全 文 ：combination with the most significant effect． Conclusion:Fuzhengxiaozheng formula and reduction prescription has efficacy inhibit on trans-
planted tumor S180，and can enhance white blood cells、immune organ index，and has good protective effects on liver oxidative damage caused
by cyclophosphamide，the formula prescription (10mg /kg + 2． 03g /kg)has the best effect，Show the huanglian and qianjinzi on the prescrip-
tion can synergy efficacy enhancing and toxicity reducing．
Key words Fuzhengxiaozheng formula(扶正消症方) ;S180;cyclophosphamide;efficacy enhancing and toxicity reducing
菝葜妇炎泡腾栓对大鼠血液学及摄食量等长毒实验的安全性研究
*
农 亨1，陈庄元2，董立莎1＊＊，杜洪志1，张亚洲3，任广聪2，董凯旋2
(1 ．贵阳中医学院，贵阳 550002;2贵阳护理职业学院，贵阳 550081;3贵州理工学院，贵阳 550003)
摘 要 目的:观察连续重复给予菝葜妇炎泡腾栓较大剂量及较长疗程后对大鼠可能产生的毒性反应，为临床用药的安全性
评价提供参考。方法:以菝葜妇炎泡腾栓高、中、低三种剂量:1674、837、418 mg生药 /kg(450、225、112． 5 mg干浸膏 /kg，浓度分别为
900、450、225 mg干浸膏 /ml，给药容量均为 0． 05 ml /100 g体重，分别为成人临床拟用剂量的 75 倍、37． 5 倍和 17． 85 倍) ，对大鼠连续
阴道给药 2 个月(9 周)及停药 2 周;观察对大鼠血液学、体重与摄食量及器官组织形态学的影响。结果:菝葜妇炎泡腾栓较大剂量
及较长疗程(2 个月)对大鼠阴道内注入给药，对大鼠外观行为状态、体重及摄食量、血液学及重要器官组织的病理形态学均无毒性，
且停药后也无继发性毒性，另对兴奋骨髓造血机能可能有益作用。结论:菝葜妇炎泡腾栓长期阴道用药安全无毒、有效。
关键词 菝葜妇炎泡腾栓;血液学;病理形态学;安全性评价
菝葜妇炎泡腾栓系由菝葜、蛇床子、苦参等 7 味药材组成，
为临床长期使用有确切疗效［1］的贵州苗族民间验方［2 ～ 4］基础
上开发的复方新制剂。作为阴道外用药主要用于治疗妇科炎
症，如带下病湿热下注证，症见带下色黄、味臭量多，伴阴部瘙
痒，细菌性阴道病等见上述症候者有显著的疗效［5 ～ 7］，现已获得
国家专利证书(专利号:ZL 2008 1 0300509． 2) ，并开发成了医疗
机构制剂。本实验试图探讨菝葜妇炎泡腾栓对实验性大鼠的
体重和进食量、血液学、重要器官组织的病理形态学等进行长
期毒性试验研究［8］，以期作为菝葜妇炎泡腾栓有否安全性及新
药开发价值提供主要实验的依据。
1 材料和方法
1． 1 试验药物 菝葜妇炎泡腾栓，规格:893 mg 生药 /粒(240
mg浸膏 /粒) ，贵州汉方制药有限公司中试产品，批号:
20130403。
1． 2 动物 大鼠，SD种，一级，体重 110 ～ 158 g，雌性，由成都
中医药大学实验动物研究中心提供。动物质量合格证:SCXK
(川)2008-11。实验动物使用合格证:四川省实验动物管理委员
会，许可证号:SYXK(川)2008-049。实验场地:成都中医药大学
国家中医药管理局三级中药药理实验室，证书登记编号:TCM-
03-043。实验室内温度控制在 18 ～ 22℃。
1． 3 仪器 F-820 型全自动血细胞计数仪(日本希森美康公
司) ，UV1100 型紫外-可见分光光度计(上海天美科学仪器有限
公司) ，ST-360 酶标仪(上海智华医学精密仪器有限公司)。
1． 4 方法 将雌性大鼠 80 只逐只称量体重，按体重分层随机
