全 文 ：微腹泻，减少剂量后恢复正常。显示其作为一种新型祛风
湿药的疗效。雷公藤制剂作为传统的祛风湿药物，本研究
19 例合并风湿证候患者应用雷公藤多苷治疗，结果西医疗
效评价完全缓解 6 例，显效 11 例，有效 2 例，无效 0 例，总
有效率 100%，应用过程中 1 例出现一过性肝酶升高，经护
肝治疗后肝功能恢复正常并继续治疗，10 例女性患者服用
雷公藤多苷片无月经紊乱、闭经出现。进一步证实了雷公
藤为祛风湿要药，在合理的使用下，可以避免和减少其不良
反应的发生。
以虚、瘀、风湿论治无症状性尿检异常，其中尤以伴有
风湿证患者效果好。风性开泄且善行数变，与粘腻难清的
湿邪相合，寓活动于慢性之中，病程中易反复出现，如获及
时、合理治疗，存在着可逆性。虚、瘀则相对稳定，即使针对
了气阴(血)两虚的治疗，其缓解率仍低，这充分应验了
明·李中梓在《医宗必读》中叙述的“治实颇易，理虚恒难”
的实践理念;而血瘀证本身是长期病变的病理产物，肾络瘀
痹、死血凝着、徵结形成，皆非短时可缓。虚、瘀、风湿论治
蛋白尿伴血尿患者显示了良好的疗效，与蛋白尿伴血尿患
者中多伴风湿证有关。
以往多数观点认为风湿证患者尿中泡沫明显，尿蛋白
定量≥1 g，本项研究发现对尿蛋白定量 0． 5 ～ 1． 0 g，或补
虚化瘀中药治疗无效的轻度尿检异常患者，联合祛风湿治
疗可以更好改善病情。进一步证实风湿证侯也存在于轻度
尿检异常患者，以虚、瘀、风湿论治从肾炎病程来看，本病处
于“防治结合，寓防于治”的“治未病”的关键时期，及时、合
理控制本病的病情，对延缓肾脏疾病进展具有重大意义。
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DOI:10． 13193 / j． issn． 1673-7717． 2015． 12． 023
鼠尾草酚抑制卵巢癌生长及其机制研究
龚建明，章珂珂，王晓，黄引平
(温州医科大学附属第一医院妇产科，浙江 温州 325000)
摘 要:目的:研究鼠尾草酚对卵巢癌生长的影响及其机制。方法:不同浓度的鼠尾草酚(2． 5 μmol·L －1、5
μmol·L －1、10 μmol·L －1)作用卵巢癌细胞株 SKOV3 24 h后，CCK － 8 法检测细胞增殖;流式细胞术检测细胞凋
亡;Western blot检测 SKOV3 细胞中 PI3K、P － Akt、FOXO3a(Forkhead box O3，FOXO3a)、X 连锁凋亡抑制蛋白(X
－ linked inhibitor of apoptosis protein，XIAP)、Akt蛋白的表达。建立起裸鼠卵巢癌皮下移植瘤模型，观察不同浓度
的鼠尾草酚对卵巢癌皮下移植瘤生长的影响;免疫组织化学法检测肿瘤组织中 FOXO3a、XIAP 阳性表达。结果:
与对照组相比，鼠尾草酚可明显抑制卵巢癌 SKOV3 细胞生长，并显著增加癌细胞凋亡率，呈浓度依赖性;鼠尾草
酚可下调 PI3K、P － Akt、XIAP蛋白表达，同时上调 FOXO3a。鼠尾草酚各剂量组卵巢癌组织中 XIAP阳性表达率
均低于对照组，而 FOXO3a阳性表达率均高于对照组。结论:鼠尾草酚可抑制卵巢癌细胞的生长，其机制可能通
过 PI3K /Akt信号通路，诱导其凋亡。
关键词:鼠尾草酚;卵巢癌;PI3K;Akt;FOXO3a;XIAP
中图分类号:Ｒ737． 31 文献标志码:A 文章编号:1673-7717(2015)12-2901-05
Exploration on Anti － Tumor Effect and Mechanism of Carnosol on Ovarian Cancer
GONG Jianming，ZHANG Keke，WANG Xiao，HUANG Yinping
(Department of Obstetrics and Gynecology，The First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University，Wenzhou 325000，Zhejiang，China)
收稿日期:2015 － 08 － 12
基金项目:国家自然科学基金项目(81070510)
作者简介:龚建明(1984 －) ，男，江西人，医师，硕士，研究方向:妇科肿瘤及围产医学。
