), 1.95 ～ 1.90(m, 2H), 1.61 ～
1.56(m, 3H), 1.48 ～ 1.42(m, 2H);13 CNMR(150 MHz, CDCl3), δ:169.7(C O), 151.4(C-5), 150.2
(C-4), 147.4(C-4′), 147.3(C-3′), 134.2(C-7), 130.5(C-1), 128.5(C-8), 126.4(C-6′), 119.2(C-8′),
110.7(C-2′), 108.1(C-3), 106.1(C-5), 101.2(C-6), 101.1(OCH2O), 72.6(OCH), 66.9(OCH2), 55.9
(OCH3), 55.8(OCH3), 29.9(CH2), 28.3(CH2), 28.2(CH2), 22.5(CH2);C26 H25O7 HRMS(M+H)+
m/z计算值 449.160 0,测试值 449.159 9;C26H24O7元素分析值(计算值)/%:C69.91(69.63), H5.52
(5.39)。
7-O-1″-bromo-ethyldiphylin(5):白色固体 ,产率 76.9%, Rf0.58(EtOAc:petroleumether, 1∶1);
1HNMR(600MHz, CDCl3), δ:7.74(s, 1H, ArH), 7.08(s, 1H, ArH), 6.96(d, 1H, J=8.2 Hz, ArH), 6.83
(d, 1H, J=1.9Hz, ArH), 6.80(dd, 1H, J=7.8, 1.4 Hz, ArH), 6.10(d, 1H, J=1.4 Hz, OCH2O), 6.05
(d, 1H, J=1.4Hz, OCH2O), 5.46(s, 2H, H-9), 4.52 ～ 4.50(m, 2H, CH2), 4.09(s, 3H, OCH3), 3.82(s,
3H, OCH3), 3.81 ～ 3.79(m, 2H, CH2 );13 CNMR(150 MHz, CDCl3), δ:170.3(C O), 151.3(C-5),
150.1(C-4), 147.4(C-4′), 145.9(C-3′), 134.3(C-7), 130.6(C-1), 128.5(C-8), 123.6(C-6′), 119.2
(C-8′), 110.8(C-2′), 108.1(C-3), 106.1(C-5), 101.2(C-6), 101.1(OCH2 O), 75.2(OCH), 66.9
(OCH2), 55.9(OCH3), 55.8(OCH3), 28.6(Br-CH2);C23H20BrO7 HRMS(M+H)+m/z计算值:487.039
2,测试值 487.038 4;C23H19BrO7元素分析值(计算值)/%:C56.89(56.69), H3.98(3.93)。
7-O-diphylin-4″-methoxyl-benzoate(6):白色固体 , 产率 81.1 %, Rf 0.43(EtOAc:petroleumether,
1∶1);1HNMR(600MHz, CDCl3), δ:8.30(d, 2 H, J=9.0Hz, ArH), 7.26(d, 1H, J=7.1 Hz, ArH), 7.14
(s, 1 H, ArH), 7.09(d, 2 H, J=9.0 Hz, ArH), 6.99(d, 1 H, J=7.7 Hz, ArH), 6.89(dd, 1 H, J=7.7,
1.9Hz, ArH), 6.11(s, 1H, OCH2O), 6.06(s, 1 H, OCH2 O), 5.30(s, 2 H, H-9a, 9b), 3.95(s, 6 H, 2 ×
OCH3), 3.82(s, 3 H, OCH3);13 CNMR(150 MHz, CDCl3), δ:169.4(C O), 163.0(C O), 152.4
1317　第 11期 赵育等:山荷叶素醚类和苯甲酸酯类衍生物的合成
(C-5), 150.4(C-4), 147.5(C-4′), 147.4(C-3′), 136.0(C-4″), 135.6(C-2″), 134.8(C-7), 132.8(C-6″),
130.3(C-1), 127.9(C-8), 126.2(C-6′), 124.7(C-5″), 119.1(C-8′), 117.5(C-1″), 117.4(C-3″), 110.7
(C-2′), 108.2(C-3), 106.3(C-5), 101.3(C-6), 99.5(OCH2 O), 56.2(OCH3), 56.0(OCH3 ), 55.9
(OCH3);C29H23O9 HRMS(M+H)+m/z计算值 515.134 2,测试值 515.133 9;C29 H22O9元素分析值:
C67.94(67.70), H4.57(4.31)。
7-O-diphylin-2″-fluorobenzoate(7):白色固体 ,产率 84.7%, Rf0.49(EtOAc:petroleumether, 1∶1);
1HNMR(600MHz, CDCl3), δ:8.21 ～ 8.18(m, 1H, ArH), 7.74 ～ 7.70(m, 1H, ArH), 7.42(s, 1H, ArH),
7.40 ～ 7.38(m, 1H, ArH), 7.35 ～ 7.31(m, 1H, ArH), 7.14(s, 1H, ArH), 6.99(d, 1H, J=7.8 Hz, ArH),
6.89(d, 1H, J=1.4 Hz, ArH), 6.87(dd, 1H, J=7.8, 1.8 Hz, ArH), 6.11(d, 1H, J=1.4 Hz, OCH2O),
6.07(d, 1H, J=0.9 Hz, OCH2 O), 5.33(s, 2H, H-9a, H-9b), 4.01(s, 3H, OCH3), 3.83(s, 3H, OCH3);
13CNMR(150 MHz, CDCl3), δ:169.2(C O), 163.1(C OO), 161.4(C-2″), 152.4(C-5), 150.4