搭配分成 4 组，每盒 5 只，每组 20 只。分别作为:①对照组:生
理盐水 0． 5 ml /kg(0． 05 ml /100g体重) ;② ～④菝葜妇炎泡腾栓
高、中、低三种剂量组:1674、837、418 mg生药 /kg(450、225、112．
5 mg 干浸膏 /kg，使用灭菌蒸馏水分别配制成浓度为 900、450、
225 mg干浸膏 /ml，给药容量均为 0． 05 ml /100g体重，分别为成
年人临床每日拟用剂量的 75 倍、37． 5 倍和 17． 85 倍)。对大鼠
阴道内注入给药，每天上午给药 1 次，连续 2 个月。在给药期满
2 个月(9 周)及停药 2 周共分两个批次处死大鼠做各项检查。
第一批次:在给药期满 9 周后，每组随机抽取处死 14 只大鼠做
检查;第二批次:给药期满 9 周并停药 2 周，每组处死 6 只大鼠
做检查。各批次处死大鼠时，从大鼠腹股沟髂外静脉放血，收集
血液，进行血液学和血液生化学检查，包括 WBC(白细胞数)、
Lymph(淋巴细胞数)、Mid(中间细胞数)、Gran(中性粒细胞
数)、Lymph(%) (淋巴细胞百分率)、Mid(%) (中间细胞百分
率)、Gran(%) (中性粒细胞百分率)、ＲBC(红细胞数)、HGB(血
红蛋白含量)、MCHC(平均红细胞血红蛋白浓度)、MCV(平均
红细胞体积)、MCH(红细胞平均血红蛋白)、ＲDW(红细胞体积
分布宽度)、HCT(红细胞比积)、PLT(血小板数)、MPV(平均血
小板体积)、PDW(血小板分布宽度)、PCT(血小板比容)、ＲC
(网织红细胞数)。随后脱颈椎处死动物，立即进行解剖内脏器
官并作肉眼观察有无显著病变，剖取重要器官做器官组织的病
理形态学检查。
2 结果
2． 1 对大鼠外观行为状态的影响 菝葜妇炎泡腾栓高、中、低
三种剂量对大鼠连续阴道给药 2 个月(9 周)及停药 2 周内，均
未见动物死亡。与对照组动物比较观察，各组动物的皮毛色泽、
222 中药药理与临床 2015;31(1)
* 基金项目:贵州省中药现代化科技创新项目(黔科合农字［2006］5011 号) ，贵州省经贸委(06033) ＊＊通讯作者
DOI:10.13412/j.cnki.zyyl.2015.01.070
活动、行动姿态、摄食量及粪便形状等均与对照组相似。
2． 2 对大鼠生长(体重增长)的影响 结果见表 1。
表 1 菝葜妇炎泡腾栓给药 2 个月及停药 2 周对大鼠(雌性)体重
增长的影响(珋x ± s)(停药前 n = 20，停药后 n = 6)
给药时间 生理盐水对照
菝葜妇炎泡腾栓
900mg /kg 450mg /kg 225mg /kg
给药前 139． 1 ± 15． 8 139． 2 ± 15． 0 138． 8 ± 15． 4 138． 9 ± 15． 6
给药后 1 周 145． 8 ± 15． 3 144． 4 ± 15． 2 143． 4 ± 16． 1 143． 5 ± 15． 8
2 周 155． 5 ± 15． 6 151． 7 ± 15． 4 150． 5 ± 18． 0 149． 7 ± 16． 6
3 周 166． 9 ± 16． 0 160． 5 ± 16． 2 159． 7 ± 18． 0 160． 2 ± 15． 1
4 周 179． 1 ± 16． 8 170． 8 ± 17． 8 170． 1 ± 20． 0 171． 4 ± 14． 7
5 周 191． 3 ± 17． 6 181． 1 ± 18． 6 181． 5 ± 20． 9 182． 7 ± 14． 9
6 周 200． 5 ± 17． 9 189． 9 ± 19． 9 193． 2 ± 21． 1 192． 9 ± 15． 7
7 周 211． 9 ± 17． 7 201． 0 ± 21． 1 202． 8 ± 20． 8 203． 2 ± 17． 7
8 周 220． 3 ± 18． 0 211． 4 ± 21． 5 211． 9 ± 20． 9 211． 7 ± 18． 1
9 周 230． 9 ± 18． 2 220． 8 ± 23． 9 221． 1 ± 22． 2 220． 4 ± 19． 0
停药后 10 周 243． 7 ± 14． 2 235． 5 ± 19． 9 230． 3 ± 14． 4 232． 7 ± 6． 1
