全 文 ：①本文为甘肃省中医药英才基金资助项目(No． GZK-2010-52)、甘肃
省中医药管理局基金资助项目(No． GZK-2008-31)
作者简介:王志旺(1970 年 －) ，男，硕士，副教授，主要从事中藏药药
理与分子生物学研究，E-mail:wzw0933@ 126． com;
通讯作者及指导教师:郭 玫(1963 年 －) ，女，硕士，教授，硕士生导
师，主要从事中藏药有效成分与质量标准研
究，E-mail:guomeig@ sina． com。
doi:10． 3969 / j． issn． 1000-484X． 2013． 02． 005
甘肃产藏药五脉绿绒蒿有效部位对肝纤维化疗效和 TGF-β1 表达的
影响①
王志旺 程小丽 郭 玫 王瑞琼 邵 晶 任 远 (甘肃中医学院 /甘肃省中药药理与毒理学重点实
验室 /甘肃省高校中(藏)药化学与质量研究省级重点实验室，兰州 730000)
中国图书分类号 R392. 5 文献标识码 A 文章编号 1000-484X(2013)02-0135-05
［摘 要］ 目的:观察甘肃产藏药五脉绿绒蒿有效部位对肝纤维化大鼠 TGF-β1 表达的影响。方法:在给药的基础上，采
用 sc CCl4、喂饲高脂低蛋白复合饲料并饮用 20%乙醇来复制肝纤维化动物模型，6 周后对大鼠肝组织免疫组化染色，检测
TGF-β1 的表达，同时检测血清中 AST、ALT和 TGF-β1 的水平以及肝组织中 Hyp 的含量。结果:复合因素肝纤维化造模结束
后，与模型对照组比较，甘肃产藏药五脉绿绒蒿醇提物、黄碱组以及总黄酮能明显降低血清 ALT、AST以及肝组织中 Hyp与胶
原蛋白的含量，显著降低血清与肝组织中 TGF-β1 的表达，同时发现总黄酮的作用有一定的量效关系。结论:甘肃产藏药五脉
绿绒蒿醇提物及其中的总黄酮对 CCl4复合因素诱导的肝纤维化大鼠具较好的保护作用，对 TGF-β1 表达的抑制作用可能是其
作用机制之一。
［关键词］ 肝纤维化;四氯化碳;五脉绿绒蒿;总黄酮;转化生长因子 β1
Influence of active fractions of MQR growing in Gansu Province on effect and
expression of TGF-β1 of experimental liver fibrosis in rat
WANG Zhi-Wang，CHENG Xiao-Li，GUO Mei，WANG Rui-Qiong，SHAO Jing，REN Yuan． Key Laboratory of
Pharmacology and Toxicology for Traditional Chinese Medicine of Gansu Province，Key Laboratory of Chemistry and
Quality for Traditional Chinese Medicine of the College of Gansu Province，Gansu College of Traditional Chinese
Medicine，Lanzhou 730000，China
［Abstract］ Objective:To investigate the influence of active fractions of Meconopsis quintuplinervia Regel(MQR)growing in
Gansu Province on TGF-β1 of experimental liver fibrosis in rats． Methods:Under drugs effects，using sc CCl4，eating high-fat low-
protein diet and drinking 20% alcohol in six weeks，the model of hepatic fibrosis rats was established to valuate the effects of the ex-