通讯作者:黄引平(1954 －) ，女，浙江温州人，教授，硕士，研究方向:妇科肿瘤及围产医学。
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Abstract:Objective:To explore the effect and the mechanism of Carnosol on growth inhibition of ovarian cancer．
Methods:After ovarian cancer cells SKOV3 were treated with different concentrations of Carnosol (2． 5 μmol·L －1，5
μmol·L －1，10 μmol·L －1)for 24 h，cell growth was detected by the CCK － 8 assay and apoptosis was evaluated by the
flow cytometry． The expressions of PI3K protein，P － Akt protein，Akt protein，FOXO3a protein and XIAP protein in SK-
OV3 cells were measured by Western blot assay． SKOV3 cells were injected into nude mice to establish engrafted ovarian
tumor model． Tumor weight of the mice was evaluated after being sacrificed． Immunohistochemistry was used to detect the
positive expressions of FOXO3a and XIAP in the ovarian tumors． Ｒesults:Compared with control group，Carnosol obviously
suppressed the proliferation of SKOV3 cells and increased the apoptosis in a concentration － dependent?way． Carnosol
can lessen the expressions of PI3K protein，P － Akt protein and XIAP protein while increase the expression of FOXO3a．
All groups treated with Carnosol increased FOXO3a expression and decreased XIAP in ovarian tumors as well． Conclu-
sion:Carnosol can suppresse the proliferation of ovarian cancer cells by inhibiting the expressions of PI3K and P － Akt
protein to promote apoptosis．
Key words:Carnosol;ovarian cancer ;PI3K;Akt;FOXO3a;XIAP
卵巢癌是常见的妇科恶性肿瘤之一，发病率仅次于宫
颈癌，其死亡率居各类妇科肿瘤之首，严重威胁女性身体健
康和生命安全。目前卵巢癌的治疗主要以手术位主，辅助
化疗、放疗、中药等综合治疗，但其 5 年死亡率仍高达 30%
左右，而且呈年轻化趋势，卵巢癌的耐药性亦逐年增加，故
寻找一种有效的治疗卵巢癌的药物一直是大家研究的热点
课题。
迷迭香系唇形科迷迭香属植物［1］，具有抗炎、抗病毒、
抗氧化、免疫调节等多方面的药理作用［2 － 3］。近年来研究
发现，迷迭香主要抗氧化成分鼠尾草酚，具有强大的抗癌效
应，可抑制多种恶性肿瘤的生长，如肺癌、结肠癌、前列腺
癌、乳腺癌、卵巢癌等［4 － 7］。但其具体的抗肿瘤机制尚未明
确。本实验通过观察鼠尾草酚对体内外卵巢癌生长的影
响，进一步阐述其抗肿瘤的作用机制。
1 材料
1． 1 药品试剂 CCK － 8 试剂盒购自上海碧云天生物技
术研究所;胎牛血清、ＲPMI － 1640 培养基购自美国 Gibco