11 周 253． 7 ± 12． 0 243． 8 ± 20． 4 238． 8 ± 14． 3 243． 3 ± 6． 8
从表 1 可见，菝葜妇炎泡腾栓高、中、低三种剂量对雌性大
鼠连续阴道给药 2 个月(9 周)及停药 2 周，对大鼠体重增长均
无显著性影响。
2． 3 对大鼠血液学的影响 结果见表 2 和表 3。
表 2 菝葜妇炎泡腾栓连续给药 2 个月对大鼠血液学的影响(珋x ±
s，n = 14)
检查指标 生理盐水
菝葜妇炎泡腾栓
900mg /kg 450mg /kg 225mg /kg
WBC(× 109 /L) 17． 70 ± 6． 46 20． 88 ± 9． 17 17． 90 ± 4． 69 16． 29 ± 3． 77
Lymh(× 109 /L) 10． 90 ± 3． 50 11． 07 ± 4． 03 10． 59 ± 3． 29 9． 45 ± 2． 46
Mid(× 109 /L) 2． 42 ± 1． 40 2． 78 ± 1． 26 2． 33 ± 0． 93 2． 29 ± 0． 81
Gran(× 109 /L) 4． 45 ± 2． 28 4． 96 ± 1． 63 4． 83 ± 0． 67 4． 55 ± 1． 29
Lymph(%) 62． 37 ± 7． 18 54． 47 ± 9． 67＊＊ 59． 15 ± 3． 60 57． 74 ± 4． 44
Mid(%) 13． 23 ± 3． 50 13． 77 ± 4． 57 12． 99 ± 2． 59 14． 17 ± 3． 18
Gran(%) 24． 39 ± 5． 13 31． 75 ± 13． 25* 27． 87 ± 3． 34 27． 65 ± 6． 20
ＲBC(× 1012 /L) 7． 29 ± 1． 60 6． 71 ± 1． 74 7． 60 ± 0． 51 6． 92 ± 1． 23
HGB(g /L) 154． 21 ± 32． 79 149． 93 ± 17． 40 159． 00 ± 10． 05 142． 43 ± 24． 57
MCHC(g /L) 462． 21 ± 63． 13 377． 43 ± 65． 59＊＊406． 07 ± 7． 94＊＊406． 43 ± 11． 88＊＊
MCV(fL) 46． 32 ± 5． 09 54． 08 ± 3． 23＊＊ 51． 52 ± 1． 34＊＊ 50． 74 ± 1． 33＊＊
MCH(pg) 21． 09 ± 1． 20 20． 43 ± 3． 93 20． 89 ± 0． 60 20． 56 ± 0． 54
ＲDW(%) 14． 00 ± 0． 86 14． 83 ± 1． 38 14． 88 ± 3． 82 14． 29 ± 0． 97
HCT(%) 33． 71 ± 8． 27 36． 22 ± 9． 03 39． 12 ± 2． 93 35． 06 ± 6． 20
PLT(× 109 /L) 532． 4 ± 361． 9 656． 4 ± 377． 3 783． 8 ± 264． 2* 797． 8 ± 286． 2*
MPV(fL) 10． 18 ± 1． 13 10． 94 ± 1． 05* 11． 21 ± 0． 65＊＊ 11． 31 ± 0． 71＊＊
PDW 16． 55 ± 1． 83 18． 76 ± 0． 83＊＊ 19． 23 ± 0． 90＊＊ 19． 53 ± 0． 63＊＊
PCT(%) 0． 29 ± 0． 19 0． 41 ± 0． 25* 0． 28 ± 0． 10 0． 58 ± 0． 17*
ＲC(%) 2． 42 ± 0． 44 2． 92 ± 0． 44* 2． 24 ± 0． 62 2． 84 ± 0． 50
与对照组相比 * P ＜ 0． 05，＊＊ P ＜ 0． 01(下同)
从表 2 可见，菝葜妇炎泡腾栓高、中、低三种剂量对大鼠连
续阴道给药 2 个月(9 周) ，对大鼠的造血功能各项指标不但无
显著损伤性毒性，而且还具有兴奋骨髓造血机能的作用。
从表 3 可见，菝葜妇炎泡腾栓停药 2 周后，对大鼠的造血功
能各项指标无继发性损伤性毒性，也同样表现出兴奋骨髓造血
机能的作用。
2． 4 组织肉眼观察检查 菝葜妇炎泡腾栓高、中、低三种剂量