tractive parts from MQR through detecting indexes in serum and hepatic tissue and expression of TGF-β1． Results:The extractive of
ethanol，total flavones and mixture of total flavones and total alkaloids from MQR growing in Gansu Province could significantly de-
crease ALT，AST and TGF-β1 in serum and Hyp and collagen protein in hepatic tissue，and they could also inhibit the expression of
TGF-β1 in the liver tissue of the rats． The effects of total flavones exhibit the dose-effect relationship． Conclusion:The ethanol extrac-
tive from MQR growing in Gansu Province and total flavones in it have better protecting effects on hepatic fibrosis in rats induced by
carbon tetrachloride compounded other factors，and the one of mechanisms maybe that it can inhibit the expression of TGF-β1 in hepat-
ic fibrosis tissue．
［Key words］ Hepatic fibrosis;Carbon tetrachloride;Meconopsis quintuplinervia Regel;The total flavones;TGF-β1
罂粟科绿绒蒿属植物是藏医传统用药，《藏药
志》中记载绿绒蒿味甘、涩，性凉，具有清热解毒、止
痛利尿等功效，临床用于治疗头痛、肝炎、肺炎、肝与
肺的热症、水肿等病症［1］，而藏医药以五脉绿绒蒿
(Meconopsis quintuplinervia Regel，MQR)为其正品，
在 30 多个藏药复方中配伍使用。甘肃产藏药五脉
绿绒蒿主要分布于甘南高原、祁连山地及中部黄土
高原的最高峰———马衔山，本课题组前期研究显示
甘肃产藏药五脉绿绒蒿及其中总黄酮具有明显的镇
痛抗炎、体外抗氧化等作用［2，3］;本次研究设计了甘
肃产藏药五脉绿绒蒿醇提物、总黄酮与总生物碱及
其混合物对 CCl4复合因素致肝纤维化模型大鼠血
清肝功能、肝纤维化指标以及血清与肝组织中 TGF-
·531·王志旺等 甘肃产藏药五脉绿绒蒿有效部位对肝纤维化疗效和 TGF-β1 表达的影响 第 2 期
β1 表达的影响，以期进一步阐明甘肃产藏药五脉绿
绒蒿抗肝纤维化的可能作用机理，为临床用药提供
理论依据。现将实验结果报道如下。
1 材料与方法
1． 1 实验材料 SPF 级 Wistar 大鼠，体重 180 ～
220 g，雌雄兼用，由甘肃中医学院实验动物中心提
供，实验动物质量合格证号 SCXK(甘)2011-0001;
SPF级实验室，许可证号为 SYXK(甘)2011-0001。
甘肃产藏药五脉绿绒蒿醇提物、总黄酮及总生物碱
提取分离方法见 1． 2 项下，分别精密称取上述提取
物适量，置研钵中，加入适量吐温-80，采用干胶法按
“油∶胶∶水 = 2∶ 1 ∶ 2”的比例制备初乳，适当稀释即
得甘肃产藏药五脉绿绒蒿醇提物、总黄酮与总生物
碱混合物、总黄酮、总生物碱的乳剂;另取适量吐温-
80 制备 1． 5%的溶液作为对照液，冷藏备用。秋水
仙碱，西双版纳版纳药业责任有限公司生产，批号:
20110711。四氯化碳(CCl4) ，广东汕头市西陇化工
厂;丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶
(AST)、羟脯氨酸(Hyp)与 β1 转化生长因子(TGF-