公司;PI3K抗体、P － Akt 抗体、FOXO3a 抗体、XIAP 抗体购
自美国 Sigma 公司;磷酸化蛋白提取试剂盒购自武汉博士
德生物工程有限公司;Annexin V － FITC细胞凋亡检测试剂
盒购自南京凯基生物发展有限公司;鼠尾草酚购自 Cayman
chemical company，鼠尾草酚实验时以 10% DMSO 溶解，配
成所需的浓度。人卵巢癌细胞株 SKOV3 购自中科院上海
细胞库。
1． 2 实验动物 雌性 BALB /c 裸鼠，8 ～ 10 周龄，体质量
16 ～ 20 g。购于中科院上海实验动物中心。
1． 3 细胞培养及分组 细胞株 SKOV3 培养在含 10%胎牛
血清 ＲPMI － 1640 培养液中，培养条件为 37 ℃、5%的 CO2，
相对饱和湿度。细胞实验分为 4 组:对照组;小剂量组:2． 5
μmol·L －1鼠尾草酚作用 SKOV3 细胞 24 h;中剂量组:5
μmol·L －1鼠尾草酚作用 SKOV3 细胞 24 h;大剂量组:10
μmol·L －1鼠尾草酚作用 SKOV3 细胞 24 h。
2 方法
2． 1 CCK － 8 法检测细胞增殖 将处于对数生长期的 SK-
OV3 细胞，接种到 96 孔板，各孔细胞均匀，每孔细胞数约 5
× 103，过夜贴壁后，分别加入不同浓度鼠尾草酚
(2． 5 μmol·L －1、5 μmol·L －1、10 μmol·L －1)作用 24 h，
每组 5 孔，药物作用结束前 1 h，各孔加入 CCK － 8 溶液 10
μL，继续培养 1 h，酶标仪测各孔 A450 值，细胞存活率 =
(实验组 A450 值 －空白调零组 A450 值)/(对照组 A450 值
－空白调零组 A450 值)× 100%。
2． 2 流式细胞术检测细胞凋亡 将对数生长期 SKOV3 细
胞(1 × 106个 /mL)接种在 6 孔培养板中，实验组每孔加入
不同浓度的鼠尾草酚作用 24 h，细胞经 0． 25%胰蛋白酶消
化，冷 PBS洗 3 次，1000 r /min离心 5 min，按 1 ∶ 1 ∶ 50 比例
将 AnnexinV － FITC、PI、HEPES缓冲液配成染液，每 100 μL
染液重悬 1 × 106个细胞，室温避光培养 15 min 上机检测，
激发波长 488 nm，发射波长 530 nm。
2． 3 Western blot 检测卵巢癌 SKOV3 细胞内 PI3K、P －
Akt、Akt、FOXO3a、XIAP蛋白的表达 收集各组细胞，加入
含有 PMSF的细胞裂解液，提取上清液为细胞总蛋白。按
试剂盒说明书提取磷酸化蛋白。测量蛋白浓度后取等量蛋
白质样品上样，于 12%十二烷基硫酸钠 －聚丙烯酰胺凝胶
电泳 2 h，转膜，用 10%脱脂奶粉封闭后加入 PI3K、P － Akt、
Akt、FOXO3a、XIAP抗体，4 ℃过夜，再度洗膜后，加入辣根
过氧化物酶标记的二抗，室温孵育 2 h，采用化学发光法显
示，曝光。
2． 4 裸鼠卵巢癌皮下移植瘤的建立 选择 8 ～ 10 周龄雌
性 BALB /c裸鼠，体质量 16 ～ 20 g，将 3 × 106个 SKOV3 细
胞悬浮于 0． 2 mL培养基中，注射到裸鼠腋下皮肤内建立裸
鼠卵巢癌皮下移植瘤模型，接种 2 周后，待移植瘤直径长至
约 10 mm。再将这些裸鼠随机分成 4 组，每组 5 只。对照
组:灌胃予 10% DMSO 0． 2 mL /只;小剂量组:灌胃予鼠尾
草酚 5 mg /kg;中剂量组:灌胃予鼠尾草酚 10 mg /kg;大剂
量组:灌胃予鼠尾草酚 20 mg /kg;隔日给药 1 次，共 2 周;第
8 周处死裸鼠留取皮下移植瘤。
2． 5 免疫组织化学法检测 FOXO3a、XIAP 表达 对照组
及实验组标本经甲醛固定，石蜡包埋，切片。石蜡切片脱蜡
水化后，按照试剂盒所示的操作步骤进行染色，在高倍镜
(400 ×)下随机选择 20 个视野，计算镜下阳性细胞所占比
例。
2． 6 数据的统计学处理 应用 SPSS 13． 0 软件，结果 珔X ± s
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表示，两组间比较采用 t 检验，多组间比较采用方差分析。
以 P ＜ 0． 05 为差异有统计学意义。
3 结果