组及对照组大鼠，在给药期满 2 个月(9 周)及停药 2 周分两个
批次活杀大鼠后，剖取下心脏、肝脏、脾脏、肺脏、肾脏、肾上腺、
垂体、胸腺、胃、小肠、大肠、大脑、小脑、膀胱、子宫、卵巢、子宫
颈、阴道壁、胸骨、乳腺、脊髓、淋巴结共计 22 种器官组织，经肉
眼观察检查，各给药组与对照组比较观察，均未发现有明显的
出血、瘀血、肿胀、溃烂或色泽异常等病变情况。
表 3 菝葜妇炎泡腾栓给药 2 个月后停药 2 周对大鼠血液学的影响
(珋x ± s，n = 6)
检查指标 生理盐水
菝葜妇炎泡腾栓
900mg /kg 450mg /kg 225mg /kg
WBC(× 109 /L) 15． 67 ± 3． 79 18． 03 ± 3． 19* 19． 97 ± 3． 83* 17． 52 ± 7． 57
Lymp(× 109 /L) 9． 83 ± 2． 65 12． 17 ± 2． 38 13． 05 ± 2． 59* 11． 36 ± 4． 76
Mid(× 109 /L) 1． 17 ± 0． 50 1． 22 ± 0． 24 1． 53 ± 0． 34 1． 41 ± 0． 60
Gran(× 109 /L) 4． 67 ± 1． 48 4． 65 ± 1． 00 5． 38 ± 1． 25 4． 81 ± 2． 13
Lymph(%) 62． 65 ± 5． 49 67． 35 ± 4． 59 65． 37 ± 3． 69 64． 93 ± 2． 04
Mid(%) 7． 75 ± 2． 96 6． 72 ± 0． 75 7． 70 ± 0． 93 8． 18 ± 0． 26
Gran(%) 26． 27 ± 3． 54 25． 93 ± 4． 15 26． 93 ± 3． 22 26． 90 ± 2． 23
ＲBC(× 1012 /L) 7． 94 ± 1． 15 7． 81 ± 1． 17 8． 28 ± 0． 98 8． 56 ± 0． 87
HGB(g /L) 170． 2 ± 26． 64 168． 7 ± 28． 51 207． 5 ± 43． 73 226． 5 ± 34． 67
MCHC(g /L) 431． 33 ± 48． 23 423． 17 ± 24． 26 553． 5 ± 85． 76* 585． 8 ± 86． 60＊＊
MCV(fL) 49． 93 ± 2． 99 51． 27 ± 4． 55 45． 17 ± 2． 11* 45． 4 ± 2． 66*
MCH(pg) 21． 38 ± 1． 22 21． 58 ± 1． 04 24． 92 ± 3． 67 26． 48 ± 3． 46*
ＲDW(%) 13． 65 ± 1． 02 14． 30 ± 1． 25 13． 78 ± 0． 69 13． 80 ± 0． 64
HCT(%) 39． 38 ± 4． 78 40． 20 ± 8． 84 37． 43 ± 5． 53 38． 96 ± 5． 71
PLT(× 109 /L) 515． 0 ± 288． 6 709． 0 ± 377． 4 458． 7 ± 108． 4 490． 5 ± 245． 4
MPV(fL) 10． 05 ± 0． 90 10． 40 ± 1． 23 8． 82 ± 0． 55 9． 05 ± 0． 53
PDW 16． 25 ± 1． 06 16． 88 ± 1． 04 15． 32 ± 0． 17 15． 35 ± 0． 21
PCT(%) 0． 36 ± 0． 19 0． 26 ± 0． 13 0． 41 ± 0． 09 0． 42 ± 0． 09
ＲC(%) 2． 45 ± 0． 59 2． 13 ± 0． 29 2． 93 ± 0． 33* 2． 87 ± 0． 40*
2． 5 组织切片的形态学检查 由成都中医药大学附属医院病
理科进行病理形态学检查。各组动物器官组织的标本经 FAA
液浸泡固定。先检查菝葜妇炎泡腾栓高剂量组和对照组，组织
标本经 FAA固定 48 小时后，逐级酒精脱水、二甲苯透明、浸蜡，
石蜡包埋，常规切片 4μm，HE 染色，在光学显微镜下进行对照
观察检查。检查结果表明，与对照组比较观察，菝葜妇炎泡腾栓
高剂量组大鼠的心脏、肝脏、脾脏、肺脏、肾脏、肾上腺、垂体、胸
腺、胃、小肠、大肠、大脑、小脑、膀胱、子宫、卵巢、子宫颈、阴道