β1)试剂盒为南京建成生物工程研究所产品;即用
型兔抗大鼠 TGF-β1 抗体、即用型 SABC免疫组化染
色试剂盒与二氨基联苯胺(DAB)显色试剂盒为武
汉博士德生物工程有限公司产品。TGL-16G高速冷
冻离心机，上海安亭科学仪器厂;722 型分光光度
计，上海第三分析仪器厂产品;BS1103 型 Sartorius
电子分析天平，北京赛多利斯仪器有限公司;HH-S
型恒温水浴锅，金坛市正基仪器有限公司;PYX-
PHS-B型隔水式电热培养箱，上海跃进医疗器械厂;
CH-212 型光学显微镜，日本奥林巴斯株式会社;BI-
2000 型医学图像分析系统，成都泰盟科技有限
公司。
1． 2 甘肃产藏药五脉绿绒蒿各受试药的制备 甘
肃产藏药五脉绿绒蒿全草购自甘肃省合作市藏医
院，经甘肃省定西市临洮农校卢通宁高级讲师鉴定。
称取药材粗粉适量，用 90%乙醇回流提取两次，提
取液减压回收乙醇，并进一步干燥即得乙醇提取物
干浸膏(醇提物)。将醇提物溶于适量蒸馏水中，用
石油醚萃除脂溶性较强的杂质，残留物用 1 mol /L
HCl溶液溶解，调 pH 值至 2 ～ 3，过滤，滤液中主要
含有生物碱，残留物即为黄酮类粗品。将上述黄酮
粗品用 1 mol /L NaOH溶液溶解，调 pH值至 9 ～ 10，
过滤，碱水层再用 1 mol /L HCl 溶液调 pH 值至 2 ～
3，用乙酸乙酯萃取数次，合并乙酸乙酯，减压浓缩即
得五脉绿绒蒿总黄酮。将上述含有生物碱的酸性滤
液用浓氨水调 pH 值至 9 ～ 10，用氯仿萃取数次，分
离氯仿层，回收氯仿即得五脉绿绒蒿总生物碱。将
上述所得总黄酮与总生物碱按提取率混合即得甘肃
产藏药五脉绿绒蒿总黄酮与总生物碱提取物(黄碱
提取物)。
1． 3 动物分组、造模与给药 取 SPF 级 Wistar 大
鼠 88 只，自由饮食，适应性饲养 1 周后，按性别体重
分层随机分成 8 组，即 A组(正常对照组)、B 组(模
型对照组)、C 组(秋水仙碱组)、D 组(五脉绿绒蒿
醇提物组)、E 组(五脉绿绒蒿总黄酮 + 总生物碱
组，即黄碱组)、F 组(五脉绿绒蒿总黄酮高剂量
组)、G组(五脉绿绒蒿总黄酮低剂量组)以及 H 组
(五脉绿绒蒿总生物碱组)。参照张万国等［4］CCl4
复合因素复制大鼠肝纤维化造模:除 A 组外，给大
鼠皮下注射 40% CCl4橄榄油溶液，每周 2 次，首剂
量为 5. 0 ml /kg，以后每次剂量 3. 0 ml /kg，持续 6
周;造模第 3、4 周给予高脂、低蛋白质复合饲料(玉
米粉 79． 5% +胆固醇 0． 5% +猪油 20%) ，其余各
周给予普通饲料;6 周造模期间用 20%乙醇作为唯
一饮料。A组注射等量橄榄油，进食普通饲料并自
由饮水。各组大鼠从造模第 1 天起每天按表 3 所示
剂量 ig相应药物 15 ml /kg，其中 A组与 B组给予对
照液，每日一次，连续给药 6 周。
1． 4 指标观测与方法 实验开始时每组 11 只大
鼠，实验其间 B 组有 1 只大鼠体重迅速下降而死
亡，C组与 F组各有 1 只大鼠因灌胃不当而死亡，其
余 85 只大鼠完成实验。实验第 6 周，大鼠末次给药
24 小时、禁食 12 小时、禁水 6 小时后，用 2%戊巴比
妥钠麻醉，股静脉采血，3 000 r /min 离心 10 分钟，
分离血清，按试剂盒说明书检测 ALT、AST、TGF-β1。
处死大鼠，在肝右叶固定位置取肝组织 2 份，第一份
采用免疫组化法对 TGF-β1 的表达进行半定量分
析:肝组织石蜡切片、TGF-β1 免疫组织化学染色，染
色过程中设阴性对照，阴性对照以 PBS 代替一抗，
滴加二抗后 DAB 显色，苏木素轻度复染，在镜下每
只大鼠选取 2 张切片，每张切片随机选取 5 个视野，
采用医学图像分析系统计算肝脏组织中阳性物质的
吸光度，并计算出每个标本的平均光密度值(OD
值)。另一份肝组织制成肝干粉，参照试剂盒说明书
测定肝组织 Hyp含量，并按下列公式计算肝胶原蛋白
含量。羟脯氨酸(μg /mg 肝粉)= 测定管吸光度 －空白管吸光度
标准管吸光度 －空白管吸光度
×
标准管浓度(μg /ml)
肝粉含量(mg /ml)