(C-4), 147.7(C-4′), 147.5(C-3′), 136.0(C-4″), 134.8(C-7), 132.8(C-6″), 130.3(C-1), 127.9(C-8),
126.2(C-6′), 124.7(C-5″), 119.1(C-8′), 117.5(C-1″), 117.4(C-3″), 110.6(C-2′), 108.3(C-3), 106.3
(C-5), 101.3(C-6), 99.5(OCH2O), 56.0(OCH3), 55.9(OCH3);C28H20O8FHRMS(M+H)+m/z计算
值 503.114 7,测试值 503.114 2;C28H19FO8元素分析值(计算值)/% C66.75(66.93), H3.98(3.81)。
7-O-diphylin-2″-iodo-benzoate(8):白色固体 ,产率 85.6%, Rf 0.46(EtOAc:petroleumether, 1∶1);
1HNMR(600MHz, CDCl3), δ:8.21 ～ 8.18(m, 2H, ArH), 7.92(dd, 1H, J=7.8, 1.8 Hz, ArH), 7.60 ～
7.58(m, 1H, ArH), 7.35 ～ 7.33(m, 1H, ArH), 6.99(d, 1H, J=7.8 Hz, ArH), 6.88(d, 1H, J=1.4 Hz,
ArH), 6.12(d, 1H, J=1.9 Hz, OCH2 O), 6.07(d, 1H, J=1.4 Hz, OCH2O), 5.38(s, 2H, H-9a, H-9b),
4.01(s, 3H, OCH3), 3.82(s, 3H, OCH3);13CNMR(150 MHz, CDCl3), δ:169.2(C O), 163.1(C O),
152.4(C-5), 150.4(C-4), 147.7(C-4′), 147.5(C-3′), 137.2(C-2″), 136.0(C-4″), 134.8(C-7), 132.8
(C-6″), 130.3(C-1), 127.9(C-8), 126.2(C-6′), 124.7(C-5″), 119.1(C-8′), 117.5(C-1″), 117.4
(C-3″), 110.6(C-2′), 108.3(C-3), 106.3(C-5), 101.3(C-6), 99.5(OCH2 O), 56.0(OCH3 ), 55.9
(OCH3);C28H20O8IHRMS(M+H)+m/z计算值 611.021 5,测试值 611.020 3;C28H19IO8元素分析值(计
算值)/%:C55.31(55.10), H3.09(3.14)。
7-O-diphylin-benzoate(9):白色固体 ,产率 80.3 %, Rf0.48(EtOAc:petroleumether, 1∶1);1HNMR
(600MHz, CDCl3), δ:8.35(d, 2H, J=7.1 Hz, ArH), 7.77(t, 1H, J=7.7 Hz, ArH), 7.63(t, 1H, J=
8.3Hz, ArH), 7.26(d, 1H, J=3.8 Hz, ArH), 7.15(s, 1H, ArH), 6.99(d, 1H, J=7.7 Hz, ArH), 6.89(d,
1H, J=1.3 Hz, ArH), 6.87(dd, 1H, J=7.7, 1.9 Hz, ArH), 6.11(d, 1H, J=1.3 Hz, OCH2O), 6.06(d,
1H, J=1.3 Hz, OCH2O), 5.31(s, 2H, H-9a, H-9b), 3.95(s, 3H, OCH3), 3.82(s, 3H, OCH3);13 CNMR
(150MHz, CDCl3), δ:169.2(C O), 163.1(C O), 152.4(C-5), 150.4(C-4), 147.7(C-4′), 147.5
(C-3′), 136.0(C-4″), 134.8(C-7), 134.6(C-2″), 132.8(C-6″), 130.3(C-1), 127.9(C-8), 126.2(C-6′),
124.7(C-5″), 119.1(C-8′), 117.5(C-1″), 117.4(C-3″), 110.6(C-2′), 108.3(C-3), 106.3(C-5), 101.3
(C-6), 99.5(OCH2O), 56.0(OCH3), 55.9(OCH3);C28H21O8 HRMS(M+H)+m/z计算值 485.123 6,测
试值 485.124 1;C28H20O8元素分析值(计算值)/%:C69.64(69.42), H4.41(4.16)。
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DerivativesofDiphylin
ZHAOYu＊ , LUYa-Peng, ZHULi
(InstituteofNauticalMedicine, NantongUniversity, Nantong226001)
Abstract　Ninederivativesofnaturallignindiphylinweresynthesized.Fiveetherderivativesweresynthe-
sizedviaWiliamsonetherificationwiththeyieldsof76% ～ 93%.Fourarylacylesterderivativesofdiphylin
weresynthesizedinthepresenceofDCCwiththeyieldsof81% ～ 85%.Thesecompoundswereidentifiedby
1HNMR, 13CNMR, HRMSandelementalanalysis.
Keywords　diphylin, synthesis, ether, arylacyester
《应用化学》 2009年征订启事
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1319　第 11期 赵育等:山荷叶素醚类和苯甲酸酯类衍生物的合成