壁、胸骨、乳腺、脊髓、淋巴结共计 22 种器官组织的的形态无明
显毒性损害性变化。由于高剂量组大鼠的各器官组织形态学的
观察未发现有明显的毒性损伤性病理变化，故未进行中剂量和
低剂量的器官组织形态学检查。
3 讨论
菝葜妇炎泡腾栓对大鼠血液学(造血功能)未见明显毒性
影响，在大鼠长期毒性实验中还发现具有兴奋骨髓造血机能的
作用，主要表现在可升高 WBC(白细胞数)、ＲC(网织红细胞
数)、Gran(%) (中性粒细胞数百分率)及血小板数，并增加血小
板比容、血小板体积和血小板分布宽度。这些作用对体质虚弱
的妇女尤为有益。对大鼠重要器官病理形态学的影响试验表
明，菝葜妇炎泡腾栓对大鼠重要器官并未发生明显的毒性损伤
性病理变化。综合上述实验结果，菝葜妇炎泡腾栓较大剂量
(1674、837、418mg生药 /kg，分别为成年人临床每日拟用剂量的
75 倍、37． 5 倍和 17． 85 倍)及较长疗程(2 个月)对大鼠阴道内
注入给药，对大鼠外观行为状态、体重及进食量、血液学、重要器
官组织的病理形态学不但均无毒性，且停药后也无继发性毒性，
因此表明了菝葜妇炎泡腾栓长期阴道用药安全、有效。
致谢:本实验均得于成都中医学院药学院黄国钧教授的大
力支持与帮助，在此表示衷心的感谢。
参考文献
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阳:贵州科技出版社，2003∶ 64，435
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鼠阴道炎及子宫颈炎模型的治疗作用．中药药理与临床，2013;29(4)∶
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及宫颈炎模型的治疗作用． 中药药理与临床，2013;29(5)∶ 125 ～ 127
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8 魏伟，吴希美，李元建． 药理实验方法学(第 4 版)． 北京:人民卫生
出版社，2010∶ 737 ～ 790
Study on toxicological security of Baqiafuyan effervescent suppository of hematology and
food intake experiment in rats
Nong Heng1，Chen Zhuangyuan2，Dong Lisha1＊＊，Du Hongzhi1，Zhang Yazhou3，Ｒen Guangcong2，Dong Kaixuan2
(1 Guiyang College of TCM，Guiyang 550002;2 Guiyang Nursing Vocational College，Guiyang 550081;
3 Guizhou Institute of Technology，Guiyang 550003)
Objective:To observe the possible toxic reaction of the Baqiafuyan effervescent suppository that continuous repeated administration lar-
ger dose toxicity and longer duration treatment in rats，which provides reference for clinical medicine safety evaluation． Methods:By Baqia-
fuyan effervescent suppository high，medium and low dose groups:1674，837，418 mg，crude drug /kg(450，225，112． 5 mg /kg of dry ex-
tract，concentrations were 900，450，225 mg /ml of dry extract，and administrated medicine volumes was 0． 05 ml /100 g of rat weight，respec-