;肝胶原蛋白含量(μg /mg 肝粉)= 羟脯氨酸
(μg /mg肝粉)÷ 13． 4%。
1． 5 统计学分析 实验数据采用 x ± s 的形式表
·631· 中国免疫学杂志 2013 年第 29 卷
示，应用 SPSS11． 5 统计软件进行处理，组间比较采
用单因素方差分析(One-way ANOVA) ，P ＜ 0. 05 或
P ＜ 0. 01 视为差异具有统计学意义。
2 结果
2． 1 甘肃产藏药五脉绿绒蒿对肝纤维化大鼠血清
ALT、AST及 TGF-β1 的影响 见表 1。实验结果显
示，CCl4复合因素在复制肝纤维化的过程中，大鼠血
清酶与 TGF-β1 明显升高，与正常对照组比较，模型
对照组 ALT与 AST显著升高(P ＜ 0． 01) ;甘肃产藏
药五脉绿绒蒿醇提物、黄碱组及总黄酮高、低剂量组
大鼠血清 ALT、AST 与 TGF-β1 显著降低，与模型对
照组比较有统计学意义(P ＜ 0. 05，0. 01) ，且总黄
酮的作用有一定的量效关系;同时发现生物碱对血
清 ALT、AST与 TGF-β1 的作用不明显。
2． 2 甘肃产藏药五脉绿绒蒿对肝纤维化大鼠肝组
织 Hyp及胶原蛋白含量的影响 见表 2。由表 2 可
以看出，CCl4复合因素引起大鼠肝组织 Hyp 及胶原
蛋白含量明显增加(P ＜ 0. 01) ;甘肃产藏药五脉绿
绒蒿醇提物组、黄碱组、黄酮高剂量组与低剂量组能
明显降低 Hyp 及胶原蛋白的含量。同时随着剂量
的加大，甘肃产藏药五脉绿绒蒿总黄酮的作用逐渐
增强，显示出一定的量效关系(P ＜ 0． 05)。
2． 3 甘肃产藏药五脉绿绒蒿对肝纤维化大鼠肝组
织 TGF-β1 表达的影响 见图 1 和表 3。肝组织免
疫组化染色镜下观察:TGF-β1 在正常对照组(Group
A)大鼠肝脏细胞中几乎不表达，仅门静脉周围及小
叶中央静脉周围等间质细胞内有少量表达，着色较
淡(图 1A) ;模型对照组(Group B)TGF-β1 广泛表
达于细胞核周围的细胞浆内以及汇管区、纤维间隔
与肝窦壁，着色较强(图 1B) ;甘肃产藏药五脉绿绒
蒿醇提物组、黄碱组、黄酮高剂量组与低剂量组
(Group D、E、F、G)TGF-β1 的表达不同程度减弱，
在多见于汇管区和纤维间隔内有少量阳性细胞，呈
表 1 甘肃产藏药五脉绿绒蒿对肝纤维化大鼠血清 ALT、AST及 TGF-β1 的影响 (x ± s)
Tab． 1 Effect of MQR growing in Gansu Province on ALT，AST and TGF-β1 in serum of the liver fibrosis in rats (x ± s)
Groups n ALT(U /L) AST(U /L) TGF-β1(ng /ml)
Group A 11 45． 21 ± 6． 202) 174． 98 ± 15． 382) 10． 653 ± 1． 3152)
Group B 10 119． 35 ± 22． 11 329． 93 ± 34． 46 18． 964 ± 2． 266
Group C 10 66． 44 ± 10． 032) 210． 99 ± 20． 80 2) 13． 513 ± 1． 5902)
Group D 11 71． 40 ± 11． 392) 235． 22 ± 23． 642) 14． 763 ± 1． 9582)
Group E 11 75． 76 ± 11． 522) 242． 18 ± 25． 952) 14． 926 ± 1． 9842)
Group F 10 78． 65 ± 12． 802)3) 250． 21 ± 24． 872)4) 15． 086 ± 2． 0992)
Group G 11 93． 11 ± 13． 232) 291． 35 ± 26． 972) 16． 646 ± 2． 1471)
Group H 11 108． 47 ± 16． 60 306． 22 ± 28． 14 17． 151 ± 2． 328