3． 1 鼠尾草酚对体外卵巢癌 SKOV3 细胞增殖的影响
SKOV3 细胞经不同浓度鼠尾草酚(2． 5 μmol· L －1、
5 μmol·L －1、10 μmol·L －1)作用 24 h 后，细胞存活率分
别为(87． 26 ± 5． 66)%、(73． 27 ± 3． 19)%、(53． 89 ±
2． 01)%，与对照组(96． 20 ± 1． 69)%相比较，均有统计学
意义(P ＜ 0． 05、P ＜ 0． 01、P ＜ 0． 01) ;鼠尾草酚可抑制卵巢
癌 SKOV3 细胞增殖，呈浓度依赖性。
3． 2 鼠尾草酚对卵巢癌 SKOV3 细胞凋亡的影响 不同浓
度鼠尾草酚(2． 5 μmol·L －1、5 μmol·L －1、10 μmol·L －1)
作用 SKOV3 细胞 24 h 后，分别诱导(6． 39 ± 0． 90)%、
(9. 83 ± 1． 21)%和(12． 69 ± 2． 15)%的 SKOV3 细胞凋亡，
与对照组(4． 48 ± 0． 56)%相比较，均有显著性差异(P ＜
0. 05、P ＜ 0． 01、P ＜ 0． 01)。随着鼠尾草酚浓度的增加，卵
巢癌细胞的凋亡率亦增加，且凋亡率在鼠尾草酚各剂量组
间差异显著(P ＜ 0. 01)。
3． 3 鼠尾草酚对卵巢癌 SKOV3 细胞内 PI3K、P － Akt、Akt
蛋白表达的影响 与对照组相比，鼠尾草酚各剂量组 PI3K
蛋白的表达均明显下调，差异有统计学意义(P ＜ 0． 05) ，鼠
尾草酚大剂量组与中剂量组和小剂量组比较亦有显著差异
(P ＜ 0． 05) ，中剂量组和小剂量组比较无显著差异(P ＞
0. 05)。
与对照组相比，鼠尾草酚各剂量组 P － Akt蛋白的表达
均显著下调，差异有统计学意义(P ＜ 0． 05) ，鼠尾草酚大剂
量组与中剂量组和小剂量组比较有显著差异(P ＜ 0. 05) ，
中剂量组和小剂量组比较差异亦有统计学意义(P ＜
0. 05)。鼠尾草酚各剂量组 Akt 蛋白表达与对照组相比均
无显著差异(P ＞ 0. 05)。结果见插页Ⅹ图 1。
3． 4 鼠尾草酚对卵巢癌 SKOV3 细胞内 FOXO3a、XIAP 蛋
白表达的影响 与对照组相比，鼠尾草酚各剂量组
FOXO3a蛋白的表达均明显上调，差异有统计学意义(P ＜
0． 05) ，鼠尾草酚大剂量组与中剂量组和小剂量组比较无显
著差异(P ＞ 0． 05) ，中剂量组和小剂量组比较亦无显著差
异(P ＞ 0． 05)。
与对照组相比，鼠尾草酚各剂量组 XIAP 蛋白的表达
均显著下调，差异有统计学意义(P ＜ 0． 05) ，鼠尾草酚大剂
量组与中剂量组和小剂量组比较有显著差异(P ＜ 0． 05) ，
中剂量组和小剂量组比较差异亦有统计学意义(P ＜
0. 05)。结果见插页Ⅹ图 2。
3． 5 鼠尾草酚对裸鼠卵巢癌皮下移植瘤生长的抑制作用
实验 56 天后处死裸鼠，仔细剥离皮下移植瘤组织并称
重，与对照组相比，鼠尾草酚各剂量组瘤重明显减轻，具有
显著性差异(P ＜ 0． 01，P ＜ 0． 01，P ＜ 0． 01)。鼠尾草酚大剂
量组与中剂量组和小剂量组比较有显著差异(P ＜ 0． 01) ，
中剂量组和小剂量组差异亦有统计学意义(P ＜ 0． 05)。结
果提示，随着鼠尾草酚的剂量增加，卵巢癌移植瘤的瘤重逐
渐减轻。表明鼠尾草酚可抑制体内卵巢癌移植瘤的生长，
呈浓度依赖性。见表 1。
3． 6 鼠尾草酚对裸鼠肿瘤组织中 FOXO3a和 XIAP表达的
影响 免疫组化光镜下观察到胞浆内染成棕黄色为阳性表
表 1 鼠尾草酚对裸鼠卵巢癌皮下移植瘤生长的抑制作用
组别 瘤重(g) 抑瘤率(%)
对照组 1． 37 ± 0． 20
小剂量组 0． 89 ± 0． 10 35． 0
中剂量组 0． 72 ± 0． 07 47． 4
大剂量组 0． 28 ± 0． 04 80． 0
注:鼠尾草酚各剂量组与对照组相比，P均 ＜ 0． 01。
达。与对照组相比，鼠尾草酚各剂量组 FOXO3a 蛋白阳性
表达率均明显上调，差异有统计学意义(P ＜ 0． 05) ，鼠尾草
酚大剂量组与中剂量组和小剂量组比较有显著差异(P ＜
0． 05) ，中剂量组和小剂量组差异亦有统计学意义(P ＜
0. 05)。
与对照组相比，鼠尾草酚各剂量组 XIAP 蛋白阳性表
达率均显著下调，差异有统计学意义(P ＜ 0． 05) ，鼠尾草酚