tively as 75 times，37． 5 times，17． 85 times as clinical adults＇ daily mean dose，the rats continuously for vaginal administration 2 months (9
weeks)and drug withdrawal two weeks;observe the effects on body weight，food intake，hematology，and organ-histomorphology in rats． Ｒe-
sults:Baqiafuyan effervescent suppository larger doses and longer duration (two months)treatment by the vagina of rats，the appearance of
behavior state，body weight and food intake，hematology，the pathomorphology of vital organs and tissues in rats，not only no toxicity but also
no secondary toxicity after drug withdrawal，as well as the excitement of the beneficial effects of bone marrow hematopoietic function． Conclu-
sion:Baqiafuyan effervescent suppository long-term vaginal medication is safe and effective．
Key words Baqiafuyan effervescent suppository(菝葜妇炎泡腾栓) ;hematology;body weight in rats;pathomorphology of vital organs and
tissues;
櫴櫴櫴櫴櫴櫴
櫴櫴櫴櫴櫴櫴
毷
毷毷
毷
safety evaluation
临床研究
早期糖尿病肾病相关因素分析及其在传统医药临床试验设计中的应用
*
刘 芝1，杜玉君1，孟帮柱2，韩志强2，巴图德力根2＊＊
(1 吉林大学第一医院 肾病内科，长春 130021;2内蒙古民族大学附属医院，通辽 028007)
摘 要 目的:分析尿微量白蛋白排泄率、糖化血红蛋白、血糖、高血压、体重指数、病程与早期糖尿病肾病病变程度的关系，
探讨在传统医药治疗早期糖尿病肾病临床试验方案设计中的应用，并提供参考依据。方法:根据 1999 年 WHO糖尿病诊断标准，将
6． 0%≤HbAlc≤8． 0%，血压 ＜ 140 /90mmHg的Ⅱ型糖尿病患者 168 例，按照尿微量白蛋白排泄率(UAEＲ)水平的高低分为 2 组:糖
尿病无肾病组(UAEＲ ＜ 20ug /min)和早期糖尿病肾病组(20ug /min ＜ UAEＲ ＜ 200ug /min)。早期糖尿病肾病组根据 HbAlc水平分为
6． 0% ＜ HbAlc≤7． 0%组和 7． 0% ＜ HbAlc≤8． 0%组。于早晨空腹 8 小时后采静脉血，检测糖化血红蛋白(HbAlc)、血肌酐(SCr)、
空腹血糖(FPG) ，留晨尿检测尿常规，留 24 小时尿样检测尿微量白蛋白(mALB)计算 UAEＲ，餐后 2 小时采静脉血测餐后血糖
(PG)。对组间病程、高血压史、体重指数(BMI)、糖化血红蛋白(HbAlc)、血糖、24h 尿微量白蛋白排泄率(UAEＲ)、尿常规、血肌酐
(SCr)进行对比分析。探讨早期糖尿病肾病 UAEＲ 与病程、HbAlc、血糖、BMI 的相关性。结果:糖尿病无肾病组与早期糖尿病肾病
组间比较，HbAlc、FPG、PG无显著性差异;病程、高血压史、体重指数(BMI)、UAEＲ、常规尿蛋白阳性率有显著性差异。早期糖尿病
肾病不同水平 HbAlc两组间比较，病程、HbAlc、UAEＲ有显著性差异;常规尿蛋白阳性率和高血压病史无显著性差异。早期糖尿病
422 中药药理与临床 2015;31(1)
* 基金项目:内蒙古自治区蒙医药标准化研究项目 －蒙药复方制剂药效评价及标准化研究(2014 － 019) ＊＊通讯作者