Note:Compared with group B(model group) ，1)P ＜ 0. 05，2)P ＜ 0. 01;compared with group G (low-dose group of total flavones) ，3)P ＜ 0. 05，4)
P ＜ 0. 01．
表 2 甘肃产藏药五脉绿绒蒿对肝纤维化大鼠肝组织 Hyp及胶原蛋白含量的影响 (x ± s)
Tab． 2 Effect of MQR growing in Gansu Province on Hyp and collagen protein in hepatic tissue of the liver fibrosis in rats
(x ± s)
Groups n Tissue Hyp (μg /mg) Collagen protein (μg /mg)
Group A 11 0． 684 ± 0． 1832) 5． 105 ± 1． 3632)
Group B 10 1． 215 ± 0． 295 9． 065 ± 2． 203
Group C 10 0． 652 ± 0． 1942) 4． 865 ± 1． 4462)
Group D 11 0． 713 ± 0． 1852) 5． 320 ± 1． 3772)
Group E 11 0． 735 ± 0． 1942) 5． 482 ± 1． 4512)
Group F 10 0． 745 ± 0． 1922)3) 5． 562 ± 1． 4342)3)
Group G 11 0． 979 ± 0． 2021) 7． 308 ± 1． 5061)
Group H 11 1． 147 ± 0． 248 8． 561 ± 1． 853
Note:Compared with group B(model group) ，1)P ＜ 0. 05，2)P ＜ 0. 01;compared with group G (low-dose group of total flavones) ，3)P ＜ 0. 05．
·731·王志旺等 甘肃产藏药五脉绿绒蒿有效部位对肝纤维化疗效和 TGF-β1 表达的影响 第 2 期
图 1 甘肃产藏药五脉绿绒蒿对肝纤维化大鼠肝组织 TGF-β1 表达的影响(×40)
Fig． 1 Effect of MQR growing in Gansu Province on expression of TGF-β1 in hepatic tissue of the liver fibrosis in rats
(×40)
表 3 甘肃产藏药五脉绿绒蒿对肝纤维化大鼠肝组织 TGF-β1 表达的影响 (x ± s)
Tab． 3 Effect of MQR growing in Gansu Province on expression of TGF-β1 in hepatic tissue of the liver fibrosis in rats (x ± s)
Groups n
Dose TGF-β1
g(crude drug)/kg g(Extract)/kg (Average value of photodensity)
Group A 11 — 0． 234 3 ± 0． 009 71)
Group B 10 — 0． 365 8 ± 0． 013 6
Group C 10 0． 1 mg /kg 0． 251 7 ± 0． 008 51)
Group D 11 15 1． 803 0． 252 9 ± 0． 008 71)
Group E 11 15 0． 283 0． 259 7 ± 0． 009 41)
Group F 10 15 0． 141 0． 289 2 ± 0． 011 91)2)
Group G 11 5 0． 047 0． 310 5 ± 0． 011 41)
Group H 11 15 0． 142 0． 363 0 ± 0． 014 5
Note:Compared with group B(model group) ，1)P ＜ 0. 01;compared with group G (low-dose group of total flavones) ，2)P ＜ 0. 01．
弱阳性着色(图 1D、E、F、G) ;同时发现生物碱组