大剂量组与中剂量组和小剂量组比较有显著差异(P ＜
0. 05) ，中剂量组和小剂量组比较差异亦有统计学意义(P
＜ 0． 05)。结果见插页Ⅹ图 3。
4 讨论
迷迭香源自地中海沿岸的葡萄牙和西班牙地区，因其
芳香，有“玛丽亚的玫瑰”之称。鼠尾草酚是迷迭香属提取
物，为鼠尾草酸的氧化羟基化物衍生物，已有研究证实其具
有强大的抗氧化、抗病毒、抗癌等多方面药理作用，但是对
正常细胞的生长几乎没有影响，无明显的不良反应。本实
验中发现，鼠尾草酚能明显抑制体外卵巢癌细胞的生长，同
时流式凋亡检测表明鼠尾草酚能有效诱导卵巢癌细胞凋
亡，呈浓度依赖性。在体外卵巢癌移植瘤模型中，也观察到
卵巢癌移植瘤生长被鼠尾草酚显著抑制。本实验进一步阐
述鼠尾草酚的抗肿瘤机制可能与 PI3K /Akt信号通路相关。
PI3K /Akt信号通路参与细胞的增殖、分化和凋亡等过
程［8 － 10］，在肿瘤的发生与发展过程中起重要的作用［11］。
Akt是 PI3K下游重要的调节激酶，是机体维持正常生理功
能的重要调节因子［12］。PI3K 激活后的产物与 Akt 的 PH
区结合，使位于细胞质的 Akt转移到细胞膜上获得催化，通
过蛋白激酶对 Akt的 Ser473 和 Thr308 磷酸化使 Akt活化。
Akt的下游因子非常多，如:VEGF、Nf － kB、FOXO3a、XIAP
等，多是促增殖抑凋亡的因子［13］。激活后的 Akt进一步激
活其下游因子，引起信号通路的级联反应，从而发挥抗凋
亡、促细胞生长的生物学效应［14 － 15］。
本实验结果显示，与对照组相比，鼠尾草酚各剂量组
SKOV3 细胞内 PI3K、P － Akt蛋白的表达均下调，这表明鼠
尾草酚干预后 SKOV3 细胞内 PI3K、P － Akt表达均减少，可
能是由于鼠尾草酚抑制 PI3K 表达或促进 PI3K 的降解，使
Akt的磷酸化减少，从而使下游的癌基因 XIAP 降解，抑癌
基因 FOXO3a表达增加，促进卵巢癌细胞的凋亡。
FOXO3a是 FOXO家族的重要一员，通过调节靶基因
的转录，参与细胞凋亡的调控，在多种恶性肿瘤中表达下调
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或缺失，表明 FOXO3a失活可促进肿瘤的发生，具有抑癌作
用［16 － 18］。正常情况下，FOXO3a 可诱导凋亡蛋白 FasL 表
达，促进癌细胞凋亡。当 FOXO3a 磷酸化后与抗凋亡蛋白
结合，抑制 FOXO3a 诱导 FasL 表达，抑制癌细胞凋亡［19］。
已有研究表明在正常卵巢组织、良性卵巢肿瘤、卵巢癌中
FOXO3a表达依次降低［20］。Lu 等进一步证明 FOXO3a 低
表达与卵巢癌的预后不良明显相关［21］。在本实验 Western
blot及免疫组化检测中，发现鼠尾草酚各剂量组 FOXO3a
蛋白表达与对照组相比均上调，表明鼠尾草酚能促进
FOXO3a在体内外卵巢癌细胞中表达，发挥抗癌作用。鼠
尾草酚可能通过抑制 P － Akt的表达，减少 FOXO3a磷酸化
失活，进一步诱导 FasL表达，促进癌细胞凋亡。
XIAP为人类凋亡抑制蛋白家族的重要成员，具有抑制
凋亡作用的蛋白，是有效的 Caspases抑制剂［22 － 23］。在恶性
肿瘤组织中高表达，在正常组织中表达少，目前在许多恶性
肿瘤中证实 XIAP 高表达，如肺癌、胸腺癌、宫颈癌、白血
病、卵巢癌［24］。Tanya等认为，下调 XIAP 可以诱导卵巢癌
细胞的凋亡［25］。在本实验 Western blot 及免疫组化检测
中，发现鼠尾草酚各剂量组 XIAP 蛋白表达与对照组相比
均下降，表明鼠尾草酚能有效抑制 XIAP 在体内外卵巢癌
细胞中表达，促进癌细胞凋亡。这与 Tanya 等研究相一致。
鼠尾草酚的作用机制可能是通过抑制 p － Akt 的表达，使
XIAP去磷酸化，造成其从 Mdm2 解离，促进 XIAP泛素化降
解［26］。
综上所述，鼠尾草酚可能通过抑制 PI3K 表达或促进
PI3K的降解，抑制 Akt的磷酸化，从而使下游的 FOXO3a表
达增加，XIAP降解，促进卵巢癌细胞的凋亡。鼠尾草酚有
望成为新型抗卵巢癌药物，但还需进一步完善相关的实验
及临床研究。
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