(Group H)大鼠肝组织 TGF-β1 的表达范围较广，着
色较强(图 1H)。对肝组织 TGF-β1 的表达进行半
定量分析，其平均光密度值见表 3，与模型对照组比
较，甘肃产藏药五脉绿绒蒿醇提物组、黄碱组、黄酮
高剂量组与低剂量组 TGF-β1 的表达明显减弱(P ＜
0. 01)。
3 讨论
肝纤维化是肝组织对慢性损伤的修复反应，是
大多数慢性肝病共同的病理特征，目前多数学者认
为肝纤维化进程可逆，预防和治疗肝纤维化是肝病
防治的重要环节［5］。CCl4为选择性肝毒性药物，在
肝脏经细胞色素 P450激活为自由基·CCl3，后者与
细胞膜脂质和蛋白质结合，引起膜结构与功能的破
坏而导致肝细胞坏死，乙醇及其代谢物乙醛能够直
接诱导肝星状细胞(HSC)活化和胶原纤维的合成，
高脂低蛋白饲料导致三大营养物质代谢失衡，因此，
由 CCl4、乙醇及高脂低蛋白饲料组成的复合因素复
制大鼠肝纤维化模型成模率更高、成模时间更短、模
型更加稳定，尤其是与肝纤维化临床病变过程具有
较高的相似性，适用于肝纤维化发生、发展的动态观
察和研究［6，7］。本研究结果证实复合因素可成功诱
导大鼠肝纤维化，与正常对照组比较，模型对照组大
鼠肝脏 Hyp 以及胶原蛋白的含量明显增加(P ＜
0. 01) ;同时，模型对照组大鼠血清 ALT与 AST水平
较正常对照组显著升高(P ＜ 0. 01) ，提示复合因素
使肝细胞受损明显。对肝纤维化大鼠模型给予甘肃
产藏药五脉绿绒蒿醇提物、黄碱组以及总黄酮治疗
后，上述指标得到了明显的缓解，与模型对照组比较
有统计学意义(P ＜ 0. 05，0. 01)。
在肝纤维化发生过程中，转化生长因子 β1
(Transforming growth factor-beta 1，TGF-β1)起重要
调节作用［8］。1978 年首次发现转化生长因子
(TGF)并展开研究，现已证实 TGF-β 是一簇具有多
种功能的蛋白多肽，目前至少发现有 5 种异构体，分
别为 TGF-β1 ～ 5，对细胞的生长、分化与免疫反应有
广泛的影响，其中 TGF-β1 是促进肝纤维化最有效、
·831· 中国免疫学杂志 2013 年第 29 卷
最有力的因子。发生肝纤维化时，来源于肝脏的
HSC、肝成纤维细胞、Kupffer 细胞及肝窦内皮细胞
的 TGF-β1 与细胞膜上的相应受体(TβR)结合，激
活 Smad、细胞核因子 κB(NF-κB)和 /或 PI3K /AKT
等信号转导通路，将信息传递至细胞内，诱导靶基因
产生生物学效应:促进 HSC 的增殖并分化为肌成纤
维细胞(MFB) ，促进肝细胞外基质(ECM)合成并抑
制其降解，诱导肝细胞凋亡并抑制其再生，抑制免疫
细胞的免疫活性［9］。我们的研究也表明，在 CCl4复
合因素所引起的肝纤维化过程中，TGF-β1 参与了肝
纤维化的病理过程，甘肃产藏药五脉绿绒蒿醇提物、
黄碱组以及总黄酮能显著抑制肝纤维化大鼠肝组织
TGF-β1 的表达(P ＜ 0. 01) ;此外，有研究显示，血清
TGF-β1 的水平与肝纤维化的程度呈正相关［10］，临
床上可以通过检测血清 TGF-β1 的水平来了解肝纤
维化的程度，本次实验中发现甘肃产藏药五脉绿绒
蒿醇提物、黄碱组以及总黄酮可明显降低肝纤维化
大鼠血清 TGF-β1 的水平(P ＜ 0. 05，0. 01)。
本次研究显示甘肃产藏药五脉绿绒蒿醇提物及
其中的总黄酮对肝纤维化具有一定的保护作用，且
总黄酮的作用体现出一定的量效关系，而总生物碱
的作用不明显，提示甘肃产藏药五脉绿绒蒿总黄酮
是其保肝降酶、抗肝纤维化的主要有效部位，而抑制
TGF-β1 的表达是其抗肝纤维化的重要机制之一。
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［收稿 2012-07-27］
(编辑 张晓舟)
(上接第 134 页)
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［收稿 2012-08-21 修回 2012-09-10］
(编辑 张晓舟)
·931·王志旺等 甘肃产藏药五脉绿绒蒿有效部位对肝纤维化疗效和 TGF-β1 表达的影响 第 2 期